毒理学基本概念PPT课件

1,三鹿原董事长田文华被判无期并处罚金2000多万,2,第二章 毒理学基本概念,第二章 食品毒理学基本概念,第一节 毒物、毒性和毒作用 第二节 剂量、剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 第三节 表示毒性常用指标 第四节 安全限值,第一节 毒物、毒性和毒作用,毒物 毒性 毒性作用及分类 损害非损害作用 联合毒性作用 靶器官 生物学标志物,一、毒物,毒物（Toxicant)在一定条件下，较少剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为毒物。中毒：毒物进入机体后引起的病理过程。 （1）毒物主要通过化学损伤使生物体遭受损害。有机磷酸酯类农药抑制胆碱酯酶的活性。 （2）毒物与非毒物无绝对界限。,广义上的毒物,区分一种外源化学物是否有毒，必须充分考虑其接触的剂量和途径。,（1）人体对硒（Se）的每日安全摄入量为50200g，低于50g 则会导致心肌炎、克山病免疫力下降等疾病；摄入量在 2001000g之间则会导致中毒；如每日摄入量超过 1mg则可导致死亡。（2）正常情况下氟是如人体组成所必需的微量元素；过量的氟化物吸收进入人体后，可作用于骨骼，使机体的钙、磷代谢紊乱，导致低血钙、氟斑牙和氟骨症等一系列病理性变化；氟及其化合物如果是直接与呼吸道和皮肤接触，则会产生强烈的刺激作用和腐蚀作用。,毒物分类,工业化学品：生产原料、辅料、中间体、副产品等； 食品添加剂：食用色素、香精、防腐剂等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；农用化学品：化肥、杀虫剂、保鲜剂、生长调节剂等；医用化学品：药物、消毒剂、血管造影剂（碘普罗胺）等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；生物毒素：如动物毒素、植物毒素、细菌/霉菌毒素等；军事毒物：如沙林、芥子气、索曼等毒素；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,毒素（Toxin）,毒素是毒物的一种，特指由活的有机体产生的一类特殊毒物。植物毒素（phytotoxin） 动物毒素（zootoxin） 霉菌毒素（mycotoxin） 细菌毒素（bacterial toxin）内/外,二、毒性,毒性(toxicity)是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力。 毒性高：小剂量即可对机体造成一定的损害; 毒性低：大剂量才呈现毒性。,引起机体某种有害反应的 剂量 是衡量毒物毒性的指标,毒 性,影响毒性的因素：剂量：动物机体每kg体重接触毒物的量。接触途径（经静脉、经口、经皮等）接触期限、接触速率和频率,接触期限（强度、性质差别）急性毒性试验 24小时内一次或多次高剂量染毒亚急性毒性试验 1个月或1个月内的重复高剂量染毒亚慢性毒性试验 1-3个月内的多次低剂量染毒慢性毒性试验 3个月以上的重复低剂量染毒,毒 性,苯的急性中毒表现是中枢神经系统抑制，而较长时间重复接触则导致再生障碍性贫血和白血病。,接触速率：染毒剂量相同，吸收速率快者，毒性强。 接触频率：接触间隔短于其生物半衰期，易引起中毒。,选择毒性（selective toxicity）,一种化学物质只对某一种生物产生损害作用，而对其他种类生物无害；或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具毒作用。 受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官。 外源化学物在靶器官中的浓度并不一定最高。甲基汞的靶器官是中枢神经系统，但甲基汞在脑组织中的浓度却远低于肝脏和肾脏。,外源化学物对机体存在选择毒性的原因,1. 物种和细胞学的差异动/植物、原/真核细胞（细胞壁无/有） 2. 不同生物或组织器官对外源化学物货其毒性代谢产物的蓄积能力不同如在医学上用放射性 I 131治疗甲状腺机能亢进，就是利用甲状腺能选择性蓄积碘的功能。 3. 不同生物或组织器官对外源化学物所造成损害的修复能力存在差异化合物N-甲基-N-亚甲基脲（MNU）对大鼠诱发的肿瘤主要在胸部，在肝脏中从未发现。,4. 不同生物或组织器官对外源化学物在体内生物转化过程有差异,（1）小鼠能抵抗黄曲霉毒素B1的致肝癌作用，而大鼠即使摄入很少量黄曲霉毒素B1也会诱发肝脏肿瘤。（小鼠：谷胱甘肽转硫酶的同工酶） （2）人对甲醇的毒性就特别敏感。 （3）磺胺类药物对细菌有选择毒性，对人体却没有。,甲氧苄氨嘧啶,谷氨酸,+,+,细菌,三、毒性作用及分类,毒性作用指外源化学物对生物体的损害作用。,毒作用分类,速发或迟发性作用 局部或全身作用 可逆或不可逆作用 对形态功能的影响 过敏性反应 特异体质反应 过敏性反应/ 特异体质反应,速发性毒作用(immediate toxic effect)某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayed toxic effect)在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。有机磷类化合物、致癌性外源化学物。,毒作用分类,毒作用分类,局部毒性作用(local effect)是指某些外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。全身毒性作用(systemic effect)是指外源化学物被机体吸收，并分至全身后所产生的损害作用。,毒作用分类,可逆作用(reversible effect)是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用。浓度低、时间短、损伤轻。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步加深。