β2微球蛋白与透析相关淀粉样变ppt课件

1,2微球蛋白与透析相关淀粉样变,2,透析相关性淀粉样变,1975 年Warren 报告长期透析患者出现腕管综合征，腕管组织中有淀粉样蛋白沉积。 1985 年Gejyo 等证实这淀粉样沉积物中的主要成分是2-微球蛋白(2-microglobulin，2M)，故称2-微球蛋白淀粉样变。,3,透析相关性淀粉样变,长期透析患者常见而严重的并发症, 主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积， 导致骨和关节的致残性病变。 临床表现 腕管综合征(carpal tunnel syndrome) 骨关节病 破坏性关节病 囊性骨损害与病理性骨折 全身性淀粉样变,4,腕管综合征,腕管是腕掌部的一个骨-纤维管，拇长屈肌和4根屈指浅肌腱、4根屈指深肌腱及正中神经通过此管进入手部。腕管在手腕掌桡侧，由腕骨和腕横韧带构成。 由于腕管内容积减少或压力增高，使正中神经在管内受压，以桡侧个手指麻木、疼痛，夜间或清晨较明显，疼痛有时放射到肘；有时拇指外展、对掌无力，动作不灵活为主要表现而形成的综合征。,5,6,腕管综合征 (carpal tunnel syndrome),多为透析相关性淀粉样变的早期临床表现，主要由2-微球蛋白淀粉样物沉着于腕管内的腱鞘、滑膜、屈肌腱或屈肌韧带，造成腕管腔相对狭小，腕管内压上升，正中神经受压所致。 临床表现有手痛、麻木、感觉迟钝、鱼际肌萎缩和功能障碍。叩击腕部正中神经不仅可引起局部疼痛，而且可引起远离叩击部位的正中神经分布区域的疼痛和感觉迟钝 (Tinel 征阳性)。让患者手腕屈曲，两手相对，则可引起食指、中指和环指桡侧感觉丧失(Phalens 征阳性)。,7,腕管综合征的骨科检查要点,屈腕试验 将腕掌屈，同时压迫正中神经1-2min，若手掌侧麻木感加重，疼痛痛加剧并放射示指、中指，即为阳性 叩触诊试验-Tinel征 轻叩或压迫腕部掌侧的腕横韧带近侧缘中点，若出现和患侧手指刺激及麻木异常感觉加剧时，即为阳性 举手试验 患者仰卧，将患肢伸直高举，若出现上述两项表现，即为阳性 脉带试验 与测量血压的方法相似，仅需将血压升至收缩压以上。若出现上述表现即为阳性 中指试验 嘱患者肘、腕及指间关节伸直，掌心向下。令其中指的掌指关节做背伸活动，检查者施以阻力。若在肘屈纹以下两横指处(即挠侧腕短伸肌的内侧缘处)有疼痛，则为阳性,8,腕管综合征的病因,局部因素 引起腕管容积减小的因素：如Colles骨折、Smith骨折、舟骨骨折及月骨脱位后畸形愈合，以及肢端肥大症等 引起腕管内容物增加的因素：如脂肪瘤、腱鞘囊肿、腕管内肌肉位置异常、滑膜炎、血肿。 全身性因素 神经变性：糖尿病、酒精中毒、感染、痛风等 体液失衡：妊娠、口服避孕药、长期血液透析、甲状腺功能低下 姿势因素-用腕过度劳动者 计算机操作人员、扶拐杖走路的残疾人等。 一部分病因不明,9,骨关节病,关节疼痛为突出的临床表现。主要累及肩关节，多为双侧性，在透析期间加重。旋肌腱鞘和滑膜增厚可导致关节活动度减低，特别易影响肩关节、腕关节、手指关节。 慢性手指屈肌肌腱滑膜炎会造成病变手指伸肌功能的渐进性丧失，伴有扳机指症状。也可出现关节肿胀、关节积液和复发性关节囊积血。,10,破坏性关节病,多在长期透析病人中，破坏性脊柱关节病主要累及颈椎并常为多发性。 特点是椎间隙变窄，相邻椎板受侵蚀，骨质破坏，无骨赘生成。病变可呈快速进行性加重。病变累及棘突关节，产生严重的脊柱前移和神经受压症状。 放射影像学改变出现较早，临床常无症状或仅有轻微疼痛，偶可引起严重神经并发症。,11,囊性骨损害与病理性骨折,囊性骨损害为多发性软骨下溶骨性改变，发生于滑膜关节附近，数量及大小随时间延长而增加，多见于手关节、腕关节、肩关节、肱骨，股骨、股骨头、髋、足关节及颈椎等处，发生在股骨头或髋臼处的囊性骨损害易导致病理性骨折。