慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则PPT课件

慢性肾衰继发性甲旁亢的治疗原则,1,前言,ROD是CRF患者常见的并发症 ROD中SHPT性骨病仍然是其主要类型 SHPT骨病是可被检测的、可早期防治的 1.25（OH）2D3仍是治疗SHPT骨病的主要药物,2,肾性骨营养不良定义及分类,慢性肾功能不全时出现的代谢与骨矿化及重塑异常，称为肾性骨营养不良（ROD） 分类 高骨转运骨病（高PTH水平） 继发性甲旁亢性骨病（纤维囊性骨炎） 混合性骨病 低骨转运骨病（低PTH水平） 骨软化 动力缺失性骨病（无力型骨病）,3,2000名ESRD患者的骨病分型,4,总的来说，这2000名ESRD患者： SHPT占52%，混合型占34% 无动力型骨病占10%，低转运型占4%Renal osteodystrophy based on bone histomorphometry: 20 years of experience作者：Drs.Krpan,MD,PhD,5,Reilly 统计了CKD患者中肾性骨病的分型 SHPT：39%56% 低转运型：27%47% 混合型：11%63%SHPT和混合型占肾性骨病早期的多数， 而无动力型骨病在后期较多。,Legg .Veronica MS. Lippincott Williams & Wilkins, Inc. Volume 105(6), June 2005, pp 40-49,6,SHPT骨病的发病机理,VitD3,PTH,P Ca,Set point 上移,骨对PTH 抵抗,VDR PTHR CaR,骨吸收增加 陷窝形成 纤 维 组 织 增 生 新骨形成也增加,SHPT 骨病,PTH,VDR PTHR CaR,7,SHPT对机体危害,1、纤维囊性骨炎：骨皮质减少，长度缩短骨痛、骨折、骨畸形2、加重钙、磷代谢异常：转移性钙化：软组织、血管、脏器异位钙化、皮肤肢体坏死3、严重皮肤搔痒4、严重贫血5、神经系统损害：周围神经炎、尿毒症脑病6、心血管损害：心肌肥厚、非粥样硬化性心肌缺血、心肌梗塞,8,Akmal M et al. Kidney Int. 1995;47:158-163. Dreke TB. Nephrol Dial Transplant. 1996;11(suppl 3):37-42. Hsu CH. Am J Kidney Dis. 1997;29:641-649. Janigan DT et al. Am J Kidney Dis. 2000;35:588-597. Rostand SG et al. Am J Med. 1988;85:651-657.,钙化病变,钙化部位 临床表现 心肌和瓣膜 房室传导阻滞, 心衰, 肺动脉高压, 心律失常, 左室,右室肥厚 外周血管 骨和软组织坏死, 截肢 皮肤血管 尿毒症钙化性血管病 (钙化防御)肺 咳嗽, 气促, 限制性通气功能障碍, 弥散降低,低氧血症,9,SHPT骨病的诊断,1、CRF、CKD的病理基础 2、SHPT的临床表现 早期：隐匿 后期：严重 3、常用生化检查：iPTH Ca PCa x P 4、甲状旁腺影像学检查 5、骨病理活检,10,PTH升高是SHPT的决定因素其升高程度与SHPT严重程度相一致高运转性骨病PTH增高更显著低运转性骨病PTH增高不明显或偏低,11,PTH诊断高转运性骨病阈值为：150-200 pg/ml敏感度：93 %特异性：77 %PTH诊断低转运性骨病阈值为：60 pg/ml敏感度：70 %特异性：87 %,12,但极少数高运转性骨病，iPTH不升高或升高不明显也有低运转性骨病时血iPTH升高-iPTH是全段的PTH，过高的估计了有生物活性的PTH水平，并不真正代表活性的PTH故SHPT时，虽然iPTH不高，而其活性的PTH是增高的，故还是高转运性骨病。-iPTH其中包括了C段PTH（羧基段），这个片段不但没有生物活性，而且对PTH的活性有抑制作用。因此，少数低运转性骨病虽然iPTH ，它可拮抗PTH对骨的作用，故即使iPTH增高也是低转化性骨病。,13,钙、磷、PTH和维生素D代谢改变，可引起相关的肾性骨病 （Renal osteodystrophy, ROD)。为治疗肾性骨病(ROD)，每一项改变都需要进行干预，并在CKD的早期就开始治疗。（一）何时开始对ROD的监测？监测什么？达到什么目标？（二）高转运性肾性骨病（High turnover uremic osteodystrophy)的治疗,SHPT骨病的治疗,14,监测 监测对象：所有GFR60ml/min 1.73m2 的患者即CKD3、4、5 期患者监测内容：血Ca、P、IPTH、 CaP监测频度：应根据CKD的不同分期，VD治疗不同阶段，测定次数也有不同。