胆管癌中西医结合治疗PPT课件

胆管癌的中西医结合治疗,1,流行病学,胆道系统恶性肿瘤预后较差、发病率较低。其在西方国家大约占胃肠道肿瘤的 4%，东南亚发病率相对较高。在我国约占消化道肿瘤的第 6 位。 至目前，切缘阴性的手术治疗仍是唯一有治愈可能的治疗方法。根据最新资料显示A，B 及，期患者的 3 年生存率分别为 11%，13%，4%，2%；4 年生存率分别为 8%，10%，3%和 2%。,2,流行病学,胆管癌( CCA) 分为肝内胆管癌( ICC) 和肝外胆管癌（ECC)。 ICC 是指来源于肝内胆管二级分支以下胆管上皮细胞的恶性肿瘤，约占 CCA 的 10%。 ECC 则是指发生在左、右肝管至胆总管下端胆管上皮源性的恶性肿瘤，约占 CCA 的 90%。 目前，国际上 CCA 的分类还不太统一。,3,流行病学,研究表明CCA 尤其是 ICC 的发病率在近年来呈逐年上升趋势。中国的ICC 的发病率占全球的55%。CCA 的发病率与地理区域有关，东南亚的发病率最高。发病高峰年龄为70岁左右。同时，ICC 发病率男性高于女性，而 ECC 未发现明显的性别差异。,4,CCA 发生的危险因素,原发性硬化性胆管炎( PSC) ： 是一种慢性胆汁淤积性肝胆疾病，其特征为肝内外胆管弥漫性炎症和纤维化破坏、胆管变形和节段性狭窄。是西方国家 CCA 的主要危险因素，肝吸虫感染 ：华支睾吸虫感染与 CCA 的发生密切相关。全球 CCA 发病率最高的泰国东北部是华支睾吸虫感染的重灾区。 肝内胆管结石： 肝内胆管结石在西方国家比较少见，而在亚洲的中国、韩国和日本多见。与 CCA 的发生有一定的联系，特别是 ICC。 其他因素 ：研究发现胆管囊肿及 Caroli 病也可增加CCA 的发病风险，并且随着年龄的增长发病率亦增加。另外，胆肠引流术、二恶英、丙型肝炎、乙型肝炎、糖尿病与 CCA 的发生也有一定的联系。,5,CCA 的分子发病机制,白介素-6（IL-6) ：IL-6 在慢性胆管炎症中的浓度增高，而慢性胆管炎症则是 CCA 发生的条件之一，IL-6 可以通过自分泌和旁分泌的方式激活细胞内的信号转导通路，这些通路与恶性胆管上皮细胞的生存与增殖有关。p44/p42 和p38-MAPKs( 有丝分裂原激活蛋白激酶) 是目前报道最多的通路。IL-6还可影响恶性胆管上皮细胞的凋亡过程。 TGF-/Smad 通路 ：胆管上皮细胞在胆汁淤积的时表达 TGF-，而在正常情况下不表达。TGF- 通过调节 p21 细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂从而抑制 CCA 细胞的增殖。然而，TGF- 受体的突变和细胞内信号调节物质( 如 Smad4) 的改变以及 Cyclin D1 在 CCA 细胞内的过表达可以诱导 TGF- 的抑制效应。也有研究认为 TGF- 和 -catenin 可以通过刺激 CCA 细胞分泌 VEGF，从而促进 CCA 的发生、发展。,6,CCA 的分子发病机制,酪氨酸激酶 /信号转导和转录活化因子通路 ( JAK /STAT 通路) ：是 CCA 关键的通路之一，可抑制 CCA 细胞的凋亡。索拉非尼可以抑制 JAK/STAT 通路信号从而阻止CCA 的发生。 原癌基因编码受体酪氨酸激酶 ( ERBB-2) ERBB-2在恶性胆管上皮细胞中过表达，其在 CCA的发生、进展过程中起重要作用。 环氧合酶( COX) ： 主要在炎症时表达，尤其是在可能诱发 CCA 的前期阶段。