资源描述
1,骨髓增生异常综合征诊断与治疗 中国专家共识（2014年版）解读读,2,主要内容,1. 概述,2.诊断,3.治疗,3,骨髓增生异常综合征（MDS）,MDS是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,4,MDS的发病机制,Lancet 2014; 383: 223952,免疫攻击,环境暴露,衰老,放疗和化疗,（微）环境变化 （成骨细胞功能障碍？） ，免疫失调,体细胞基因突变 （表观遗传调控因子，剪接体基因）,表观遗传学改变 （启动子甲基化）,联合单倍剂量不足 （中间缺失）,祖细胞凋亡增加， 分化缺陷,间充质干细胞,MDS-启动细胞,MDS祖细胞,细胞减少,克隆选择 （额外的遗传病变）,向AML转化的风险,AML,克隆扩增,HSC,Mesenchymal celts,5,流行病学：MDS属于老年性疾病,http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2011/results_merged/sect_30_mds.pdf Lancet 2014; 383: 223952,（岁）,n=20,541,中位诊断年龄：6570 岁2,6,中国MDS流行病学调查数据有限,Ann Hematol. 2012;91(8):1321-2.,7,MDS患者5年相对生存率较低,5年相对生存率（%）,MDS患者5年相对生存率（2000-2002，HAEMACARE）,总体5年相对生存率：30.8%,（岁）,n=3077,Haematologica. 2013;98(2):230-8.,8,主要内容,1. 概述,2. 诊断,3. 治疗,9,MDS的诊断标准,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,10,MDS的诊断标准,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,11,MDS的辅助诊断标准,疑似MDS 不满足诊断标准,辅助诊断标准,YES,NO,MDS,流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和(或)髓系存在单克隆细胞群； 遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群； 骨髓和(或)外周血中祖细胞的CFU（集簇）形成显著和持久减少。,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,12,需要与MDS鉴別的因素或疾病, 维生素B12和叶酸缺乏； 接受细胞毒性药物、细胞因子治疗或接触有血液毒性的化学制品或生物制剂等； 慢性病性贫血（感染、非感染性炎症或肿瘤）、慢性肝病、HIV感染； 自身免疫性血细胞减少、甲状腺功能减退或其他甲状腺疾病； 重金厲中毒、过度饮酒； 其他可累及造血干细胞的疾病 再生障碍性贫血、原发性骨髓纤维化（尤其需要与伴有纤维化的MDS相鉴別）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL）、阵发性睡眠性血红蛋内尿症（PNH）、急性白血病尤其是伴有血细胞发育异常的形态学特点的患者或急性髓系白血病（AML）-M7及其他先天性或遗传性血液病（如先天性红细胞生成异常性贫血、遗传性铁粒幼细胞性贫血、先天性角化不良、范可尼贫血、先天性中性粒细胞减少症和先天性纯红细胞再生障碍性贫血等）,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,13,诊断方法,病史、体检 排除反应性发育异常 必需的检测项目 外周血细胞计数、网织红细胞 血清铁蛋白、维生素B12、叶酸 EPO水平 外周血涂片 骨髓涂片 骨髓病理 细胞遗传学检测,推荐的检测项目 荧光原位杂交技术 骨髓细胞流式细胞术检查 可选的检测项目 SNP- array 基因突变检测,核心：细胞形态学检测、细胞遗传学检测,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,14,细胞遗传学检测 FISH检测,15,细胞形态学检测,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,16,外周血和骨髓中细胞发育不良的特征,Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64.,17,核出芽核间桥核碎裂,多核,核多分叶巨幼样变,空泡,PAS染色阳性,红系病态表现,环状铁粒 幼细胞,18,核分叶减少不规则核分叶增多颗粒减少或无颗粒,胞体小假Chediak- Higashi颗粒异常增大,Auer小体,粒系病态表现,19,小巨核细胞,核分叶减少,多核,巨核系病态表现,20,细胞遗传学检测 FISH检测,21,骨髓病理活检,通常在髂后上棘取骨髓组织，长度不少于1.5 cm。 