,12,全身性淀粉样变,透析性淀粉样变可表现为系统性病变，由2-微球蛋白淀粉样沉积物累及心、肝、脾、肺、血管等多处组织。 可引起心肌病变和心力衰竭，胃肠道出血、穿孔，皮肤的2-微球蛋白淀粉样沉积等。,13,2-microglobulin (2m),2m是有100个氨基酸残基组成的单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Dalton，直径16A。其三维结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定区具有同源性，在稳定重链的结构以及MHCI类分子在细胞表面的表达中发挥作用。,14,MHC-I molecule,15,2M的产生,2M由表达MHCI类抗原的细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中。 健康人2m的合成量约为每日150-200mg，可由单克隆或多克隆产生。许多引起淋巴细胞分裂增殖的因素如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖、慢性炎性疾病及病毒感染都可使2m产生增加。 2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中2m的增加才可反映近端小管功能。,16,透析相关淀粉样变的发生机理,2-微球蛋白潴留 2-微球蛋白的分子量为11800，能被肾小球滤过，在肾小管内被代谢掉。 长期血透病人因肾小球和肾小管功能丧失，而一般血透只能清除分子量在500 以下的物质，所以病人血清2-微球蛋白的含量上升，约为正常人的60 倍。其慢性聚集是造成透析性骨关节病的主要原因。 2-M结构改变及生物作用,17,2-M结构改变及生物作用,蛋白质的氨基端，经非酶性糖基化反应，被晚期糖基化的终末产物(Advanced glycosylation end product，AGE)修饰形成AGE-2m，这种酸性2-M具有很强的相互交联作用和趋化能力，最终形成淀粉样变2-M （A2m）。AGE-2 m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力。 AGE修饰的2 m激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成。,18,透析膜的生物不相容性,指生物材料与血液组织及器官接触时有无反应。在血液透析中，由于膜表面的非惰性，再加上血透是个反复进行的过程，每次血膜间相互作用最微小的反应，最终也会导致重要的临床后果。 生物不相容性可导致激活补体旁路途径，产生C5a、C3a 和C5b，从而使巨噬细胞活化，产生并释放炎性细胞因子和活性氧等物质。IL-1、IL-6、TNF 使骨转换率增加，促使基质蛋白破坏引起骨囊性变。 生物不相容性使机体免疫功能低下，反复出现炎症反应，在原位形成AGE-2m，巨噬细胞摄取淀粉样物前体2-m和AGE-2-m，基质蛋白同时被破坏造成淀粉样变。,19,DRA原因,不同的透析膜 合成膜好于铜仿膜 血液滤过能清除Beta-2-m CAPD不比HD优越 beta-2-m潴留 炎症状态刺激Beta-2-m分泌,20,辅助检查,实验室检查 血常规，补体C5a、C3a，2-m检查 组织学检查(金指标) 关节组织内淀粉样物的沉积呈高锰酸钾-刚果红染色阳性，抗2-微球蛋白染色阳性。电镜下可见排列弯曲不规则，直径为8l0nm 淀粉样纤维。 骨活检示囊性病变中含2-m淀粉样物质。 肌电图 提示周围神经病变，正中神经传导减慢。 超声检查 滑膜囊和韧带、肩关节软组织增厚。关节囊中有淀粉样物沉积的强回声。诊断特异性100%，敏感性75%79%。,21,辅助检查,骨骼X 线检查：常见的软骨下骨侵蚀为囊性骨损害，是2-m淀粉样变有价值的诊断征象，系列X 片显示囊性病变的大小及数目随时间增加而增加。