在大鼠的CCA 细胞中，COX-2 的过表达可以刺激细胞增殖，而 COX-2的消减则抑制细胞增殖。在研究细胞株中 COX-2 的有丝分裂效应证实了其可以将抑制 COX-2 通路作为抑制 CCA 发生、发展的新靶向。,7,治疗,手术 肝移植 姑息性减黄 化疗 靶向治疗药物 放疗 射频消融 中医治疗,8,手术,根治性切除是肝门部胆管癌（HCC）最主要和最有效的治疗方法。,9,手术,Bismuth I型HCC：行肿瘤局部切除加肝十二指肠韧带骨骼化切除。 Bismuth II型HCC：行肿瘤局部切除加肝十二指肠韧带骨骼化切除，联合尾状叶切除或肝段、肝叶切除。 Bismuth IIIa型HCC：联合右半肝切除+全尾状叶切除。有明确血管侵犯者须将右肝动脉和受累段门静脉一并切除。 Bismuth IIIb型HCC：规则性左半肝及左侧尾状叶切除、胆囊连同胆管分叉及以下肝外胆管切除、以及区域淋巴结清扫，右肝管或右侧肝内胆管整形后胆肠吻合。如门静脉、肝固有动脉受累者行病变段血管切除、重建。 Bismuth IV型HCC：保留肝实质量较大的右半肝，行左侧半肝、尾状叶及右前、后叶、胆管汇合部以下胆管切除，右肝内胆管空肠吻合，并行肝十二指肠韧带、腹腔干周围及胰周淋巴结骨骼化清扫；右侧病变较广泛、或有肝萎缩、左肝增生肥大者保留左侧结构。,10,姑息性切除术,益处：改善胆道引流、减黄、改善肝功能。 弊处：胆瘘、肝功衰竭、感染、出血。 弊大于利。 如果术前评估无法达到R0和R1切除者应放弃手术探查和姑息切除，建议行胆道介入减黄治疗。,11,肝移植,全肝切除后原位肝移植目前仍有争议。 早期的HCC肝移植疗效不太令人满意，5年生存率为17-23%左右，复发率超过50%。 近年来Mayo移植中心对HCC术前采用外放疗和铱192内放疗联合5-Fu或卡培他滨的新辅助放化疗方案，106例接受新辅助放化疗患者中有65例实施了肝移植，5年生存率为76%，复发率17%。 Rea等对Bismuth I型和II型HCC、淋巴结阴性患者进行新辅助放化疗+肝移植，术后1、3、5年生存率为92%、82%、82%，复发率低于单纯肿瘤切除组。 新辅助治疗在肝移植治疗HCC中可能显示积极作用。,12,姑息性减黄,对于不能切除的患者，首选胆道引流：手术引流和介入法引流。 只要可能，应选择内引流，因减少了胆酸和电解质的丢失。,13,化疗,目前尚无公认的有效控制胆系肿瘤的化疗方案，小型的期临床研究较多，提出以吉西他滨（GEM）、奥沙利铂（L-OHP）、氟尿嘧啶（5-FU）等药物为基础的化疗方案，这些化疗方案在疾病控制、提高生存方面取得一定进步。2010 年发布的 ABC-02 实验是目前可以使用的唯一一个期临床研究，其得出了吉西他滨（GEM）联合顺铂（DDP）方案在生存期方面优于吉西他滨单药化疗。,14,术后辅助化疗,术后辅助化疗没有循证医学证据。 2010 年法国学者公布的一项实验：22 例根治性术后的胆系肿瘤患者，术后给予 GEM 联合 L-OHP方案化疗 6 个周期， GEM 1000mg/m2 静脉点滴 第 1 天； L-OHP 85mg/m2 静脉点滴 第 2 天，q3w）， 结果： 5 年生存率为 56%，2年无病生存率为 28%，中位疾病进展时间（TTP）为 15 个月，术后的复发率为 63%。从而证明了术后辅助化疗对延长胆系肿瘤患者的生存率及无疾病生存时间是有益的。,15,晚期姑息性化疗,胆道系统肿瘤姑息性化疗尚无标准化方案。氟尿嘧啶和吉西他滨两类药物目前公认对胆系肿瘤姑息化疗是有效的，氟尿嘧啶的单药或与其他药物联合使用有效率为 0-30%，有报道显示吉西他滨的单药或联合有效率（RR）为 10-30%。