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1,Cushing综合征,皮质醇增多征,2,1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因 2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,3,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定 义,4,5,6,7,病因,依赖ACTH： 1 Cushing病：垂体瘤ACTH肾上腺皮质增生 2 异位ACTH综合征：垂体外肿瘤分泌大量ACTH 肾上腺皮质增生,8,病因,不依赖ACTH： 1 肾上腺皮质腺瘤 2 肾上腺皮质癌 3 Meador综合征不依赖ACTH性双侧性肾上腺小结节性增生可伴有Carney综合征 4 不依赖ACTH性双侧肾上腺大结节性增生,9,临床表现,临床类型： 典型病例缓进型，临床表现充分 重型急进型，消瘦/纳差/高血压/水肿/低钾性碱中毒/衰竭 3 早期轻型以高血压为主/均匀性肥胖/尿F 4 以并发症为主心衰/脑卒中/病理性骨折/感染 5 周期性/间歇性病因不明部分为垂体性或异位ACTH性,10,临床表现,典型病例 向心性肥胖：早，迅速 特征一F脂肪动员TG+FA糖异生 BS INS脂肪合成脂肪重新分布：沿躯干中轴线满月脸/水牛肩/蛙腹/四肢相对细瘦如脂肪堆积速度过快皮肤紧张疼痛“痛胖”,11,机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布,1)脂质代谢紊乱： 向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,典型病例,12,2）蛋白质代谢紊乱：皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,13,临床表现,神经精神系统：F对CNS影响情绪化/烦躁/失眠/偏执/精神变态/抑郁 皮肤改变：F负氮平衡皮肤机构蛋白弹力纤维断裂皮肤细腻，菲薄，毛细血管透见，面色红润多脂，瘀斑，创口难愈皮肤紫纹：特征二 粗大，火焰状，紫红色妊娠纹（细/白）区别腹部/臀部/大腿/乳房/上臂，由上往下,14,四 心血管病变 导致高血压的原因： Cortisol盐皮质样作用 容量扩张 血管活性物加压反应增强 血管舒张受抑制,15,临床表现,心血管表现：高血压：SBP/DBPF受体间异种升调 “允许作用”血管对儿茶酚胺反应性BPALDO 钠水滁留循环血量持久性BP血钠血管对儿茶酚胺反应性BPHBP心衰/中风/肾小动脉硬化/动静脉血栓,16,临床表现,抵抗力减弱：非特异性免疫反应：WBC渗出/游走/吞噬力特异性免疫反应：蛋白质合成AB生成淋巴细胞溶解淋巴组织萎缩免疫功能全面抑制易感染/易扩散/反应差 性功能障碍F促性腺激素月经稀少/停经女性男性化多毛/痤疮/生须/性欲减退,17,临床表现,代谢紊乱 1 糖代谢：F 肝糖异生/INS抵抗/肝糖输出IGT类固醇性糖尿病 低钾性碱中毒ALDO保钠排钾低钾血症乏力/肾小管浓缩障碍碱中毒 低钙血症F肾脏排钙/肠吸收钙 骨松/佝偻/骨折/生长发育受抑制,18,库欣综合征临床表现,19,病因及临床特点,Cushing病：占70%，女男80%垂体ACTH微腺瘤，仅部分自主大剂量地米可抑制CRH及ADH可兴奋10%垂体大腺瘤颅高压/视交叉压迫少数恶性肿瘤，ACTH细胞增生部分ACTH长期刺激肾上腺增生由弥漫性大结节样增生获得自主性不依赖ACTH,20,肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤 (2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生,21,肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑制其分泌 (2)不依赖CRH (3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,22,病因及临床特点,异位ACTH综合征 垂体外恶性肿瘤ACTHF 小细胞肺癌/支气管类癌/胸腺癌/胰腺癌/嗜 铬细胞瘤/甲状腺髓样癌/性腺等少见肿瘤 缓慢进展：低恶度类癌，类似Cushing病 迅速进展：属重型，恶 病质，向心性肥胖不典型，ACTH/F,23,肾上腺,24,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,25,常见原因(按发病率顺序) 小细胞肺癌、支气管类癌 胸腺癌 胰腺癌 (胰岛细胞癌) 嗜铬细胞瘤 神经母细胞瘤 甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质 睾丸、卵巢 腮腺 胃肠道肿瘤,26,三 肾上腺皮质腺瘤 占库欣综合征1520% 成年男性多见 腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,不依赖ACTH的库欣综合征,27,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,28,病因及临床特点,肾上腺皮质癌5%，重症Cushing表现，进展迅速BP，血钾与DOCA有关高雄激素状态：多毛/痤疮/阴蒂肥大/腹背疼痛/腹块/肝大/肾下移瘤体直径5-6cm，切面有出血/坏死/穿透包膜，淋巴结/肝/肾转移,29,病因及临床特点,Meador综合征：不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生原发性色素性结节性肾上腺病儿童/青年发病，与遗传/免疫有关部分呈家族显性遗传，可伴着色斑及蓝痣Carney综合征皮肤/乳房/心房粘液瘤睾丸肿瘤/生长素瘤 肾上腺多枚结节，直径5mm，棕/黑/蓝色 ACTH0，大剂量地塞米松不能抑制,30,病因及临床特点,不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生病因不明，部分由Cushing病转变而来双侧肾上腺增大，24-500g，结节多，直径5mm，为良性大多为非色素性，部分为色素性ACTH不高，大剂量DXM抑制不明显垂体CT/MRI无异常空腹F/餐后与抑胃肽/血管加压素有关,31,诊断步骤： 是否为库欣综合征 库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,32,临床表现： 1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹 2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,一、 确诊库欣综合征,33,1.血生化：血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低 2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤MRI:垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,34,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤 碘化胆固醇核素扫描(后位观) 静脉注射放射性药物 5天后照相,35,(1)正常血浆皮质醇昼夜节律(g/dl) 8Am：275550nmol/L(1020) 4Pm：85275nmol/L (310) 12N 140nmol/L (5),3.糖皮质激素异常的测定1,异常血浆皮质醇昼夜节律:昼夜节律消失, 血浆皮质醇水平升高，夜间可以高于白天,36,(2) 24h尿游离皮质醇(free cortisol)(24hUFC)血浆游离皮质醇肾小球滤过。大部肾小管重吸收。小部随尿排出, 即尿游离皮质醇。近似肾上腺皮质醇分泌率, 不受昼夜分泌节律影响。具较大诊断价值异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高库欣病及腺瘤轻度或明显升高正常值：130304nmol/24hU连续3次正常, 可排除库欣综合征,37,(3) 地塞米松（dexamethasone, dxm）抑制试验 目的：下丘脑垂体肾上腺轴是否为外源糖皮质激素抑制？ 为何选择地塞米松？ 作用强大(泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,38,目的：鉴别肥胖与库欣综合征 方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC 结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,39,目的：鉴别库欣病与异位ACTH综合征、肾上腺皮质腺瘤或癌 方法：口服地塞米松2mg, q6h，连续2天。测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC 结果：库欣病患者，大剂量 dxm可完全抑制ACTH分泌。