肝硬化、肿瘤。,毒作用分类,对形态的影响机体组织形态发生的肉眼或镜下可见的病理变化。多数不可逆：组织坏死、神经元损伤。 对功能的影响外源化学物引起靶器官功能的可逆性变化。,IgE免疫球蛋白,机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应主要见于过敏性体质及过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等。 过敏反应是由化学物质的突然释放导致的，包括血液和组织细胞中的组胺。这种释放又是由抗体（免疫球蛋白 IgE ）对不良物质 ( 过敏原 ) 的反应引发的。 特异性过敏性体质人群的血清里IgE免疫球蛋白含量高出正常人几倍到几十倍，是患者发生急性荨麻疹的内在致病因子。,过敏性反应（hypersensitivity）,普通食物引发急性荨麻疹原因,患者对蛋白质过敏某些食物蛋白质会诱导特异性体质患者产生大量IgE免疫球蛋白，结果形成抗原抗体免疫复合物，导致机体产生大量组织胺、缓激肽等生物活性物质，这些生物活性物质能使皮肤、胃肠道毛细血管扩张，血管内血清渗出血管外，出现皮肤水肿，形成风团而引发急性荨麻疹，同时导致胃肠道平滑肌收缩紊乱而伴有阵发性腹痛。 患者对蛋白胨过敏患者机体消化食物的能力减弱，只能将食物蛋白质消化分解成中间产物蛋白胨，不能继续分解成氨基酸和小分子肽，蛋白胨通过肠黏膜吸收后，能形成抗原抗体免疫复合物，同样能导致机体产生大量组织胺、缓激肽等生物活性物质，引发急性荨麻疹和腹痛。,特异体质反应 (idiosyncratic reaction),机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 （1）肌肉松弛剂丁二酰胆碱能迅速被血清胆碱酯酶分解。但有些病人缺乏这种酶，当接受一个标准治疗剂量的丁二酰胆碱后，可出现较长时间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。（2）对亚硝酸盐和其它能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏感的人，其体内则缺乏NADH高铁血红蛋白还原酶。,毒作用的描述,效应（Effect）指一定剂量的某一物质与机体接触后所引起的生物学变化，这种变化的程度可以用计量单位来表示。红细胞数、白细胞数x个/mmLmm，血糖xmg/100ml，酶X单位反应（response）指一定剂量的某一物质与机体接触后呈现某种效应成都的个体数在该群体中所占的比率（%）。某食物中毒，吃该食物的100人中，80人呕吐、腹泻，5人中毒死亡，则该食物中毒发生率为80%，死亡率5%。,毒效应谱(spectrum of toxic effects)指机体接触外源化学物后，所引起的多种生物学变化：机体对外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒甚至死亡,毒作用的描述,四、损害作用与非损害作用,损害作用(adverse effect)的特点 机体的正常形态、生长发育过程受到严重影响，寿命可能缩短。 机体功能容量降低或对外加应激的代偿能力降低。 机体维持稳态能力下降。 机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高。,对损害作用的新认识,随着接触外来化合物剂量的增加，机体对外来化合物的代谢转化效率降低，或外来化合物有体内消除的速度（T1/2）变慢。 对代谢过程具有关键性作用的酶被抑制或机体内某些系统的相对活力发生改变。 由于某些酶活力的抑制，可使与其有关的天然底物在体内的浓度或含量增高，造成严重功能紊乱。,酶在医学上的重要性,酶与某些疾病的关系白化症：酪氨酸羟化酶缺乏；蚕豆病患者：6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏 酶在疾病诊断上的应用 急性胰腺炎：血清和尿中淀粉酶活性显著升高；肝炎：血清转氨酶升高；心肌梗塞：血清乳酸脱氢酶和磷酸肌酸激酶明显升高； 酶在临床治疗上的应用 如胰蛋白酶、糜蛋白酶等用于外科扩创，化脓伤口净化及胸、腹腔浆膜粘连的治疗；应用纤溶酶、链激酶、尿激酶等，以溶解血块，防止血栓的形成等。,损害作用与非损害作用,非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。,五、联合毒性作用,两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。 相加作用(additive effect) 独立作用(independent effect) 协同作用(synergistic effect) 加强作用（potentiation） 拮抗作用(antagonistic effect),相加作用(additive effect),指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯硫磷谷硫磷与敌百虫,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,独立作用(independent effect),由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶器官，而这些部位与靶器官之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。,独立作用(independent effect),协同作用(synergistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,化学物C,效应C,协同作用(synergistic effect),加强作用（potentiation effect）,指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。