主要累及髋、腕及肩关节，舟状骨或股骨颈的淀粉样囊肿可出现自发性骨折。颈椎关节呈破坏性关节病变，常为牙样侵蚀过程，骨质破坏常为多发，并大致呈对称性分布。 CT：发现X 线上不易显示的病变，如枕部环枢关节与颈结合部位的骨破坏，肱骨及股骨内囊性变，椎体后弓骨的透亮区在CT 下可清楚见到。 MRI:显示受累椎间盘为低信号；对骨滑膜韧带和软组织增厚非常敏感，为囊性骨损害提供定量。,22,诊断,根据临床表现特点， 结合骨活检示囊性病变中含2-微球蛋白淀粉样物质，就可以诊断。,23,鉴别诊断,败血症性关节病 发生在透析病人的频率远大于普通人。常为多关节受累。多由不常见的微生物引起。诊断需要抽吸关节积液，进行白细胞计数和细菌学检查。淀粉样变的滑膜积液中细胞计数低。白细胞计数高则提示为磷灰石诱导的关节炎或化脓性关节炎。 肾性骨病 常见关节痛的原因之一，严重的继发性甲旁亢可引起骨痛、骨破坏和肌腱附着点处疼痛，后者可导致肌腱破裂。,24,鉴别诊断,铝超负荷 导致肢端神经痛，易与淀粉样关节病相混淆。 风湿性及类风湿性关节炎 均可发生在血透病人，可出现淀粉样变(在类风湿关节炎中有20%60%亦可发生淀粉样变)和非特异性血沉增快，在血透病人中单纯诊断风湿性疾病是困难的,25,治疗方案-药物治疗,非甾体解热镇痛药如双氯芬酸、布洛芬等对慢性透析性关节病的症状治疗有效。这类药物仅限于用来缩短和减轻结晶产生的急性炎症过程。 局部关节严重疼痛可于关节内注射类固醇，但因易引起感染，故应谨慎选择适应证。,26,治疗方案-药物治疗,小剂量口服泼尼松(强的松)(0.1mg/kg)可明显缓解疼痛。为预防骨质疏松症，需同时合用钙剂及活性维生素D 制剂，如-D3 0.250.5g/d 或骨化叁醇(罗钙全)0.25g/d。有陈旧性结核、乙肝、丙肝指标阳性者，一般不选用泼尼松。 抑制AGE 的形成(如盐酸氨胍、人参皂甙)不仅对可溶性2-微球蛋白的AGE 修饰有阻断作用，还可抑制已和胶原结合的2-微球蛋白的原位修饰。使用可溶性AGE 受体降低循环中AGE 水平，起到阻断的生物学活性。提示这类药物可能对透析性骨关节病的防治有益。,27,治疗方案-非药物治疗,手术治疗 腕管综合征主张早期手术，以免造成不可逆的神经肌肉损伤，目前国外对腕管综合征及肩关节均采用内镜切除局部韧带 负重关节的破坏性关节病变可行关节置换术 伴有神经根压迫的脊椎移位需行融合矫形术,28,29,治疗方案-非药物治疗,血液净化治疗 血液透析，血液透析滤过，血液滤过分别与吸附2-m灌流器串联可清除大量的2-m。 肾移植 出现透析性骨关节病的症状，应及早行肾移植术。肾移植术后透析性骨关节病的关节症状很快改善，骨、关节病变的放射学改变和淀粉样沉积依旧存在。,30,预后及预防,预后 与病程长短及并发症的情况密切相关 预防 增加2-m的清除 采用高通量透析膜(聚矾膜F60，F80，AN69)血液滤过(hemofilrtation)和血液透析滤过(hemodia filtration)技术，以及腹膜透析，能减少和延缓2-m淀粉样病的发展。 避免2-m的释放 采用生物相容性好的膜，保证透析液的纯度，去除透析液中的内毒素。,31,流行病学,2-微球蛋白淀粉样变性透析前或透析后均可发生，腕管综合征和淀粉样关节病的发生率与透析时间长短有关。 在透析的头5 年，这些并发症的发生率低于5%，10 年后高达65%。15 年后可达75%100%，发病频率随年龄增长而增加。男女患病大致相似。,32,American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111,33,American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111,34,American Journal of Kidney Diseases, 2009(54):104-111,35,谢谢,Any question?,