意义： 有助于排除其他可能导致血细胞减少的因素或疾病 提供患者骨髓内细胞增生程度，巨核细胞数量，原始细胞群体，骨髓纤维化及肿瘤骨髓转移等重要信息 方法： Gomori银染色 原位免疫组化（immunohisto-chemical，IHC） 检测标志：CD34、MPO、GPA、CD61、CD42、CD68、CD20和CD3,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,22,Gomori银染色,MDS 1级多细胞骨髓纤维化 (Gomori, 400x).,Special Techniques Applied to Bone Marrow Biopsies in the Diagnosis of Myelodysplastic Syndromes. Connection 2010; 195-202.,23,原位免疫组化（IHC）,MDS. CD34免疫组化染色显示原始细胞略有增加，显示肿瘤状态,Leuk Res. 2007 Dec;31(12):1609-16.,24,细胞遗传学检测 FISH检测,25,细胞遗传学检测,染色体核型检测，分析20个骨髓细胞的中期分裂象,特异性诊断价值,-7/7q-、-5/5q-、 i(17q)/t (17p)、 -13/13q-、11q-、 12p-/t (12p)、 9q-、idic(X) (q13)、 t(11；16)(q23；p13.3)、 t(3；21)(q26.2；q22.1)、 t(1；3)(p36.3；q21.2)、 t(2；11)(p21；q23)、inv(3)(q21；q26.2)、 t(6；9)(p23；q34),中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,26,常见染色体异常的发生率,40%60%的MDS患者具有非随机的染色体异常，其中以-5/5q-、- 7/7q-、+8、20q-和-Y最为多见。,MDS重现性染色体异常发生率,Blood. 2013 Oct 24;122(17):2943-64.,27,FISH检测应用的时机,形态发育不良/血细胞持续减少,常规检测充足（20个染色、分散良好的中期分裂相）,不适合FISH检测,（20个染色、分散良好的中期分裂相）,临床适合进行有针对性的FISH检测,Am J Clin Pathol. 2010 Feb;133(2):260-4.,MDS,Yes,No,28,细胞遗传学检测 FISH检测,29,流式细胞术检测,目前尚未发现MDS特异性的抗原标志或标志组合，但流式细胞术对于低危MDS与非克隆性血细胞减少症的鉴別诊断有应用价值。 对于无典型形态、细胞遗传学证据、无法确诊MDS的患者，流式细胞术检测有3个异常抗原标志，提示MDS的可能。,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,30,应用二代测序技术，944例MDS患者进行了104种常见突变基因的测序，89.5%可检出至少1种异常,分子生物学检测,Leukemia. 2014 Feb;28(2):241-7.,31,小结：MDS的诊断方法,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,32,骨髓增生异常综合征,分 型,33,FAB分型,1982年FAB协作组提出以形态学为基础的MDS分型体系 主要根据MDS患者外周血和骨髓细胞发育异常的特征，特別是原始细胞比例、环形铁粒幼细胞比例、Auer小体及外周血单核细胞数量，,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,34,WHO（2008）分型,1997年WHO开始修订MDS的FAB分型方案。2008年WHO推出了修订的MDS分型方案（WHO2008），MDS患者均应按照WHO2008分型方案进行诊断分类。,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,35,MDS 2008年WHO修订分型,注：a：两系血细胞减少偶见，全血细胞减少应诊断为MDS-U；b：如果骨髓中原始细胞5%,外周血中2%-4%，则诊断为RAEB-1。如RCUD和RCMD患者外周血原始细胞为1%，应诊断为MDS-U；c：伴有Auer小体，原始细胞在外周血中5%，骨髓中10%，应诊断为RAEB-2,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,36,与FAB相比，WHO2008的变化, 将诊断AML的骨髓原始细胞比例阈值由30%降至20%，将RAEB-t亚型并入AML； 增加了难治性血细胞减少伴单系发育异常的亚型（RCUD）； 将CMML划分入1个新的髓系肿瘤类別MDS/骨髓增殖性肿瘤（MPN）； 增加1个以5q-为分类特征的亚类：伴有单纯5q-的MDS； 将伴有多系发育异常的环形铁粒幼细胞（RCMD-RS）归入RCMD； 根据外周血和骨髓的原始细胞比例将RAEB分为RAEB-1和RAEB-2。