,(intact PTH),15,目标范围,不同的CKD分期，目标范围不同,CaP55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2) 血钙应以矫正钙浓度为标准: 矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl),16,治疗措施,（一）积极控制高血磷 （二）调整血钙水平的正常化 （三）活性VD制剂的应用 （四）寻求新型的VD类似物 （五）CaR激动剂的研制 （六）纠正酸中毒 （七）甲状旁腺手术切除+自体移植,17,（一）积极控制高血磷,P,Ca+,PTH耐受,骨化三醇抵抗,骨化三醇,PTH分泌增加,甲状旁腺细胞增生,转移性钙化,死亡率,高血磷是引起与加重SHPT的重要原因纠正高血磷是VD治疗的前提（基础）高血磷是引起骨外异位钙化的重要因素高血磷是CKD心血管并发症发生与死亡率上升的危险,重要性：,18,传统降磷措施的局限性,1、饮食控制磷的摄入： 6001000mg/日是基础。但限制磷必然减少蛋白质的摄入，难以达到要求。 2、早年铝制剂。因铝中毒而少用。 3、含钙磷结合剂往往作为首选，并广为使用，其结果钙负荷上升。若合并应用VD，更易引起高血钙，导致转移性钙化发生增多。因此，努力控制高血磷，使钙负荷最小化成了关键。,19,含铝的磷结合剂,如果病人血清磷水平持续7.0mg/dl,（2.26 mmol/L) 可以短期应用含铝的磷结合剂（周），然后换用其他类型制剂（观点）。对这样的病人应考虑增加透析频率（证据）接受铝剂治疗的病人应避免使用枸橼酸制剂,20,含钙磷结合剂的应用,含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%） （餐中或餐前10-15分钟服用） 每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg, 每日总钙的摄入量不要超过2000mg（观点） 透析病人如果连续两次化验均有高血钙（ 10.2mg/dl, 2.54mmol/L）或 iPTH10.2mg/dl（2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙的磷结合剂（观点）,21,透析增加磷的清除,1.改进血透时间：增加透析频率，缩短单次透析时间如：每次3小时，每日血透改为夜间长时间透析，每次8小时，隔日 一次,22,23,2.改进血透用膜：使用高通透性的膜或特殊的膜（Diethylaminoethy DEAE膜）,24,3.改进透析方法：,HF HDF对P的清除优于HD 用加大面积，较大流量，加大超滤系数的透析器，对磷的清除优于HD 无醋酸盐生物滤过，对磷的清除优于HD。因醋酸盐可引起磷向细胞内转移，使磷沉积于组织内，不利于磷的透析清除;而用无醋酸盐的透析液做滤过，避免这一弊端，有利于磷的清除。,临床研究,25,4.改进透析液钙离子浓度： HD或PD透析液钙离子浓度应为： 2.5meq/L(1.25mmol/L) (观点） 部分病人需应用较高或较低的钙离子浓度透析液 （观点）如：低PTH或ABD患者要用更低的钙浓度的透析液常规治疗难以维持钙平衡，血钙很低，如骨饥饿综合症时，应使用较高钙浓度的透析液（3.5meq/L),26,(二）维持血钙的正常水平，使钙负荷最小化 （调整血钙）,CKD患者虽常有低血钙，但很易纠正 纠枉过正，易发生高血钙症，又成钙鳞代谢紊乱又一重要方面。,钙制剂的广泛应用,VD制剂的补充,含钙相对高的透析液,高钙,血Ca CaP 异位钙化,血Ca 抑制PTH ABD发生,27,CKD多期患者应维持血Ca 正常范围：3期： 8.49.5mg/dl (2.102.37mmol/L) 4期： 8.49.5mg/dl (2.102.37mmol/L) 5期： 8.410.2mg/dl (2.102.55mmol/L)当血Ca10.5mg/dl (2.62mmol/L) 即诊断为高血钙症,28,高血钙症的处理：1）减少钙的摄入：包括饮食在内的钙的摄入量不应2000mg/d含钙制剂总量不应1500mg/日 2）减少或停用含钙的磷结合剂 3）若使用VD者，应减量或者停用，直至血清钙恢复 4）透析患者应使用低钙透析液（1.25mmol/L)，34周以后根据血钙情况，予以调整。,29,HO,HO,CH2,CH3,CH3,H,CH3,CH3,OH,25,1,活性维生素D的化学结构,（三） 活性维生素D的合理应用,化学成分：1,25(OH)2D3 通用名： 骨化三醇,分子式：C27H44O3 分子量：416,65,30,活性维生素D（罗盖全）化学结构带来的优势,罗盖全无须肝肾羟化激活，是活性最高的维生素D,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3 （罗盖全）,1,25(OH)2D3,1,25(OH)2D3,25羟化酶,1羟化酶,1 ,(OH) D3,普通VitD3,25-(OH)D3,31,吸收,罗盖全 药代动力学特性,口服后很快被吸收, 26小时达血药浓度峰值, 7小时后尿钙水平增高 910小时 24,25(OH)2D3 等 经肝肾双线排泄 80%从肝、胆汁及肠道中排出 20%从肾脏排出,半衰期,代谢产物,排泄,32,直接作用-直接作用于甲状旁腺,减少甲状旁腺细胞的增殖 -降低PTH基因的转录，抑制PTH的合成与分泌； -增加甲状旁腺VDR数目，增加甲状旁腺对钙的敏感性，恢复钙调定点正常。 间接作用促进小肠对钙的吸收，提高血钙水平，反馈抑制PTH分泌。 骨骼作用 作用于骨骼的VDR，增加其数目与敏感性，改善骨骼对PTH的抵抗，调节骨代谢，促进骨的形成，有效缓解骨痛。