肝功能不全ppt课件

肝 功 能 不 全,Hepatic Insufficiency,1,患者，男，52岁，3天前进食牛肉0.25Kg后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L（3.417.1），SGPT120u（40），血氨88mol/L（2060）。,典型病例,2,典型病例,入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。,3,概 述,1,肝 性 脑 病,2,肝 肾 综 合 征,3,目 录,4,第一节 概 述,肝 脏 的 大 体 解 剖 图,5,肝小叶结构,6,肝小叶模式图,7,肝细胞电镜模式图,8,消化与吸收功能：胆汁对脂肪的消化和吸收 代谢功能：糖、脂类、蛋白质、维生素和激素代谢 生物转化功能：氨、药物、毒物 维持机体凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、补体,肝 脏 的 功 能,是人体最大的腺体，也是最大的代谢器官。,9,一、肝脏疾病的常见病因和机制,10,肝功能不全(hepatic insufficiency),肝细胞损伤,11,肝功能不全(hepatic insufficiency),肝功能不全（hepatic insufficiency）各种病因肝细胞严重损害其各种功能严重障碍机体出现一系列临床综合征。 各种病因严重损害肝脏细胞，使其代谢、分泌、合成、解毒、免疫等功能发生严重障碍，机体可出现黄疸、出血、感染、肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称之为肝功能不全。,12,肝功能不全(hepatic insufficiency),肝功能衰竭（hepatic failure)肝功能不全的晚期阶段 常伴有肝性脑病和肝性肾衰 肝功能衰竭患者几乎都以肝性脑病而告终。,13,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,1.代谢障碍,糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡致肝糖原储备减少；葡萄糖6磷酸酶活性降低,肝糖原不能 转变成葡萄糖；胰岛素灭活减少。可表现为糖耐量降低） 蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能障碍,14,葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，23小时内不能恢复服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验来诊断有无糖代谢异常。 糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。 糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功能低下，如甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。,15,2.水电解质代谢紊乱,肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少） 电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低钠血症（ADH ）,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,16,肝硬化腹水,17,肝性腹水的发生机制：,1.门脉高压：肝硬化时再生组织压迫门静脉动静脉异常吻合支形成，动脉血流入门静脉，门静脉压升高。肠系膜Cap压增高，液体漏入腹腔。 2.血浆胶体渗透压降低：白蛋白合成减少 3.淋巴液生成增多：肝窦内压增高，肝窦壁通透性增高，血浆成分进入肝组织间隙，超过淋巴回流能力。 4.钠水潴留：肾小球滤过率降低醛固酮过多心房钠尿肽减少。,18,3.胆汁分泌和排泄障碍,胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁淤积,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,19,4. 凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC,5. 生物转化功能障碍,药物代谢障碍，易发生药物中毒 解毒功能障碍，毒物入血增多 激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固酮，ADH等）,（一）肝细胞损害与肝功能障碍,20,肝掌,蜘蛛痣,21,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞，可吞噬、清除来自肠道的异物、病毒、细菌及其毒素等；参与监视、抑制、杀伤肿瘤细胞；清除衰老的红细胞；也参与机体的免疫过程。 一定条件下，Kupffer细胞可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，在肝细胞损害和肝功能障碍中有重要作用。,22,（二）肝Kupffer细胞与肠源性内毒素血症,kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症,1.内毒素入血增加：大量侧支循环；屏障功能下降 2.内毒素清除减少,1.产生活性氧 2.产生多种细胞因子（TNF-,IL-1,IL-6,IL-10） 3.