C-反应蛋白及临床应用综述ppt课件

C-反应蛋白及临床应用,1,什么是CRP ？,C反应蛋白（C-reactive protein）,1930年Tillet和Francis在急性大叶性肺炎患者血清中发现能在钙离子存在时与肺炎球菌C多糖起沉淀反应而得名，是人类重要的急性期反应蛋白。,2,急性期反应,应激源可诱发机体产生快速的反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白急速变化等。 其中APP生理学功能涉及抑制蛋白酶，清除异物和坏死组织，抗感染，抗损伤及结合运输等。,3,4,CRP特征反应,在钙离子存在的条件下特异性结合磷酸胆碱基团。,5,CRP-急性时相反应的一个极灵敏的指标,各种组织损伤 急性心肌梗死 栓塞 创伤 感染 炎症 外科手术 肿瘤浸润 风湿病,炎症： 612h可检测升高 1824h达到高峰可达正常水平的数十至数百倍，甚至2000倍。,6,7,CRP-急性时相反应的一个极灵敏的指标,半衰期短，57h，达峰值后，以每天近50%的速度迅速趋向正常，随着病情的缓解，病变消退、组织结构和功能的恢复，其浓度可迅速降至正常水平，与病情变化同步且与病情的严重程度具有相关性。,8,CRP-急性时相反应的一个极灵敏的指标,在炎症或组织损伤出现CRP升高的同时会出现一系列的全身反应：发热、免疫反应增强等急性时相反应。,9,病理状态时CRP浓度变化明显但不受放疗、化疗、糖皮质激素治疗的影响,10,Protein Structure CRP结构,11,CRP基本性质,12,CRP生理和生化,炎 症 白介素-6 白介素-1 肿瘤坏死因子,刺激因素,合成部位 肝脏上皮细胞 血管局部 外周血淋巴细胞,肝外合成对血清水平影响作用很小。,13,C反应蛋白的生理和生化,在细胞因子IL-6家族诱导下，CRP在肝中合成迅速。正常合成率为 l10 mgd，急性炎症时每 天合成超过 lg/d。在急性相反应高峰时肝大量合成蛋白，其中20是合成CRP。当IL-6刺激物缺乏时，在 24 h内合成率降 至正常。循环中CRP半衰期约19h，但一旦它与配体结 合，可快速的被清除。肝外合成对血清水平影响作用很小。,14,CRP的生物学功能-机理,1.结合坏死的内源性物质 在钙离子存在的情况下，CRP能结合坏死的内源性物质和效应细胞, 当正常的脂质双层结构被破坏致使内部磷脂暴露时，CRP可发生与宿主细胞的结合。在系统性红斑狼疮的鼠模型中，注射CRP可改善SLE的状况。 人CRP基因的多态性导致的低基础水平表达增加了发生系统性狼疮的风险。 CRP量的减少可能与SLE发病机理有关。 CRP量的减少使结合的细胞碎片减少。,15,CRP的生物学功能-机理,2.结合外源性物质 细菌、真菌、寄生虫中的细胞壁磷酸胆碱。CRP具有保护机体抗细菌感染的能力。 CRP 保护机体抵抗致命性的细菌脂多糖和各种炎症介子的能力。,16,CRP的生物学功能-机理,3.结合配体的CRP激活下列生物系统，导致配体的消除：CRP对补体系统的激活.CRP结合IgGFcR，增强自然杀伤细胞的活性。CRP的调理性质，调理即刺激细胞吞噬作用。CRP和血小板激活因子(Platelet Activating Factor , PAF)结合 抑制PAF刺激的血小板聚集。,17,CRP的生物学功能-机理,CRP具有多效性的作用。CRP可抑制炎症反应。当抑制干扰素的合成时 ，CRP可诱导IL-1受体拮抗剂而增加抗炎细胞因子IL-10的释放 .CRP也可诱导炎症反应。 