DIC的诊断与治疗进展PPT课件

DIC的诊疗新进展,1,一、弥散性血管内凝血（Disseminated Intravascular Coagulation，DIC） 定义,传统定义（1995.Muller-Berghdus）是一种发生在许多疾病基础上，由致病因素激活凝血系统，导致全身微血栓形成，凝血因子被大量消耗并继发纤溶亢进，引起全身出血的综合征,新定义（2001.ISTH/SSC DIC专业委员会）指不同原因 所致局限性的血管内凝血系统激活为特征的获得性综合症， 既可微血管体系损伤也可促进微血管体系损伤，如损伤严重，可导致多脏器功能衰竭（MOFF）,2,强调了病变主要累及微血管体系，DIC即可由微血管体系损伤而引起，亦可导致微血管体系的损伤凝血为始动事件，未强调纤溶为DIC的必备条件，因纤溶属继发性，且DIC早期多无纤溶现象不同原因所致的DIC终末损害为MOFF，DIC只是 各种疾病处于危重状态的一个中间病理环节，病死率决定于血栓形成的范围,新概念的特点：,3,二、DIC的主要病因,严重感染（30%）：细菌/病毒/立克次体/原虫/螺旋体/真菌等 恶性肿瘤（25%）：白血病/淋巴瘤/恶组/癌播散等 病理产科（15%）：羊水栓塞/感染性流产/死胎滞留/重症妊娠中 毒症/子宫破裂/胎盘早剥等 手术及创伤（15%）：大手术/体外循环/骨折/烧伤/蛇咬伤等 全身系统疾病（15%）：恶性高血压/肺心病/ARDS/坏死性胰腺 炎/重症肝炎/急进性肾炎/酮症酸中毒/SLE/溶贫/GVHD等 医源性疾病：药物/肿瘤放化疗/溶血性输血反应等,4,三 发病机制,5,凝血机制 血管内皮 抗凝机制 纤溶系统 血小板 血流动力学,止血机制,6,血管内皮表达凝血酶调节蛋白（Thrombomodulin TM）组织型纤溶酶原激活因子（Tissue Plasminogen Activator TPA）组织因子（TF）,7,内源性途径,血管损伤暴露胶原,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa,Ca2+,X,Xa,Ca2+ PF3 VIII:C,外源性途径,血管损伤内皮细胞表达TF,VIIa TF,VII TF,Ca2+,凝血酶原,凝血酶,V PF3 Ca2+,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,肽A、B,XIII,XIIIa,稳定交联纤维蛋白,经典凝血瀑布学说,8,生理凝血机制：“两条途径”向“一条途径两个阶段”转变,启始阶段,放大阶段,9,抗凝机制,抗凝血酶III (AT-III): 凝血过程的主要抑制因子 抑制凝血酶 抑制活化的因子 IX, X, XI, and XII. 肝素增强其活性. 组织因子途径抑制物TFPI 蛋白C 被凝血酶/凝血酶调节蛋白激活 抗凝和纤溶活性. Vit K 和蛋白 S 是辅因子 蛋白S,10,纤溶酶 抗纤溶酶 迅速灭活纤溶酶. 对纤维蛋白凝块中的纤溶 酶作用缓慢 缓慢灭活因子 XI and XII. 纤溶酶原激活因子抑制物-1（Plasminogen -Activator Inhibitor-1(PAI-1) 抑制 TPA的作用 还有其他抑制作用，针对 尿激酶, 纤溶酶,凝血酶, 活化的蛋白 C, 因子 XII, 和激肽释放酶,纤溶酶与抗纤溶系统,11,止血平衡,ATIII,Clotting Factors,Tissue factor*,PAI-1,Antiplasmin,TFPI,Prot. C,Prot. S,促凝,抗凝,Fibrinolytic System,12,DIC病理生理学,13,低血压 内毒素 中暑 烧伤 血管炎 动脉瘤 血管瘤,内毒素 细菌感染 抗原抗体复合物 抗原,低血压 低氧 酸中毒 创伤 白血病与癌症 产科事件 腹水入血,单核-巨噬细胞,TNF IL-1,组织细胞或体液,血管内皮细胞,中性粒细胞,组织因子,1、TF途径为主的共同机制,绝大多数的DIC是由于多种因素使组织途径激活,14,2、生理性抗凝作用减弱和细胞因子的作用 