此外，新的氟尿嘧啶衍生药物卡培他滨和S-1，有报道显示有效率（RR）为 20-40%。,16,以5-Fu为基础的化疗方案,Kazuma Kobayashi 等报告的 5-FU 持续静脉点滴联合应用低剂量 DDP整体有效率（ORR）为 42.9%，是治疗有效率最高的一篇报道。 该实验中位生存时间（MST）为225 天，中位治疗失败时间（TTF）为 107 天，胆囊癌和胆管癌患者的有效率及生存期没有得到统计学差异。,17,以吉西他滨为主的化疗方案,2009 年英国期临床实验（ABC-01）比较了吉西他滨单药与吉西他滨联合顺铂治疗晚期胆系肿瘤的疗效， 86 例患者随机分为两组， GEM 1000mg/m2 ivgtt d1、8、15，q4w（44 例） GEM1000mg/m2 ivgttd1、8+DDP 25mg/m2 ivgtt d1、8 q3w （42 例）， 结果：两组部分缓解（PR）率 22.6%vs27.8%，稳定（SD）率 35.5%vs58.0%，肿瘤控制率（CR+PR+SD）为 47.1%vs75.0%，中位 TTP为 4.0 个月 vs8.0 个月，6 个月 PFS 为 45.5%vs57.1%， 结论：吉西他滨联合顺铂的效果要优于吉西他滨单药。,18,以吉西他滨为主的化疗方案,2010 年（ABC-O2）实验：共纳入 410 例局部晚期或转移性胆管癌，胆囊癌，壶腹癌，接受长达 24 周的吉西他滨联合顺铂 或 吉 西 他 滨 单 药治疗。主要终点为中位总生存期（MOS），次要终点是中位无进展生存期（MFS）。 GEM 1000mg/m2 ivgtt d1、8+DDP 25mg/m2 ivgt d1、8，q3w GEM1000mg/m2 ivgtt d1.8.15，q4w 结果：两组 MOS分别为 11.7 个月及 8.1 个月，MFS 为 8.0 个月和 5.0 个月（P0.001），两组不良事件无明显差异，联合化疗没有毒性增加。 结论：吉西他滨与顺铂联合治疗有更显著的生存优势。,19,以吉西他滨为主的化疗方案,ABC-02 实验是第一个也是目前唯一一个胆系肿瘤化疗的期临床实验。目前专家公认吉西他滨联合顺铂为进展期胆道系统肿瘤的首选姑息治疗方案。,20,其他药物的化疗方案,FOLFOX3 方案S-1培美曲塞多西紫杉醇,21,FOLFOX3 方案,2002 年德国学者报道的一项期临床试验16例进展期胆道系统肿瘤患者给予 FOLFOX3 方案化疗 L-OHP 85mg/m2 ivgtt d1 5-FU 1.5-2.0g civ d1.2， 结果：疾病控制率（CR+PR+SD）为 56%，中位 TTP 及中位 OS 分别为 4.1 个月和 9.5 个月。,22,S-1,2004 年日本学者 H Ueno 等报道的一项期临床研究。 入组19 例晚期胆道癌患者。 S-1 口服，40mg/m2，每日两次，持续给药 28 天，休息 14 天，疗程反复直至病情进展。 结果： ORR 为 21.2%，中位 TTP 为 3.7 个月，整体中位 OS 为 8.3 个月，1 年生存率为21.1%。,23,S-1,2010 年日本学者报道使用 S-1 作为一线吉西他滨治疗难治性胆道癌失败后的二线单药化疗。 22 例复发转移的胆道系统肿瘤患者，口服 S-1 单药化疗。 结果：ORR 为 22.7%，总体疾病控制率为 50.0%，中位 OS 为 13.5 个月（95%CI，7.1-23.1个月）和中位 TTP 为 5.4 个月。 