CRP向上-调节内皮细胞粘附分子的表达，刺激许多细胞释放IL-8， 增加血浆纤维蛋白酶原催化剂抑制剂-1的表达和活性、增加IL-1, IL-6, IL-18, 和肿瘤坏死因子的释放.CRP诱导或抑制炎症反应依赖于环境。,18,CRP功能,识别和启动靶效应细胞及其产物并将其从组织中清除。吞噬溶解入侵微生物。 抑制血小板凝集和血块收缩。,19,急性相蛋白CRP合成的生物调控,CRP基因位于1号染色体短臂，只有一个内含子，其分离编码信号肽的区域。 肝脏CRP合成的调节主要发生在转录阶段。由IL-6诱导，IL-1可增加此作用。 CRP启动子最近区为STAT3 和 Rel 蛋白的结合部位。 这些因子的相互作用增加DNA 结合C/EBP家属成员的稳定性，从而有效地诱导了CRP基因的表达。 神经元细胞、动脉硬化斑块、单核细胞和淋巴细胞也可以合成CRP。在这些部位的调节机制还不清楚。,20,检测方法 -免疫化学法,单向免疫扩散 火箭免疫电泳 胶乳凝集法 ELISA法等。,21,22,胶乳凝集试验,原理：乳胶试剂用纯化的抗人CRP抗体致敏，能和病人血清中CRP分子的每一个亚基结合产生凝集。用离心沉淀法1min即可呈现清晰凝集颗粒。阳性结果表示病人血清中CRP含量10g/ml。 试剂：CRP试剂（1ml）CRP稀释液 （50ml）。,23,操作方法：试管中加入CRP稀释液0.5ml，然后加血清1滴（50ul）。混匀，再加CRP试剂10ul，混匀离心（3000转/分）1min，用显微镜观察结果。 结果：有清晰凝集者为阳性；不凝集者 为阴性。,24,注意：,（1）试剂可放于425，但不可冰冻，用时摇匀。应严格操作，尽量防止污染。具体可参考试剂盒说明书。 （2）适用于血清、胸、腹水、脑脊液等体液测定，但标本切忌用草酸盐抗凝剂抗凝。 （3）该试剂最大优点是快速、简便，试剂稳定也容易保存，且血清不需灭活，也不受RF干扰,25,临床应用_参考范围,26,正常值,定性：阴性 定量：正常人血清含量10g/ml,27,临床意义：,CRP是一种急性相蛋白质，正常人血清含量低于10ug/ml。 在心肌梗塞、风湿活动、组织损伤、恶性肿瘤、手术创伤及各种急性或慢性感染等情况下，CRP在46h后可迅速增高；随着病情的好转，又会迅速下降至正常,28,C-反应蛋白与组织损伤的程度成正相关。 且不受其它急性相指标（如性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠、血压、呼吸、心率等）因素的影响，也不受常用的抗炎药物或免疫抑制药物的直接影响。因而它优于其它急性期的反应物质。 故可作为急性炎症、组织损伤程度及治疗效果观察的首选指标之一。,29,30,动力学反应：值的升高滞后于炎症活动变化小时左右。但重要的是比临床症状的变化发现要早，如类风湿关节炎中早周。因此值可为临床快速决定提供一种方法。持续升高的值一般证明治疗无效，应更换治疗方案。,31,临床意义,1. 器质性疾病的筛选急性或慢性炎症如伴有细菌感染。自身免疫或免疫复合物病。组织坏死和恶性肿瘤。,32,2.感染的诊断与鉴别,CRP在细菌感染发生后68h即开始升高，2448h达到高峰，在感染消除后其含量急骤下降，一周内可恢复正常。 CRP在病毒感染时无显著升高。 革兰阴性感染：可发生最高水平的CRP，有时高达 500 mgL。 革兰阳性菌感染和寄生虫感染：通常引起中等程度的反应，典型的是在100 mgL 左右。 病毒感染：引起的反应最轻，通常不超过50 mgL，极少超过 100 mgL。,CRP100 mgL时，提示较严重的细菌感染，治疗后CRP然较高则提示治疗无效。,33,在细菌感染的急性期，CRP显著升高，寡聚腺苷合成酶正常； 在病毒感染时CRP水平正常或轻微升高，寡聚腺苷合酶水平升高。