,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,37,主要内容,预后分组,38,预后分组与分型的关系,FAB分型,分型,预后分组,IPSS,WHO（2008）分型,WPSS,IPSS-R,39,MDS的国际预后积分系统（IPSS）,注： a：预后好核型：正常，-Y，del(5q) 、del(20q) ；预后中等核型；其余异常；预后差核型：复杂（3个异常）或7号染色体异常。 b：中性粒细胞绝对计数1.8109/L，HGB100 g/L，PLT100109/L。IPSS危险度分类：低危：0分；中危-1：0.51分；中危-2：1.52分；高危：2.5分,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,40,MDS修订国际预后积分系统（IPSS-R）,注： a：极好：-Y，11q-；好：正常核型，5q-，12p-，20q-，5q-附加另一种异常；中等：7q-，+8，+19，i(17q)，其他1个或2个独立克隆的染色体异常；差：-7，inv(3)/t(3q)，-7/7q-附加另一种异常，复杂异常（3个）；极差：复杂异常（3个）。IPSS-R危险度分类：极低危：1.5分；低危：1.53分；中危：34.5分；高危：4.56分；极高危：6分,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,41,MDS的WHO预后评分系统（WPSS）,注：a：预后好核型：正常核型，-Y，5q-，20q-；预后中等核型：其余异常；预后差核型：复杂（3个异常）或7号 染色体异常。b：男性患者HGB90 g/L，女性患者HGB80 g/L。 WPSS危险度分类：极低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危：34分；极高危：56分,中华血液学杂志.2014;35(11):1042-8.,42,主要内容,1. 概述,2. 诊断,3. 治疗,43,MDS患者按预后分组系统分为两个治疗组,低危,中危-1,中危-2,高危,极低危,低危,中危,高危,极高危,极低危,低危,中,高危,极高危,危,IPSS,WPSS,IPSS-R,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,44,不同危险度分组的治疗目标不同,改善造血提高生活质量,延缓疾病进展延长生存期治愈,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,45,治疗方案,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,46,相对低危组MDS患者的治疗小结,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,47,无临床症状患者：推荐观察随访,必须强调，要让患者理解观察的安全性取决于常规监测 随访的目标包括及早识别2： 日益恶化的血细胞减少， 循环或骨髓中原始细胞数目增加， 染色体核型进化,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8; Malcovati L1, et al. Blood. 2013;122(17):2943-64.,观察随访1,相对低危组 IPSS：低危/中危-1 WPSS：极低危、低危、中危 IPSS-R：极低危、低危、中危,无临床症状、骨髓原始细胞5%、无不良预后核型异常,48,MDS患者应用支持治疗的指征,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,49,单纯5q-异常的症状性贫血患者：推荐来那度胺,免疫调节药物 来那度胺：部分患者可减轻或脱离输血依赖，并获得细胞遗传学缓解，生存期延长不适合来那度胺的情况 骨髓原始细胞比例5%； 复杂染色体异常； IPSS-中危2或高危组； 检出p53基因突变,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,50,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,根据指征筛选的症状性贫血患者：推荐免疫抑制治疗,IST即抗胸腺细胞球蛋白单药或联合环孢素治疗，可考虑用于具备下列条件的患者： 60岁的IPSS低危或中危-1 骨髓原始细胞比例5% 骨髓增生低下 正常核型或单纯+8 输血依赖 HLA-DR15 PNH克隆 IST适用于经过仔细筛选的症状性MDS患者,51,严重血细胞减少/输血依赖：推荐去甲基化药物,去甲基化药物（HMA）：改善血细胞减少、减轻或脱离输血依赖1 作用机制：DNA甲基化在血液系统恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。