EGFR不良反应PPT课件

EGFRIs相关皮肤不良反应的发生机制与防治,1,2,EGFR-TKIs,机制： 通过阻断细胞内受体中的ATP结合位点，阻止下游信号的传递而产生抑制肿瘤作用。 分类： 单靶点：GefitinibErlotinib 多靶点：SorafinibSutentinibVandetanib,3,EGFR-MAbs,机制： 通过阻断受体的胞外部分而阻止依赖配体的活化及下游信号的传递。 分类： 西妥昔单抗：嵌合体IgG1型mAb 帕尼单抗：人源性IgG2型mAb,4,EGFRIs不良反应,皮肤不良反应：皮疹、龟裂和疼痛、色素沉着等。 间质性肺疾病：一旦发生需及早停药并积极应用高剂量皮质激素治疗。 中枢和周围神经系统不良反应：不常见但一旦发生常很严重。主要发生于既往接受过化疗的患者。包括多灶性脑白质病变、进展性和可逆性后脑白质病变综合征。 免疫抑制：注意检查是否有活动性肝炎，以免导致肝炎暴发。,5,皮肤不良反应,临床表现：干燥病、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（甲沟炎）、毛发生长异常（脱发、睫毛粗长、面部多毛）、毛细血管扩张（小血管的膨胀以及色素沉着）等。 丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率6080%。 其他不良反应发生多在10%左右，不超过40%。（皮肤干燥及瘙痒常出现于躯干及下肢）,6,痤疮样皮疹,主要位于皮脂腺分布的部位及颜面部、躯干上部，中位出现时间为12周，常在第34周达到顶峰。 经历阶段： 第01周：感觉障碍伴皮肤红斑和水肿 第13周：丘疹脓疱性皮疹 第35周：结痂 第58周：红斑毛细血管扩张症,7,丘疹脓疱性反应,即粉刺或痤疮样皮疹，是最常见的皮肤不良反应，发生率6080%。 呈剂量依赖性。 特征：主要为普通脓疱疹，在病理学和流行病学上明显区别于寻常痤疮。 常伴有瘙痒。 分布区域：面部，包括前额、颊部、下巴、鼻子和鼻唇沟，上背部和胸部（寻常痤疮易发区域）。,8,其他反应,多在10%左右，不超过40%。 指甲改变： 1029%，常发生较晚，多于初次治疗后48周出现。 甲沟特别是拇趾和拇指发炎，严重者导致化脓性肉芽肿。患者甚至不能穿鞋。,9,其他反应,头发改变： 9%左右，治疗后23个月明显。 头发变脆、脱色、卷曲和脱发均可能发生。 快速、弥漫和无疤痕脱发与瘙痒有关，发生于约50%的患者。 相反，面部汗毛和睫毛更浓密。 嘱患者戴眼镜！,10,病因及发病机制,尚未完全明确。 通常认为对滤泡以及滤泡间细胞表皮生长信号传导通路的干扰是关键的原因。 免疫组化研究发现：在正常皮肤组织中，磷酸化EGFR高表达于基底层及基底上层；MARK高表达于基底层。,11,EGFR作用,刺激表皮细胞生长； 抑制表皮细胞分化； 保护细胞抵抗紫外线相关损伤； 抑制炎症； 加速创面愈合 如上述作用被阻断，即发生EGFR抑制剂相关皮肤不良反应。,12,EGFRIs,体外研究显示以上改变同时伴有炎症细胞化学诱导物的释放，从而诱导白细胞积聚，进而释放蛋白酶类导致角质化细胞凋亡。 大量凋亡细胞于真皮层下蓄积，进一步导致皮肤损伤。 是触痛、甲周炎及丘疹样脓疱等症状的主要原因。,13,EGFRIs治疗中的皮肤改变,Albanell等通过皮肤组织活检研究表明： 真皮浅层周围的混合性炎症浸润（特别是滤泡周围）、滤泡破裂及表皮皮肤棘层松解。 显微镜下见：中性粒细胞浸润的毛囊炎和毛囊周围炎；早期T淋巴细胞浸润后过度角化、滤泡漏斗形成和中性粒细胞化脓性浸润。 很少形成明显的黑头。,14,皮肤不良反应的分级,准确分级是进行有效干预治疗的基础。 NCI-CTCAE标准是目前临床试验中最常见的不良事件分级方法（分5级）。 2007年12月 我国肿瘤学专家齐聚海南三亚，简化NCI-CTCAE标准，达成专家共识。,15,根据皮肤损害范围，有无主观症状，对日常生活影响与否及有无继发感染分级：,16,EGFRIs相关 皮肤不良反应的处理,17,皮疹、皮肤干燥及搔痒的处理,合理的预防性措施及病人教育至关重要。 原则：首先确定病变程度，然后依照严重程度进行逐级处理。,18,轻度毒性,皮疹：皮炎平、氢化可的松（10%或25%软膏）或氯林可霉素（10%凝胶）、红霉素软膏。 皮肤干燥伴瘙痒：可予薄酚甘油洗剂，日二次；苯海拉明软膏涂瘙痒局部。 不应因轻度毒性而更改EGFRI剂量。 2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或无明显改善则进入中度毒性处理。,19,中度毒性,皮疹：局部使用2.5%氢化可的松软膏或红霉素软膏，并口服开瑞坦。 皮肤干燥伴瘙痒：苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂瘙痒局部，每日1-2次。 有自觉症状者尽早口服强力霉素 100mg，日二次（非特异性抗炎样作用）。 2周后对皮疹程度再次评价，若情况恶化或无明显改善则进入下一级处理。,20,重度皮疹,干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加。 必要时可予冲击剂量的甲强龙，并减少EGFRIs 剂量。 若合并感染，则选择合适抗生素治疗，如头孢呋辛 250mg，日二次。 2-4周后不良反应若仍未充分缓解，则考虑暂停用药或中止治疗。,21,甲沟炎的处理,对指甲脱色、褶皱等改变，可不做特殊处理。 出现甲沟炎：金银花水泡足/手，百多邦、环丙沙星（达维邦）或夫西地酸（立思汀）外涂，每日1-2次。 症状无缓解，给予强力霉素100mg，日二次或头孢呋辛（西力欣）250mg，日二次口服。 严重者行外科拔甲治疗。,22,EGFRIs减量或停药的专家建议,须作为度皮肤不良反应治疗失败后的最后选择。 Elotinib 减至 100mg/天； Iressa 减至 250mg，隔日一次； Cetuximab 减至 总剂量的75%/周。 只有皮肤反应持续2-4周无法清除才中断治疗。 EGFRIs停药期间，对皮疹的治疗不能停止，因为皮疹可能持续很长时间。,23,病人教育,加强与患者的沟通交流，用药前医护人员即应告之可能发生的皮肤不良反应。 正确解释皮疹严重程度与生存获益的关系，增强患者正确应对皮肤不良反应的信心。 指导患者采取正确的预防措施。,24,预 防,减少日晒时间，注意避光。因属于光敏性皮疹，暴露于日光部分的皮疹更为严重。 保持身体清洁及干燥部位皮肤的湿润。勿接触碱性和刺激性强的洗漱用品，沐浴后涂温和的润肤露或硅霜、维生素E软膏以预防皮肤干燥。,25,预 防,使用SPF18的广谱防晒用品。 改变足部受力习惯，穿宽松、透气鞋。 治疗前1周即开始泡足a 热温水b 食用盐+水+白萝卜片（或花椒）煮沸 泡足后涂抹护肤物或硅霜，预防足部皮疹的发生。 积极治疗足癣。,26,谢谢！,27,