,34,寡聚腺苷合成酶,是干扰素抗病毒、抗细胞增生过程中的关键酶。由它催化合成的寡聚腺苷，能激活细胞中的RNase L降解病毒mRNA及细胞rRNA,从而起到抑制病毒增殖与细胞增生的作用,35,炎症初期较白细胞升高快，不受放疗、化疗、糖皮质激素治疗、性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠等因素的影响。 有助于细菌感染的早期诊断，是鉴别细菌和病毒感染的可靠指标,36,CRP在血中升高的幅度与感染的程度正相关。在鉴别细菌或病毒感染方面，比白细胞计数及分类计数更准确，特别是老年人，免疫系统反应顺应性下降，可能有感染发生但临床上并无发热、白细胞升高等情况，此时检测CRP有助于检出细菌感染。,37,评估疾病活动性和疗效监测,升高的程度反应炎症组织的大小或活动性。 在急性炎症和感染时，与疾病活动性有良好的相关性。这种情况与慢性炎症不相符，尽管在一些重要情况下，如类风湿关节炎、节段性回肠炎和风湿性多肌痛时，这种相关性足以用来作为治疗监测。,？,38,个人理解：,急性：发病急，CRP量多少反应病情的 严重程度。 慢性: 发病缓，CRP升高的持续性也可间接反映疾病危重。,39,值为表示轻度炎症，例如局部细菌性感染（如膀胱炎、支气管炎、脓肿）、手术和意外创伤、心肌梗死、深静脉血栓、非活动性风湿性疾病、许多恶性肿瘤和多数病毒感染。值升为左右表示较严重的疾病，它的炎症程度必要时需静脉注射。值大于，表示严重的疾病过程并常表示细菌感染的存在。,40,治疗监测,、在许多急性感染时，作为最有效使用抗生素治疗的依据。、在高危病人缺少微生物学诊断时，进行抗生素治疗。、在下降至正常时，中断抗生素治疗。、根据的水平变化来决定抗炎药物的剂量。、在有些难以进行临床评估的风湿性疾病中，快速选择合适的抗治疗。、估计并发症的开始。如在风湿性多肌痛患者中巨细胞动脉炎的发展。,41,3.急性胰腺炎的鉴别诊断,急性胰腺炎CRP显著升高； 胃或十二指肠溃疡、胃炎、功能性疾病引起的上腹部疼痛，CRP不升高。,42,急性胰腺炎根据CRP升高区分严重程度：CRP120mg/L，预示急性水肿性胰腺炎CRP120mg/L，预示急性坏死性胰腺炎,43,4.急性阑尾炎的诊断诊断：,患者体征？提示阑尾炎 CRP不升高、白细胞正常 -排除阑尾炎，不宜推荐手术 急性阑尾炎-CRP显著升高 阑尾穿孔-CRP常超过100mg/L 未穿孔- CRP轻度升高，在20mg/L以上,44,5.附件炎的鉴别诊断,女性患者CRP 10mg/L 急性/慢性下腹部疼痛,45,6.尿路感染的鉴别诊断,CRP 显著升高（100140mg/L） 细菌性肾盂肾炎或上尿路梗阻合并感染,病毒感染引起的上尿路感染或下尿路感染时CRP 往往不升高,46,7. 急性白血病合并感染的早期诊断：,急性白血病患者合并感染的早期，中性粒细胞减低而诊断困难,CRP 显著升高（100mg/L）提示白血病患者合并感染，应及早使用抗生素,47,8.肝硬化继发感染的判断：,肝硬化的患者肝脏病变适当调低CRP参比值 CRP于816mg/L警惕并发感染 CRP16mg/L考虑继发细菌并给与治疗 CRP8mg/L+-酸性糖蛋白（AAG）1250mg/L，继发感染判断的特异度近100%,48,-酸性糖蛋白（1-acidglycoprotein Times New Roman，AAG，早期称之为乳清类粘蛋白）分子量近4万，含糖约45%，pI为2.7-3.5，包括等分子的已糖、已糖胺和唾液酸。AAG是急性时相反应蛋白，在急性炎症时增高，与免疫防御功能有关明。早期工作认为肝是合成1-糖蛋白的唯一器官，近年有证据认为某些肿瘤组织亦可以合成。