高甲基化在DNA合成过程中可以逆转，使其成为一个潜在的治疗靶点2 HMA药物： 5-氮扎-2-脱氧胞苷（地西他滨） 5-阿扎胞苷（AZA）*5-阿扎胞苷（AZA）未获CFDA批准上市,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8. Hagop Kantarjian. Cancer 2006; 106:1794-80.,地西他滨或阿扎胞苷*,相对低危组 IPSS：低危/中危-1 WPSS：极低危、低危、中危 IPSS-R：极低危、低危、中危,严重血细胞减少、输血依赖或原始细胞增多,52,相关概念及风险,1. Cordoba I, et al. Leuk Res. 2012 Mar;36(3):287-92. 2. 中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8 3. Blood. 2012;120(12):2454-2465,53,药物治疗反应欠佳患者：推荐allo-HSCT,allo-HSCT是目前唯一能根治MDS 的方法 造血干细胞来源： 同胞全相合供者 非血缘供者 单倍型相合血缘供者 allo-HSCT的适应证： 年龄65岁、相对高危组MDS患者； 年龄65岁、伴有严重血细胞减少、经其他治疗无效的中低危患者,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,相对低危组 IPSS：低危/中危-1 WPSS：极低危、低危、中危 IPSS-R：极低危、低危、中危,65岁有供者来源、不良预后核型或原始细胞比例持续增高或药物治疗反应欠佳,异基因造血干细胞移植,54,主要内容,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,55,相对高危组MDS患者的治疗小结,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,56,HMA药物的推荐用法,5-氮扎-2-脱氧胞苷（地西他滨）： 推荐剂量为20 mgm-2d-15 d，28 d为一个疗程。 推荐MDS患者接受地西他滨治疗46个疗程后评价治疗反应，有效患者可持续使用。,Hagop Kantarjian blood.2007;109(1):52-7；中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,57,化疗对无不良细胞遗传学异常患者疗效略好,MDS化疗患者的生存获益很大程度上取决于患者的细胞遗传学 细胞遗传学异常患者生存期短 CR率低 早期复发风险高 高风险核型患者使用化疗的生存获益与支持治疗无差别，因此需要其他治疗方案,Knipp S, et al. Cancer. 2007 Jul 15;110(2):345-52.,不同核型MDS患者使用化疗的生存期,58,化疗的方案及应用,标准AML诱导方案完全缓解率低、缓解时间短，且高龄患者常难以耐受，小剂量阿糖胞苷的缓解率亦仅有30%左右。 预激方案为小剂量阿糖胞苷（10 mg/m2，每12 h 1次，皮下注射，14 d）基础上加用 G-CSF，并联合阿克拉霉素或高三尖杉酯碱或去甲氧柔红霉素。 预激方案在国内广泛应用于相对高危组MDS患者，治疗相对高危组MDS患者的完全缓解率可达40%60%，且老年或身体机能较差的患者对预激方案的耐受性优于常规AML样化疗方案，但长期疗效无权威数据。,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,59,总结,MDS患者按预后分组系统分为相对低危组和相对高危组，根据不同危度的治疗目标，针对患者特征选择疗效更好的治疗方案，实现患者最佳的受益,支持治疗 化疗 去甲基化治疗（地西他滨/阿扎胞苷） 移植,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,60,主要内容,相对低危组治疗方案,相对高危组治疗方案,疗效评价标准,61,疗效和随访,MDS国际工作组（International Working Group，IWG）于2000年提出国际统一疗效标淮，2006年又进一步修订，使不同临床治疗方案结果间具有可比性。 MDS的治疗反应包括以下四种类型： 改变疾病的自然病程 细胞遗传学反应 血液学改善 改善生存质量,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,62,MDS国际工作组（IWG）疗效标准,注：ANC：中性粒细胞绝对计数,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,63,MDS国际工作组（IWG）疗效标准（续）,注：ANC：中性粒细胞绝对计数,中华血液学杂志. 2014;35(11):1042-8,64,Thank You !,
展开阅读全文