释放组织因子，引起凝血,23,（三）肝星形细胞与肝纤维化,肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。,1.失去脂肪滴，并增殖2.高度表达平滑肌肌动蛋白，向成肌纤维细胞转化3.蛋白合成旺盛，收缩能力增强4.合成大量的I型胶原纤维5.基质的分解酶基质金属蛋白酶(MMP)表达降低;金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强,星形细胞被活化,24,（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍,肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；其血栓调节蛋白表达低下，故抗凝活性低；通过小孔调节血液肝细胞间的物质交换。,产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害,介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附 介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附,25,（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍,肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞，肝大颗粒淋巴细胞）：占肝细胞总数0.5%；有致密颗粒和杆状核心小泡。,致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等 核心小泡含有强杀伤性物质 黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用,26,【肝性脑病 hepatic encephalopathy 】是指在排除其他已知脑疾病的前提下，继发于肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征。,第二节 肝性脑病,27,一、肝性脑病的病因与分类,28,一、肝性脑病的病因与分类,1998年第十一届世界胃肠病学大会按照肝脏的异常和神经病学的症状和体征及持续时间不同重新将肝性脑病分为三类： A型：急性肝衰竭相关的脑病 B型：门体旁路相关并不伴有固有肝细胞疾病的脑病 C型：肝硬变伴门脉高压或门体分流相关的脑病，又分三个亚型：间歇型、持续型、轻微型,29,一、肝性脑病的病因与分类,HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，在临床上按神经精神症状的轻重分为四期，肝性昏迷是最后阶段。,一期（前驱期）：轻微的性格和行为改变有轻微的神经精神症状，可表现为轻度知觉障碍、欣快或焦虑、精神集中时间缩短等，轻微扑翼样震颤； 二期（昏迷前期）：精神错乱、睡眠障碍和行为异常比一期症状加重，出现嗜睡、淡漠、轻度时间和地点感知障碍、言语不清、明显的人格障碍及行为异常，明显的扑翼样震颤；,30,一、肝性脑病的病因与分类,一期（前驱期）： 二期（昏迷前期）： 三期（昏睡期）：以精神错乱和昏睡为主有明显的精神错乱。时间及空间定向障碍、健忘症、言语混乱等症状，也表现为昏睡但能唤醒； 四期（昏迷期）：完全丧失神志，不能唤醒昏迷，不能唤醒，对疼痛刺激无反应，无扑翼样震颤。,31,轻微性格、行为改变,32,睡眠障碍、行为失常,33,扑翼样震颤 Flapping tremor (asterixis),检查时，嘱病人两臂平举、手指分开，腕、掌指关节，甚至肘关节、肩关节可出现不规则、急速而微小的鸟翼样的屈伸运动，每12秒一次，多数呈双侧性，但可不对称。,34,昏 睡、精 神 错 乱,35,肝性昏迷 (hepatic coma),36,二、肝性脑病的发病机制,急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细胞的代谢和功能障碍。, 氨中毒学说 氨基丁酸学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说,肝性脑病的发病与血氨浓度增高密切有关。,(一) 氨中毒学说(ammonia intoxication hypothesis),提出依据,肝硬化患者口服含氨药物或进食大量蛋白质后血氨升高，出现肝性脑病症状及脑电图改变,给门-体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病,80%的肝昏迷患者血氨升高，采取各种降氨的治疗措施有效,1.生理情况下体内氨的来源 食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨,2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出,（一）氨中毒学说,39, Others,尿素,尿素酶,氨基酸,氧化酶,NH3,NH4+,H+,OH-,粪,鸟AA 循环,尿素,尿素,腺苷酸,谷氨酰胺,谷氨酰 胺酶,75%,25%,NH3,正常人血氨的来源与去路,NH3,40,肝脏鸟氨酸循环,鸟氨酸,瓜氨酸,精氨酸,尿素,（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）,NH3,NH3,ATP,41,1、尿素合成减少，氨清除不足 代谢障碍导致鸟氨酸循环的ATP不足 鸟氨酸循环的酶活力降低 鸟氨酸循环的各种底物缺失,血氨增高的原因,42,2.