持续凝血使体内抗凝血因子AT（AT-III）、PC、PS 的消耗TNF、IL-1抑制凝血酶调节蛋白（TM）和内皮细胞蛋白C受体的表达，消弱PC抗凝系统,3、纤溶系统在DIC中的作用TF表达增强及生理性抗凝活性降低促使纤维蛋白沉积大量炎症因子（TNF）可促进纤溶酶原激活剂抑制物（PAI）表达,15,全身凝血系统被激活,纤维蛋白在血管内沉积,血小板和凝血因子的消耗,小、中血管 血栓形成,出 血,器官功能衰竭,死亡,16,四、临床表现,17,基本症状,出血（多部位性 ） 低血压或休克（顽固、不明性） 栓塞（广泛性、多脏器功能低下） 溶血（微血管性）,症状与体征具有高度可变性 临床表现与基础病有关：病理产科、白血病DIC： 出血重，器官损害轻感染性DIC：器官功能衰竭比例高 凝血和纤溶同时存在，看以何为主,18,器官 局部缺血 出血,皮肤 爆发性紫癜 瘀点瘀斑坏疽、肢端发绀 中枢神经 谵妄、昏迷、脑梗死 颅内出血 肾脏 少尿、氮质血症 血尿肾皮质坏死 心血管 心肌损伤 肺 呼吸困难、缺氧肺梗塞 肺出血 胃肠 溃疡、梗塞 便血 内分泌 肾上腺梗塞 肾上腺出血缺血是早期表现 出血是明显临床表现,19,20,急性型：多见于挤压综合症、广泛外伤、病理产、G阴性杆菌败血症等。以组织损伤为主，数小时至12天即突然发病，广泛出血，顽固性休克，病情凶险，死亡率高。若及时解除病原，正确治疗好转也快。 亚急性型：多见于癌转移、白血病（M3）、死胎滞留等，历经数日至数周，病情缓慢，栓塞出血为主，休克不重，病程可长，治疗缓慢，预后差，需化验监测。 慢性型：较少，见于血管瘤、SLE、慢性肝病等。历时数月，以高凝状态为主，常需化验检查确诊。,DIC临床分型,21,DIC的分类,新的分类以体内稳态调控功能的紊乱为准 分为2类,1 非显性（non-over）DIC：止血功能处于代偿状态Pre-DIC 2 显性（over）DIC：止血功能处于失代偿状态可控显性DIC：系指微血管体系调节功能的压抑为暂时性，当原发病因迅速消除时，内皮调节网络立即恢复非控制显性DIC：系指微血管体系调节功能除压抑之外，并有调节网络的降解或破坏（如败血症、严重创伤）,22,怎样早期发现DIC,（1）原发病未见恶化，但休克加重，疗效不佳者。 （2）感染性疾病，经抗生素治疗，疗效反不佳者。 （3）输液的针头或导管反复的、无原因的堵塞或抽血时极易凝固。 （4）突然出现与原发病无关的症状。 （5）出现贫血或原有贫血加重。 （6）血片上出现红细胞碎片或变形。 （7）注射部位开始异常出血或流出的血液不易凝固。,23,五、实验室检查,24,筛选实验：Plt、 PT、APTT、Fib、FDP、D-dimer、红细胞碎片Plt + 三个阳性 可诊断DIC,间接反映凝血酶或纤溶酶活性的任何单项检测指标均缺乏足够的特异性和敏感性，不能赖以诊断DIC。不利于早期诊断基础病本身能影响实验室检查：肝病、白血病 Plt减少妊娠时 凝血因子升高,25,1、消耗性凝血障碍 （PLT及凝血因子）,1）PLT 2）PT、APTT延长 3）Fib 4）AT-III含量及活性 5）血浆因子VIII:C活性,2、继发性纤维蛋白溶解亢进,1）纤溶酶原含量及活性 2）FDP明显 3）3P实验+ 4）乙醇胶实验+ 5）D-二聚体,3 反映微血管病性溶血的检查异型或破碎红细胞增多（正常2%）,26,Pre-DIC(DIC前状态),DIC前的高凝状态,即指存在DIC的诱发因素和凝血-纤溶异常,但尚未达到DIC的确诊标准,其止血功能往往处于代偿状态，临床表现往往不突出,有赖于实验室检查协助诊断。,27,抑制因子消耗试验（III类试验） ATIII降低 2抗纤溶酶降低 肝素辅因子II降低 蛋白C及蛋白S降低 TAT复合物升高 PAP复合物升高 器官损害或衰竭试验（IV类试验 LDH升高 肌苷升高 PH下降 动脉血氧饱和度降低,凝血激活试验（I类试验）： 凝血酶原片段F12升高 纤维蛋白肽A升高 TAT升高 DD二聚体升高 可溶性纤维蛋白单体升高纤溶激活试验（II类试验）： D-D二聚体升高 FDP升高 纤维蛋白溶解酶升高 纤溶酶抗纤溶酶（PAP）升高 可溶性纤维蛋白单体升高,说明：I、II、III类试验中各一项异常，IV类至少两项异常可以诊断DIC。