分解代谢首先经过唾液酸的分子降解而后蛋白质部分很快在肝中消失。AAG的测定目前主要作为急性时相反应的指标，在风湿病、恶性肿瘤及心肌梗死患者亦常增高，在营养不良、严重肝损害等情况下降低。,49,10.良恶性胸腔积液的鉴别诊断：,炎性胸腔积液CRP水平结核性胸腔积液CRP水平恶性胸腔积液CRP水平 血、胸液CRP 5.0mg/L见于癌性胸腔积液不支持结核性胸腔积液 结核性胸液患者血/胸液CRP 1 癌性胸液患者血/胸液CRP基本上1,50,恶性肿瘤,发热和急性相反应是范围大的恶性肿瘤的普遍特点。这是由于肿瘤本身释放细胞因子，巨噬细胞浸润或伴发感染或组织坏死。已升高和正在升高的水平预示着不良的预后及常提示转移散布。在那些恶性淋巴瘤中，白细胞介素从这些肿瘤中释放，值得注意的是多发性骨髓瘤和霍奇金病。如果排除感染，水平与预后和肿瘤散布是相关的。这样在无症状的霍奇金病中不低于，反之出现症状时水平可增至的范围。,51,肿瘤的判断：,肿瘤CRP有一定的器官特异性：肺癌患者浓度较高，消化道和血液病中度升高 不同胚层肿瘤CRP有差异：内胚层肿瘤最高，中胚层次之，外胚层最低 分期不同的肿瘤CRP有差异：肿瘤早期较低，转移癌时较高，可作为转移癌的诊断依据 肿瘤术后CRP大大降低，肿瘤时复发大幅升高，可作为肿瘤术后复发依据,52,癌症,已升高或正在升高的CRP预示着不良的预后及常提示转移。 结肠癌是导致死亡人数第二多的癌症。 研究显示，血液C-反应蛋白含量最高的那些人患结直肠癌的危险，是C-反应蛋白含量最低者的两倍.,53,11.免疫性疾病的判断：,免疫性疾病：系统性红斑狼疮、多肌炎、混合性结缔组织病、溃疡性结肠炎，CRP轻度升高或不升高，可用于与风湿性疾病鉴别。若存在发热为并发感染而非疾病的恶化。系统性红斑狼疮CRP明显升高，提示与系统性红斑狼疮本身无关的细菌感染或其他的炎症过程类风湿关节炎患者CRP水平与疾病的严重程度、关节的咬合程度及受累关节数相关,54,患急性或慢性风湿病，血清中C-反应蛋白含量有着明显差别，急性时增高明显。,55,12.预测心血管病危险：,持续的轻度CRP升高，说明有持续的炎症存在，可用于预测动脉粥样硬化的发生。 有研究证实，与低水平超敏CRP妇女相比，高水平超敏CRP妇女患血管性疾病的危险度增加5倍，发生心梗或中风的危险度增加8倍。 急性心肌梗死时CRP升高，在无溶栓治疗时与梗死范围呈正相关，在与梗死有关的冠状动脉完全堵塞时CRP更高。 CRP可作为缺血性中风预后的独立预报指标，CRP大于10mg/L比小于10mg/L者危险性大得多。如CRP与总胆固醇、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值三者结合在一起更可预知发生心肌梗死的相对危险度。,56,C反应蛋白是心血管疾病最强的危险指标，C反应蛋白水平可预测将来心肌梗塞及中风的危险性。 C反应蛋白含量2.1mg/L的人与1mg/L者比较:将来发生心肌梗塞的危险性为后者的2.9倍；发生缺血性中风的危险性为后者的1.9倍；发生外周动脉血管性疾病的危险性为后者的4.1倍。 在痛疼开始后数小时内，CRP升高，34d达高峰，在CK-MB回到正常后7-10d也降至正常。,57,临床意义-抗生素的治疗监测,系列血浆CRP的测定，可用来作为下列情况的治疗监测：在许多感染时最有效使用抗生素治疗。 根据CRP水平的变化来决定抗炎药物的剂量。 在CRP下降至正常时，中 断抗菌素治疗。 在高危人群缺少微生物学诊断时，为抗生素治疗的指引。