产生增多 肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）细菌分解蛋白质产氨 肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌尿素酶作用产氨 上消化道出血蛋白质在肠道内细菌作用下产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解 肾脏产生少量氨 肠道pH的影响,血氨增高的原因,43,1、氨使脑内神经递质发生改变 2、干扰脑细胞能量代谢 3、氨对神经细胞质膜的作用,血氨增多引起肝性脑病的机制,氨对脑的毒性作用 (detrimental effect of ammonia on CNS),44,1、氨使脑内神经递质发生改变 兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少 抑制性递质谷氨酰胺、 -氨基丁酸增多,血氨增多引起肝性脑病的机制,45,2.干扰脑内神经递质神经介质成分改变,46, -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATP NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性乙酰辅酶A生成减少ATP 氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP,2、干扰脑细胞能量代谢,47,干扰神经细胞膜上Na+、K+ATP酶的活性 与K+竞争钠泵，影响K+在神经细胞膜内外的正常分布,细胞,3、氨对神经细胞质膜的作用,48,（二） GABA学说,肠细菌丛是-氨基丁酸（GABA）的主要来源，大肠杆菌等可合成大量的GABA。GABA是重要的神经抑制递质。肝功能衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致脑突触后膜GABA受体增加并与之结合，使细胞外氯离子内流，神经元呈超极化状态，造成中枢神经系统功能抑制。,49,（二） GABA学说,谷氨酸,50,GABA作用示意图,51,外周感受器的 神经冲动,脑干网状结构,维持大脑皮层的兴奋状态,脑干网状结构上行激动系统 （神经递质：去甲肾上腺素，多巴胺）,(三) 假性神经递质学说(false neurotransmitter hypothesis),52,中心论点,53,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素 noradrenaline,多巴胺 dopamine,苯乙醇胺 phenylethanolamine,羟苯乙醇胺 octopamine,在结构上与真性神经递质相似，但不能完成真性神经递质的功能的苯乙醇胺和羟苯乙醇胺成为假性神经递质。,54,Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine,Liver failure肝衰竭,Shunting 门- 体分流,Octopamine phenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,55,正常情况下饮食中的蛋白质所含的苯丙氨酸和酪氨酸，经肠道细菌脱羧可生成苯乙胺和酪胺，并经肠粘膜吸收入血，经门静脉进入肝脏，被单胺氧化酶分解破坏。 当肝功能不全或有门-体分流时，这些生物胺可到达体循环被神经细胞摄取，经-羟化酶作用的转化为苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这两种化学物质在结构上与去甲肾上腺素、多巴胺相似，但其生物学作用相差甚远，不能发挥正常神经递质的生理效应，故被成为假性神经递质。脑干网状结构内假性神经递质增多时，能竞争性地取代真性递质的作用，从而导致神经系统的功能紊乱，大脑功能抑制，出现意识障碍乃至昏迷。,56,（四）血浆氨基酸失衡学说,特征：芳香族氨基酸（AAA）升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸（BCAA）减少缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸,原因及机制：胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸,57,（四）血浆氨基酸失衡学说,肝功能严重障碍时，对胰岛素灭活减弱，使骨骼肌和脂肪组织对支链氨基酸（BCAA）的摄取和分解增强，故血浆BCAA的水平下降；胰岛素和胰高血糖素的降解减低，使血中浓度均升高，但胰高血糖素较胰岛素升高的更为明显，致使胰岛素/胰高血糖素比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。由于蛋白质分解代谢占优势，大量芳香族氨基酸（AAA）从肌肉和肝蛋白质分解出来，同时又由于受损肝将AAA转化为糖的能力减弱，于是血中AAA明显增多。AAA和BCAA由同一载体转运通过血脑屏障，因而AAA竞争进入脑内增多，结果使脑内假神经递质合成增加。,58,59,5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。