,1,25-(OH)2 D3对SHPT治疗作用机制,33,活性维生素D（罗盖全）的合理应用,SHPT应早期监测，早期治疗CKD的不同分期，对PTH有不同的目标范围，要选用不同的治疗方法。以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，避免不良反应。,34,CKD 3、4、5期的患者，血浆PTH超过目标范围（3期70pg/ml,4期110pg/ml，5期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，使Ca P 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2） 非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者,I、适应症,罗盖全具体应用,35,II、使用方法,小剂量持续疗法 主要适用于CKD3、4期, 轻度继发性甲旁亢患者 或CKD5期，中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段 用法：0.25ug，每天1次，口服,大剂量间歇疗法（冲击疗法）： 主要适用于CKD5期，中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3、4期患者用法： PTH 300-500pg/ml, 每次12ug, 每周2次，口服0.5-1.5ug PTH 500-1000pg/ml,每次24ug，每周2次，口服1-4ug PTH 1000pg/ml,每次46ug，每周2次，口服3-7ug,36,III、剂量调整,若能使iPTH降低至目标范围，可减少原剂量的25-50%，甚至隔日服用。并根据iPTH水平调整剂量，最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降，则增加原来剂量的25-50%。治疗48周后iPTH仍无下降，可继续加大剂量；小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法,原则上应以最小的VitD3剂量，维持血PTH、Ca、P 在合适的目标范围，并避免不良反应。,37,IV、目标范围,根据CKD的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血 Ca、P维持相应的正常水平,* 血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙血清总Ca 0.8(4-白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者 血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积： Ca P55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),38,V、监测,总之 治疗的初期，PTH尚未达到目标范围、活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时，监测频率需增加； 反之可适当延长监测间隔时间。平均约1-3月检测1次。,39,VI、 常见副作用与对策,副作用： 高钙血症及转移性钙化。 iPTH过度抑制，可能导致ABD发生增多。 对策：严密监测血Ca、P、iPTH （1）若有血磷升高，首先积极降磷 （2）如血钙10.2mg/ml， 应减少或停用含钙的磷结合剂 严重高血钙时应减量或停用1,25(OH)2 D3 透析患者，可使用低钙透析液（1.25mmol/L） 建议1,25(OH)2 D3 于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药 （3）严密监测iPTH水平，各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内 （4）活性维生素D生物作用强，既要从小剂量开始，也应以最小与合 理的剂量维持（以晚间810PM服用为好）,40,I、罗盖全在CKD早期应用的疗效,低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比 对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者Scr180umol/LPTH：平均为1.33ug/L-0.94ug/L(133-94pg/ml) 患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂罗盖全：0.25ug -0.5ug /天 观察个月 定期检测：Ca，P，AKP，PTH，骨组织学指标及肾功能等,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,罗盖全治疗SHPT的疗效,41,血清Ca，PTH，AKP和P浓度变化,结 果,a,c: p0.01,每组起始与结束值比较； b,c: p0.01,比较罗盖全组结束时相应值,Nordal KP,Dahl E. J Clin Endocrinol Metab 1988;67(5):929-936,42,Olafur