结论： S-1 单药可用于胆道系统肿瘤的二线治疗。,24,培美曲塞,2008 年美国学者采用培美曲塞联合GEM 治疗63 例初治的胆系肿瘤患者。 培美曲塞 500mg/m2GEM 800mg/m2 d1.15 。结果：6 个月生存率为55%，中位 OS 为 6.6 个月，PFS 为 3.8 个月，48%的患者出现度不良反应（大部分为中性粒细胞减少）。,25,多西紫杉醇,2001 年雅典学者报道的一项多中心期临床研究，24 例晚期胆道癌患者，接受了多西他赛100mg/m2 d1 q3w 的治疗至疾病进展。 结果：ORR 为 20%，TTP 为 6 个月，OS 为 8 个月，1 年生存率为 26%，20%的患者发生级中性粒细胞减少。,26,其他药物的化疗方案,这些实验几乎全部为期或期的临床试验研究，得到的反应率差异性也比较大，且紫杉类、培美曲塞、伊立替康等药物的毒副作用也较大。,27,靶向治疗药物,索拉非尼西妥昔单抗针对CDK10和microRNA421的药物,28,靶向治疗药物,索拉非尼：意大利学者 CBengala 等在 2010 年发表的一项期临床试验上报道了口服索拉非尼治疗进展期胆道系统肿瘤，46 例晚期胆道系统肿瘤患者，其中包括胆囊癌 14 例，胆管癌 32 例， 索拉菲尼400mg，bid。得到客观反应率 2%，PFS 为 2.3 个月，OS 为 4.4 个月。 最常见的毒副反应为皮疹（35%）及乏力（33%）。,29,靶向治疗药物,西妥昔单抗：2010 年奥地利学者公布的一项期临床试验，30 例晚期胆道癌患者，接受西妥昔单抗 + 吉西他滨 + 奥沙利铂化疗 12 个周期。 结果： CR3 例（10%），PR16 例（53%），9 例得到二次手术机会。级不良反应为皮疹、周围神经病变、血小板、中性粒细胞减少，恶心及腹泻。,30,靶向治疗药物,2010 年柳叶刀杂志上报道了一项哈佛医学院的期临床试验35 例期晚期胆道癌患者，给予GEMOX+ 西妥昔单抗治疗。 结果：中位 PFS 为 7.0 个月，6 个月的PFS 为 63%。 结论：西妥昔单抗联合化疗可能对胆系肿瘤治疗有一定积极效果，但仍需进一步研究明确。,31,放疗,对无手术指征的局部晚期肝门部胆管癌，各种体内、外引流术结合放疗可以有效地缓解梗阻症状，延长再梗阻的时间，提高生活质量，甚至可能延长中位生存期。 目前肝门部胆管癌腔内放疗越来越受到推崇。 采用术中或放射介入方法把施源管放在胆管内肿瘤周围，可获得满意的局部剂量分布。 胆管金属支架置入联合三维适形放疗可提高肿瘤的局部控制率、阻止支架再狭窄的发生，延长生存时间。,32,放疗,Shinohara等的研究表明，放疗联合手术优于单纯放疗或手术。总生存期分别为11、7、6个月。（研究存在选择偏差）。 另一通过对45例未进行手术的ICC患者研究发现，放疗能改善预后且能够减轻黄疸症状。,33,射频消融,研究发现射频消融能提高复发性ICC患者的生存率。研究发现射频消融对肿瘤3.4cm的疗效好。,34,新技术和新方法,光动力疗法：光敏剂通过局部或静脉的方法在病变部位浓聚，被特定波长的激光激活后在局部产生的光化学反应，从而破坏肿瘤的微血管，降解肿瘤组织的细胞膜和溶酶体。是不适合手术切除和肝移植的胆管癌患者的一种选择。 自制电凝钩清扫肝门区淋巴结。 达芬奇机器人手术系统：尤其适用于部位深、结构复杂的肝门区。 可降解胆管修复材料。,35,胆囊癌的中医治疗,凡情志不畅、寒温不适、饮食不节、过食油腻或虫积，均可导致气血郁积胆腑或湿热瘀结中焦，影响肝的疏泄和胆的中清、通降而发病。