,58,对细菌感染作抗生素治疗时，动态检测CRP是必要的，它比临床体征更早作出并发症警报和治疗效果的判定，在粒细胞缺乏症或机体免疫状态抑制时更有临床意义。,59,临床意义-外科,术后4-6h CRP开始升高，48-72h达最高峰（250-350mg/L极少超过 ），这是因为组织损伤刺激反应。术后5-7 天降至正常水平（10mg/L相反，如保持高水平则视为炎症反应。 凡骤升后持续高水平多预示合并感染。对中、大手术患者,在术前和术后37天各作 常规检测一次。凡术后57天CRP仍持续高水平者,理应怀疑 合并感染,并配合治疗作随访监测。,术后如何检测感染？,60,术后并发症，如感染，组织坏死，血肿如血栓，根据发生的时间，后将保持升高或导致继发性升高。 在许多病例中，的升高早以上领先于复杂的病理学临床诊断。 有感染风险的患者（以上是部分结肠切除的患者）应该通过每天测定来监测。 对于诊断符合临床解释的深静脉血栓形成，文献报导测定灵敏度，特异性约。,61,个人体会：,化验单解读时，在注重数值大小变化的同时，又注重数值的变化化趋势。,62,移值,用于监视排异反应，CRP有重要的坐标。 脏器移值后8天CRP下降至正常，如发生排斥反应则血清肌酐、尿氮、CRP皆升高。 据报告，CRP升高在排斥反应发生之前4天出现。但是，感染也可发生CRP升高，要注意鉴别两者。 在排异时，用硫唑噙抗排异CRP则升高，而用环孢A则不升高。据认为这是与T细胞被子抑制，M活性下降有关。GVHD也有CRP升高。,63,临床意义-妇产科,盆腔炎和子宫附件炎. CRP值升高 盆腔肿块和子宫肌瘤通常多为阴性。诊断胎膜早破宫内感染.胎膜早破时，如母亲CRP在产前6-19h超过50mg/L可作为出现AIS的标准； 产后第一天出现的AIS的CRP将比正常分娩时高出2-3倍。 无并发症的CT和NG感染不会引起CRP升高。但扩散到盆腔可引起急时相反应。,64,临床意义-儿科,新生儿浓毒血症: 出生3天前CRP10mg/L表示感染. 如果CRP在24h内没有超过10mg/L，多无新生儿感染. 小儿发热 :患病超过12h，CRP显著40mg/L，ESR显著30mm/h应关注为细菌性感染。 脑膜炎 : CRP20mg/L提示为细菌感染的可能； 100mg/L时具有细菌感染诊断价值。 结脑CRP在20-60 mg/L。 成功的治疗可使CRP在一周内降至正常。,65,对疑有败血症的新生儿，在2448小时内作CRP的动态监测，可作为是否停止抗生素治疗的可靠依据，而血培养的时间则需更长，培养结果出来之前无法排除败血症。,66,骨关节炎：这种情况升高主要是退化变性而不是炎症。 胃肠疾病，肠道炎性疾病：活动性阶段性胃肠炎伴随与疾病活动性相关的升高，而且可用来做治疗监测。溃疡性结肠炎与正常的或小于的轻微升高的有关联。过敏性肠症候群是一种功能性疾病，与炎症不相关联，不引起升高。,67,CRP减少：,先天性C蛋白缺乏 肝脏疾病（肝硬化等） 华法林应用 维生素K缺乏 DIC,68,C蛋白缺乏可为遗传性，亦可为获得性。患者可表现为高凝状态，反复发作的血栓性静脉炎或肺栓塞。,69,小 结,定义 结构 生成 功能 临床意义,70,临床意义,1.疾病筛查.（量与时间趋势） 2.细菌与病毒感染的鉴别(100) 3.评价疾病的活动性及治疗检测 4.急性白血病合并感染。 5.术后感染检测。6.极值术后排斥。,71,急性时相反应的一个极灵敏的指标。,C-反应蛋白与组织损伤的程度成正相关。 且不受其它急性相指标（如性别、年龄、贫血、高球蛋白血症、妊娠、血压、呼吸、心率等）因素的影响，也不受常用的抗炎药物或免疫抑制药物的直接影响。因而它优于其它急性期的反应物质。 肝脏及肿瘤对CRP的影响。,72,谢谢！,73,