,60,（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用,1、硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸HS-CH3，HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺酚短链脂肪酸8个碳原子以下 抑制能量代谢及氨的分解代谢,2、毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸,61,氨与假性神经递质高血氨谷氨酰胺芳香族氨基酸入脑增加而产生 氨与GABA的协同作用氨增强GABA-A受体与其配体的结合能力，并通过PTBR使GABA受体的强激动剂合成增加氨与氨基酸比例失调高血氨胰高血糖素 血糖 胰岛素BCAAAAA,毒性的协同作用,62,当 前 观 点肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要,63,1、氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全等2、血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡3、脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等,三、肝性脑病的影响因素,64,四、肝性脑病防治的病理生理基础,(一) 防止诱因1、减少氮负荷 严格限制蛋白质摄入量，饮食以糖类为主，减少组织蛋白分解2、防止食道下端静脉破裂出血3、防止便秘4、预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发肝性脑病5、慎用镇静剂和麻醉剂,65,（二）降低血氨1、口服乳果糖等，减少肠道产氨和增加排氨2、应用谷氨酸或精氨酸降血氨3、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱4、口服新霉素等抑制肠道细菌产氨 （三）提供正常神经递质 左旋多巴 （四）补充支链氨基酸 复方氨基酸溶液 （五）肝移植,66,口服乳果糖增加肠道排氨,乳果糖,67,L-多巴 左多巴 左旋多巴 爱儿多巴 -甲基多巴 本药是体内合成去甲肾上腺素、多巴胺等的前身物质，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶转化成DA而发挥作用，改善肌强直和运动迟缓效果明显，持续用药对震颤、流涎、姿势不稳及吞咽困难有效，临床用于震颤麻痹。对轻、中度病情者效果较好、重度或老年人效果差,可使肝昏迷病人清醒、症状改善。,68,第三节 肝肾综合征,肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS）肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭,又称肝性功能性肾衰竭。,69,肝性功能性肾衰竭 (多数)：肾小管正常、肾血流量 、GFR,肝性器质性肾衰竭 (少数)：多见于急性肝功能衰竭，肾小管急性坏死,一、病因和类型,70,二、肝肾综合征的发病机制,肝肾综合症的发生机制主要与肾血管收缩导致的肾血流动力学异常有关。 肾血管的收缩可与肾交感神经张力增高、肾素-血管紧张素醛固酮系统激活、激肽释放酶-激肽活动异常、前列腺素释放不足、白三烯增多、内皮素生成增多、内毒素血症以及假性神经递质的蓄积有关。 由于肾血管持续收缩，造成血液重新分布，肾皮质缺血与肾小球滤过率下降，进而发展为功能性肾衰竭。,71,肝功能衰竭,腹水 胃肠出血利尿 腹腔放液,血容量,肾血流量,GFR ,肾 血 管 收 缩,交感-肾上腺髓质系统、肾素-血管紧张素系统兴奋性,门脉高压,内脏血流,激肽释放酶缓激肽,PGE2 TXA2,内毒素,假性神经递质,功能性肾衰竭,肝性功能性肾衰竭的发病机制示意图,72,患者，男，52岁，3天前进食牛肉0.25Kg后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L（3.417.1），SGPT120u（40），血氨88mol/L（2060）。,典型病例,73,典型病例,入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。,请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。,74,典型病例,病例摘要：一位患者患肝硬化已5年，平时状态尚可。1次进食不洁肉食后，出现高热(39)、频繁呕吐和腹泻，继之出现说胡话，扑翼样震颤，最后进入昏迷。 分析题：试分析该患者发生肝性脑病的诱发因素？,75,典型病例,参考答案： 1)肝硬化病人, 因胃肠道淤血，消化吸收不良及蠕动障碍, 细菌大量繁殖。现进食不洁肉食, 可导致肠道产氨过多。 2)高热病人，呼吸加深加快，可导致呼吸性碱中毒；呕吐、腹泻，丢失大量钾离子，同时发生继发性醛固酮增多，引起低钾性碱中毒；呕吐丢失大量H+和Cl-，可造成代谢性碱中毒。碱中毒可导致肠道、肾脏吸收氨增多，而致血氨升高。 3)肝硬化病人常有腹水，加上呕吐、腹泻丢失大量细胞外液，故易合并肝肾综合症，肾脏排泄尿素减少，大量尿素弥散至胃肠道而使肠道产氨增加。 4)进食不洁肉食后高热，意味着发生了感染，组织蛋白分解，导致内源性氮质血症。,76,Thank You !,对谷氨酸能神经传递的作用：谷氨酸为脑内主要的兴奋性神经递质，氨进入脑内可直接影响谷氨酸能神经传递，主要表现为兴奋性神经递质谷氨酸生成减少而谷氨酰胺累积增多，发挥抑制性神经递质的作用。 对GABA能神经传递的作用：氨水平增高可以介导抑制性神经元活动增强，如GABA、甘氨酸等神经变化，详见GABA学说。 对其他神经递质的影响：在肝性脑病晚期，由于氨抑制了丙酮酸脱氢酶的活性，抑制了丙酮酸的氧化脱羧，使乙酰辅酶A减少，乙酰辅酶A与胆碱合成的中枢兴奋性神经递质乙酰胆碱减少。,1、氨使脑内神经递质发生改变,