,近年DIC及Pre-DIC的实验室检查进展,28,DIC诊断标准 1999第7届全国血栓与止血学术会议制订标准, 存在易致DIC的基础疾病 有下列2项以上临床表现1）严重或多发性出血倾向2）不能用原发病解释的微循环障碍或休克3）广泛性皮肤和粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成或不明原因的肺、肾、脑等重要脏器功能衰竭4）抗凝治疗有效 实验室检查符合下列条件,29,1 同时有下列3项以上实验异常1）PLT1.5或20mg/L（肝病60）/D-二聚体正常4倍 4）PT/3S（肝病5S）；APTT/10S 5）AT-III活性80ng/L/凝血酶调节蛋白（TM）正常2倍,30,2 疑难或特殊病例应有下列2项以上异常,1） 血浆凝血酶原碎片1+2（F1+2）、凝血酶-抗凝血酶复合物（TAT）或纤维蛋白肽A（FPA）水平 2） 血浆可溶性纤维蛋白单体（SFM）水平 3） 血浆纤溶酶-纤溶酶抑制物复合物（PIC）水平 4） 血浆组织因子（TF）水平增高（阳性）或组织因子途径抑制物（TFPI）水平,31,Pre-DIC诊断参考标准,1、存在易致DIC的基础疾病 2、有下列一项以上临床表现1）皮肤和粘膜灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成2）原发病不易解释的微循环障碍/皮肤苍白/湿冷/紫绀等3）不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏器功能障碍4）抗凝治疗有效 3、有下列三项以上实验指标异常 1）正常操作采集血标本易凝固，或PT3S或APTT5S 2）血浆血小板活化分子标志物含量TG PF4 TXB2 GMP-140 3）凝血激活分子标志物含量F1+2 TAT FPA SFM 4）抗凝活性 AT-III活性 PC活性 5）血管内皮细胞受损分子标志物 ET-1 TM,32,DIC诊断专业委员会制定全球化记分系统,表1 可能伴显性DIC的临床情况,脓毒血症/严重感染（任何微生物） 创伤（多发性损伤，神经损伤，脂肪栓塞 ） 器官毁坏（严重胰腺炎） 恶性肿瘤（实体瘤，骨髓增殖/淋巴增殖，恶性疾病） 产科不幸（羊水栓塞、胎盘早剥） 血管异常（Kasabach-Merrit综合征、大血管瘤） 严重肝衰竭 严重中毒或免疫反应（蛇咬伤、药物/输血反应、GVHD）,33,表2 显性DIC记分诊断方案,1.危险估算：患者有无导致显性DIC的基础疾病 2.进行GCTs（Plt，PT，Fib，sFb，FDPs） 3.记分Plt（ 100=0，3s6s=2）Fib水平（1.0g/L=0，25 提示为非显性DIC（非肯定性），每1-2日重复记分1次,34,七、鉴别诊断,35,临床常需与重症肝病所致凝血障碍及原发性纤溶症鉴别,DIC,重症肝病,原发性纤溶症,易见,多见,罕见,发生率,PLT计数,RBC形态,出血时间,3P实验,优球蛋白 溶解时间,正常或,正常,棘状、芒刺、碎片,正常,正常,延长,正常或延长,正常,+,-,+,轻度缩短,正常,明显缩短,VIII :C,减少,正常或,正常,36,DIC与TTP鉴别,37,八、治疗原则,38,基本原则：1.生命支持措施（维持血容量、血压、呼吸等生命基本参数正常） 2.积极处理原发病 3.抗栓(阻断微血栓形成)栓塞为主 4.替代治疗出血为主血小板、新鲜血浆、冷沉淀、纤维蛋白原,常有争议，无固定模式，应个体化。 每812小时评估临床和实验室指标,39,替代治疗关于替代治疗可能“火上加油”的说法并无根据。