表现为肝胃气痛、胁痛、黄疸。,36,胆囊癌的中医辨证分型,肝郁气滞肝胆湿热热毒化火脾肾阳虚,37,肝郁气滞,主症：上腹部胀痛或右胁胀痛，烦躁易怒，低热或发热，口苦、食欲不振。舌质淡红，苔薄白或薄黄，脉弦。 治则：疏肝理气，降逆止痛。 方药：柴胡疏肝散加减。柴胡12g，赤芍15g，白芍15g，川芎15g，枳壳15g，黄芩15g，白花蛇舌草30g，红花10g，甘草10g，大黄6g。,38,肝胆湿热,主症：右上腹部胀痛，有包块，疼痛拒按，皮肤黄染，恶心呕吐，食欲不振，发热或寒热往来，大便秘结，小便黄赤。舌质红，苔黄腻，脉弦滑或弦数。 治则：疏肝利胆，清热化湿。 方药：大柴胡汤加减。柴胡12g，菌陈30g，黄芩15g，赤芍15g，大黄10g，栀子15g，半枝莲30g，白花蛇舌草30g，金钱草30g，川楝子15g，陈皮15g，焦三仙各30g，生甘草8g。,39,热毒化火,主症：右上腹部持续性胀痛，且可及包块，疼痛拒按，高热不退或潮热，皮肤黄染，口干苦，甚者神昏谵语，小便短赤，大便燥结。舌质红绛或暗红，苔黄糙，脉滑数或细数。 治则：疏肝清热，泻火解毒。 方药：犀角散加减。犀角（或水牛角）3g（冲服），黄连10g，栀子15g，菌陈30g，生地15g，玄参15g，赤芍15g，丹皮15g，大黄6g，蒲公英30g，紫花地丁15g，半枝莲3g，元胡30g，甘草6g。,40,脾肾阳虚,主症：右上腹部隐痛不适，包块明显，身目俱黄，黄色晦暗不泽，面目虚肿，疲乏无力，畏寒身冷，形体赢瘦，纳差。舌质淡嫩或淡胖，苔白，脉细弱无力或虚大。 治则：健脾补肾，温中化湿。 方药：茵陈术附汤加减。茵陈30g，附子10g，干姜12g，白术12g，陈皮12g，黄芪30g，云苓15g，白芍30g，白花蛇舌草30g，三棱12g莪术12g，泽泻12g焦三仙各30g。,41,单方验方,利胆消癌方：柴胡12g，枳壳15g，郁金15g，川楝子15g，金钱草30g，鸡内金15g大黄9g，白花蛇舌草30g，半枝莲30g，山慈菇15g，龙葵30g，虎枝15g，甘草6g。水煎服，日1剂。 金龙胶囊：每日3次，每次4粒。主要成分为鲜守宫、鲜金钱白花蛇等。具有破瘀散结、解郁通络、增强免疫功能，可促进新陈代谢，改善体质，延缓衰老，对多种癌症有抑制作用。,42,外治法,对于胆囊癌疼痛较重者，可配合外治以缓解疼痛，减轻症状。 去痛灵：元胡、丹参、台乌、蚤休、土元、血竭、冰片等。前4味与土元以4：1用75%酒精浸泡1周过滤后备用，血竭以95%酒精溶解过滤与冰片均按总液量10%兑入，最后药物浓度至1g/mL。局部外涂于疼痛处，对癌痛有较好的缓解作用。平痛膏：独角莲50g，蟾蜍5g，乳香30g，没药30g，莪术15g，川乌15g，生南星30g，冰片5g，阿魏5g。研末，30g/次，蜂蜜米醋调成稠膏，贴痛处。 蟾雄膏：蟾酥、雄黄、冰片、铅丹、皮硝各30g，乳香、没药、血竭各50g，硼砂10g，麝香1g，大黄100g。上药共研细末，米醋或温开水调糊贴患处。,43,其他疗法,针刺疗法配合中药内服，可以起到解痉止痛，清热利胆以及健胃止呕的作用。 体针：选取阳陵泉、足三里、胆囊穴、中脘、太冲、胆俞为主穴。疼痛剧者加合谷，高热加曲池，恶心呕吐加内关，用深刺强刺激手法，每日12次，；留针半小时，用电针更加。 耳针：取交感、神门、肝、胆主穴，出现休克者取涌泉、足三里、人中、十宣穴。 封闭：胆囊癌痛剧者，用维生素B12 500微克，维生素B1 100mg，利多卡因2ml混合，取足三里、阳陵泉封闭，有止痛效果。,44,谢谢,45,