异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,40,(4)尿代谢产物测定 a.24h尿17-OHCS皮质醇和可的松的四氢代谢产物24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40%正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿库欣:70mol(25mg)/24h尿,41,b.24h尿17-KS 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,42,4.血浆ACTH测定 ACTH来源于阿片-促黑素细胞皮质素(POMC腺垂体) 正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别 正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml) 12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),43,0 50 100 150 300 700 2000 1200血ACTH(pg/ml),库欣病,肾上腺瘤,异位ACTH,正常范围,各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH,44,诊断和鉴别诊断,诊断 临床表现 生化检测 血、尿皮质醇升高 昼夜节律消失 不被小剂量DXM抑制 影像学依据,45,诊断与鉴别诊断,病因诊断 ACTH/：ACTH依赖型 ACTH：非ACTH依赖型 难点；Cushing病与异位ACTH综合征鉴别！常规胸片/CT检查，腹部影象学检查同时测定垂体静脉/外周静脉血ACTH如3.0Cushing病1.8异位ACTH综合征 见表7-13-1,46,病因诊断,垂体性(Cushing病) 起病隐匿、发展慢 可被大剂量DXM抑制 垂体CT、MRI提示病变 双侧肾上腺轻度增生,47,病因诊断,肾上腺肿瘤 腺瘤：症状逐渐出现，无色素沉着 腺癌：发展快，雄激素过多症状明显 血ACTH偏低或降低 皮质激素不被大剂量DXM抑制 CT和MRI结果,48,病因诊断,异位ACTH综合征 病情发展迅速，典型Cushing症状少，肿瘤本身症状多 血ACTH更高 皮质醇不被大剂量DXM抑制 影像学检查,49,诊断与鉴别诊断,鉴别诊断 1 单纯性肥胖：常见！BP/IGT/闭经/皮肤条纹（白/淡红色/细）F正常/昼夜节律存在/尿游离F正常 2 慢性酒精中毒假性Cushing综合征临床症状极似血-尿F/不被小剂量地米抑制戒酒一周生化异常消失 3 抑郁症：可有生化异常，无临床表现,50,拟诊库欣,24h尿 F，血F昼夜节律，小剂量DXM抑制试验,正常,异常,确诊库欣,假库欣,忧郁、酗酒,排除库欣,进一步检查,库欣综合征的诊断步骤,51,确诊库欣,垂体性 肾上腺性 异位性,大剂量DXM抑制试验 垂体CT/MRI 肾上腺CT ACTH 胸部CT/MRI,/ ,/增生,腺瘤,/增生,腺瘤,正常,正常,库欣综合征的诊断步骤,正常,正常,异常,52,治疗,病因治疗1 Cushing病：垂体微腺瘤经蝶窦切除：创伤小/并发症少肾上腺大/全部切除+F替代+垂体放疗防止Nelson综合征：色素沉着/垂体瘤增大轻症/儿童：药物+垂体放疗垂体大腺瘤：开颅手术术后放疗药物：溴隐亭，赛庚啶，丙戊酸钠,53,药物治疗1)溴隐停(bromocriptine)：多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d2)血清素抑制剂 赛庚啶用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月副作用：嗜睡、体重增加,54,治疗,2 肾上腺腺瘤：多为单侧性，手术切除可根治（腹腔镜创伤小）长期F替代6-12月逐渐减量/停药3 肾上腺癌：尽早实行根治手术4 不依赖ACTH的小/大结节性增生：双侧肾上腺切除+F替代 异位ACTH综合征：积极手术/放化疗治疗原发病可根治,55,56,治疗,阻滞肾上腺皮质激素合成 1 米托坦（双氯苯二氯乙烷，o，p-DDD）皮质束状带/网状带出血/坏死/萎缩主治肾上腺癌不影响球状带盐皮质激素正常 2 美替拉酮（SU4885）抑制肾上腺11-羟化酶F合成 氨鲁米特：抑制胆固醇孕烯醇酮 酮康唑：皮质醇/睾酮产生,57,围手术期处理,由于Cushing syn患者长期血F 突然切除病灶F分泌锐减急性肾上腺皮质功能不全 麻醉前开始静脉注射氢考100mg/q6h 次日起减量5-7天口服维持量 据临床及肾上腺皮质功能决定F的剂量和疗程,58,预后,取决于病因 良性肿瘤/增生逐渐好转，症状消退 如久病肾脏病变不可逆HBP 恶性肿瘤：是否早期发现，完全切除 如皮肤色素沉着逐渐加重Nelson syn,59,谢谢！,
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