S.et al.Kidney International 2000,57:282-292,31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组，罗盖全组（0.25-0.5ug/d）20人，对照组（碳酸钙组5.8-18g/d）11人，10月后比较两组的血清PTH及血钙水平,罗盖全小剂量持续治疗3月后，血iPTH水平显著下降，接近正常范围，而且维持疗效至10月后，同时，罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(1),43,结果：常规剂量罗盖全可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨（纤维化骨）形成,Laurence RI.et al.Kidney Int 1989;35:661-669,目的：评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响 方法：16名肾性骨病患者（Ccr20-60ml/min）随机分为罗盖全组（0.25-0.5ug/日）和安慰剂组。一年后比较两组患者的骨组织学指标。,罗盖全临床疗效小剂量持续疗法(2),44,II、罗盖全大剂量间歇疗法（冲击疗法）,原理:（1）严重的甲旁亢，要抑制PTH，需达到高的血峰浓度（2）高峰后浓度迅速下降，故能避免血钙的过度升高,45,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(1),a: p=0.047; b: p=0.005; c: p=0.002; d: p=0.001; d: p=0.0001与0月比较 骨化三醇剂量24ug/次 Biw,中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度（ng/ml）,不论静脉还是口服给药，罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平。,-Bacchini G, et al. Nephrol 1997;77:267-72,46,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(2),血清iPTH水平（pg/ml）,57.4%,61.2%,骨化三醇 26ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中/重度继发性甲旁亢PTH水平,-Gallieni M, et al. Clin-Nephrol.2000 Mar;53(3):188-93,47,罗盖全冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小,Fukagawa et al. Nephron 1994;Vol 68:221-228,罗盖全临床疗效大剂量间歇疗法(3),48,III、罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（1）,冲击治疗组 常规治疗组,Lind L et al nephron 1998;48:29 Sharon MM.et al.Nephrol Dial Transplant 1998;13:1234-1241,结论：大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加，其原因与罗盖全的半衰期短，无充足时间使肠道钙吸收增加有关,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法：随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人，分为两组 结果：冲击治疗组（3.0ug,Biw,n=10),常规治疗组（0.250.5ug,qd,n=8),49,罗盖全大剂量间歇疗法的安全性（2）,Panichi V.et al.Clinical Nephrology 1998;49(4):245-250,目的：比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法：30名肾衰患者随机分为两组，常规治疗组（罗盖全0.5ug,qd,n=15），冲击治疗组（罗盖全2.0ug,Biw,n=15），比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平,冲击治疗组,常规治疗组,结论：罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响,50,一、治疗的是肾性骨病，调节的是Ca、P、PTH，影响的是全身脏 器 二、活性维生素D的应用：注意早、小、目标早：早期。ROD的监测要早，治疗要早。小：适当。活性维生素D剂量要从小（剂量）开始，并以相对 小剂量维持在治疗目标。 目标：治疗前，治疗中，都不要忘记我们的目标范围。PTH不要抑制过渡，Ca， P之值不要维持过高。 三、当前，ROD的治疗尚不能令人满意，有待我们共同关注，不断 完善，不断提高。,小 结,51,谢 谢,52,