对于血小板（20109/L）和Fib（1.0g/L）过低、有出血的DIC患者替代治疗十分必要。 当替代治疗不能使实验室指标改善时、应考虑同时给予肝素治疗。,40,血小板及凝血因子补充指征：在出血或高度出血危险（包括侵袭性操作者）纤维蛋白原1g/L，血小板计数20109/L用法： 血小板悬液：12U/kg（610U） 新鲜血浆：10-15 ml/kg,41,替代治疗注意事项：可与小剂量肝素同时进行，但对于有明显出血表现者，即使不宜抗凝，也可补充血浆和血小板，否则不可能止血。 输血时不应使用储存血，因已无血小板与因子V、VIII，并有大量的促凝成分，大量使用可能促进DIC的发展。DIC时应使用新鲜全血或新鲜血浆。 病人无出血或原发病已控制，无必要预防性使用血产品校正没有出血的实验凝血病 凝血因子浓缩物含对DIC病人有害的活化凝血因子，且只含选择的凝血因子，不能满足缺乏所有凝血因子DIC患者的需要，不提倡使用,42,肝素治疗仍有争议,使用的理论依据：肝素是AT-III的辅助因子。肝素存在时AT-III中和凝血酶 的能力增加1000倍。并可以抑制X、IX、XI、XII的激活。反对使用的依据：1 实验资料表明，肝素在DIC发生前使用方能奏效。2 应用肝素虽然使血浆凝血因子水平略上升，但死亡率无改变3 应用肝素可使出血发生率增加，并可致命4 约5%可诱发肝素抗体，促使血小板聚集，血小板减少。,43,肝素应用指征,1、持续出血、经替代治疗血小板和凝血因子不上升。 2、证实有纤维蛋白的沉积，如皮肤坏死、暴发性紫癜、肢端坏死或静脉血栓栓塞。 3、对下列疾病一般一致认为肝素治疗有效：死胎滞留并伴有低纤维蛋白原血症诱导分娩前流产、急性白血病和其他肿瘤、血型不合输血、 中暑、亚急性和慢性DIC、（羊水栓塞）,44,1、既往有严重遗传性或获得性出血性疾病，如血友病等 2、有明显的出血倾向或潜在性出血性疾病 3、近期有咯血、呕血或黑便、脑出血或高血压脑病等 4、手术后短期内或有巨大的出血创面未完全止血者 5、严重肝病，多种凝血因子合成障碍者 6、蛇毒所致DIC无效,肝素治疗禁忌症,45,肝素治疗几点原则,1、严格掌握适应症和禁忌症2、经常查血PH，及时纠正酸中毒。补充叶酸及VitK3、严密观察肝素出血的副作用（特别肾脏和消化道）4、监测肝素血中浓度,剂量尽量个体化5、临床常以APTT(正常值405S)和CT为监护指标,以使APTT延长60-100%, CT30分为最适剂量,46,肝素用法与用量,用法,用量,微剂量,小剂量,中剂量,大剂量,超剂量,1025mg/d,50120mg/d,121300mg/d, 300mg/d,500mg/d,47,肝素的用法与用量,常规剂量肝素：急性DIC： 小剂量肝素应用（50120mg/d）是当前DIC治疗新观点，可间歇静脉给药或静点可较长时间给药不需实验室监测可防止输液过多和出血的副作用对内外科疾病并发的DIC效果好,48, 有作者主张采用皮下注射小剂量肝素（首剂80U/Kg，随后18U/kg/h；或80U/Kg q46h）安全有效，可减少出血危险性。无反应时仍可大剂量 近年有人采用微量肝素治疗DIC取得较好疗效， 方法：1025mg/d, 250750U，q6h，试管法凝血时间 20分则停药 低分子量肝素（ 分子量 10000）抗凝作用弱而抗栓作用强（抗Fxa为主），用于预防和治疗慢性或代偿性DIC（75U/Kg.d)；急性或爆发性DIC因已有大量凝血酶形成，仍选普通肝素（抗 FII为主）,49,如何判定肝素疗效？,项目,有效判定,出血倾向和一般情况,FiB,PLT,FDP,PT,FPA,AT III,改善,较治疗前 400mg/L,较治疗前 50 109/L,较治疗前 1/4,较治疗前缩短5S以上,转为正常,回升,50,停用肝素指征,诱发DIC的原发病已控制或缓解临床上明显好转PT缩短接近正常,Fib升至1.5g/L以上,PLT逐渐回升 凝血时间超过肝素治疗前2倍以上或超过30分钟 出现肝素过量的症状体征及实验室检查异常,51,如何判断肝素过量？,非紧急情况下监测血中肝素水平及试管法凝血时间2h内iv 100mg，观察4h，经补充凝血因子，出血无改善或加重，试管法凝血时间30分钟，应考虑肝素过量,52,肝素过量如何处理？,轻度过量，加大输注凝血因子或新鲜血用量及速度纠正明显过量，用鱼精蛋白中和（1mg中和1mg）,53,1、原发病未去除，诱因未得到有效控制 2、病人出血表现明显，已进入DIC后期 3、DIC实验室指标不敏感，未早期确诊/确诊时病情严重 4、DIC进入继发性纤溶为主阶段，存在多种恶性循环 5、PLT大量破坏，PF4大量释放，PF4可中和肝素 6、DIC时患者血中AT-III消耗太多，肝素作用减弱 7、某些特殊蛋白酶（如蛇毒）引起的DIC，肝素无作用,肝素治疗DIC无效的可能原因？,54,溶栓治疗 适应征： 1 以血栓形成为主的DIC，经上述治疗未能有效纠正者； 2 DIC后期，凝血及纤溶过程已基本终止，而脏器功能恢复缓慢或欠佳者； 3 有明显血栓栓塞临床及辅助检查证据者。方法： 如尿激酶（UK），4000u/Kg静注，随后4000u/h维持滴注3-5d；组织型纤溶酶原活化剂（t-PA），90-150万u（或100mg），30-60min内静注或5000u/Kg（或50mh/h）持续静滴2h，第2-3d可重复。,55,纤溶抑制剂除早幼粒细胞白血病、前列腺癌外，一般不主张使用纤溶抑制剂，有延长微血管血栓存在危险。在DIC晚期，纤溶亢进成为出血主要原因，凝血过程确已停止时，可用抗纤溶药。一般尚需在抗凝基础上使用，否则可使DIC进一步恶化。,56,肾上腺糖皮质激素不做常规应用 适应症： 原发病需用激素，如感染性休克、变态反应性疾病、结缔组织病、溶血反应 2 血小板重度减少而严重出血者 3 明显纤溶亢进时 4 伴肾上腺皮质功能不全时,57,新药应用,特殊情况下使用，无特效。1. AT-III.2. APC3. TFPI.,58,其他抗凝治疗进展,抗凝血酶III,肝素只有在AT-III 某个阈值时才有效，DIC消耗AT-III增加内皮细胞释放PGI2（抗炎作用）减少严重创伤和感染病人的溶酶体酶、蛋白酶/丝氨酸蛋白酶抑制复合物、细胞因子（IL-6、8）及可溶性细胞间粘附分子的释放 降低血管通透性，防止肺的白细胞聚集，以减少粒细胞弹性蛋白酶的释放通过抑制损伤处表面的凝血酶，减少损伤血管壁的血栓 形成，利于改善感染或感染性休克病人的DIC及器官功能,59,Garey的动物模型证实：早期大量使用AT-III（取得300 %正常血浆AT-III水平）可减少DIC死亡率及多脏器衰竭Balk报道合并感染性休克及严重感染的DIC病人，应用AT-III 浓缩物（1500U 2次/d，共5天），总的死亡率无减少，考虑与血浆AT-III 持续偏低、应用剂量不足有关日本一组报道显示AT-III （1500300U 2次/d，共2天）治疗产科急性DIC优于肝素疗法；新近大规模临床实验证明 AT-III 治疗急性DIC及防治多脏器衰竭疗效显著,应用原则早期、高剂量、单用（小剂量肝素除外）,60,组织因子途径抑制物（TFPI）：与TF/FVIIa/Fxa复合物结合，抑制TF活性，与内毒素结合，减少IL-6产生，不易引起出血， II期临床正在进行，与AT-III有协同作用,61,蛋白C（APC）浓缩物： Levi首先报道APC浓缩物成功治疗DIC，Colvin及Rintala等提倡脑膜炎球菌引起DIC或爆发性紫癜使用PC浓缩物（100U/kg，Q6h）合并AT-III 而活化蛋白C能抑制凝血酶的产生及加速纤溶活性，有报道APC500010000U/d，共2d）治疗胎盘早剥引起的急性DIC安全有效,62,结语1 DIC 发生要比明确诊断多，DIC发展到出血多已属中、晚期，特别是以微血栓形成为主的感染性DIC更是如此。2 早期诊断DIC是及时治疗的关键，前DIC 概念、诊断。3 没有充分证据表明DIC一定使用肝素，DIC治疗中补充血小板、凝血因子似乎更重要。4 应慎重使用抗纤溶药。,63,谢谢!,64,