,加强作用（potentiation effect）,拮抗作用(antagonistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,拮抗作用(antagonistic effect),毒物吸收进入体内以后直接选择性发挥毒性作用的组织器官称为该毒作用的靶器官。 许多化学物质有特定的靶器官（一对多或多对一）脑（甲基汞）、甲状腺（碘化物）、肾脏（镉） 毒作用的强弱与靶器官中含该毒物的浓度有关,六、靶器官(target organ),靶器官不一定是效应器官 有机磷酸酯农药的靶器官是神经系统，而效应器官则是瞳孔、唾液腺和横纹肌等。 靶器官也不同于蓄积器官DDT等氯化烃类农药的靶器官是中枢神经系统和肝脏，但这类农药主要蓄积在脂肪组织之中。,靶器官 (target organ),该器官的血液供应； 存在特殊的酶或生化途径； 器官的功能和在体内的解剖位置； 对特异性损伤的易感性； 对损伤的修复能力； 具有特殊的摄入系统； 代谢毒物的能力和活化解毒系统平衡； 毒物与特殊的生物大分子结合等。,某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因,生物学标志(biomarker，biological marker) 外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。 接触生物学标志物 效应生物学标志物 易感性生物学物,七、生物学标志,是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物及其代谢产物，或它们与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。体内剂量标志可以反映机体中特定化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。 生物效应剂量标志可以反映化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。,接触生物学标志 (biomarker of exposure),评价接触水平 建立生物阈限值,图2-2 从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系,效应生物学标志(biomarker of effect) 指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标。 早期效应生物学标志 结构和/或功能改变效应生物学标志 疾病效应生物学标志易感性生物学标志(biomarker of susceptibility) 反映机体对化学物质毒作用敏感程度的信息，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。,反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息,易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护高危人群。,接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平； 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度； 易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。,生物学标志的重要作用,第二节 剂量、剂量量反应关系和剂量质反应关系,剂量 量反应与质反应 剂量-量反应关系和剂量质反应关系 剂量-反应曲线,剂 量,剂量(dose) mg/kg体重，mg/m3空气，mg/L水等是决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。 接触剂量(exposure dose) 又称外剂量(external dose)是指外源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。 吸收剂量(absorbed dose) 又称内剂量(internal dose)，是指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进入体内的剂量。到达剂量(delivered dose) 又称靶剂量(target dose)或生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到达靶器官(如组织、细胞)的外源化学物和或其代谢产物的剂量。,量反应与质反应,量反应(graded response) 通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值表示。这类效应称为量反应。通常是以单位体重接触的外源化学物数量或环境中的浓度来表示。 （mg/kg）（mg/m3空气，mg/L水） 质反应 (quantal response) 用于表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。 属于计数资料，没有强度的差别，不能以具体的数值表示，而只能以“阴性或阳性”、“有或无”来表示，如死亡或存活、患病或未患病等，称为质反应。,生物学改变,剂量-量反应关系和剂量-质反应关系,剂量量反应关系 （graded dose-response relationship）表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。 剂量质反应关系（quantal dose-response relationship）表示化学物质的剂量与某一群体中指反应发生率之间的关系。,剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,剂量-反应曲线,对称S形曲线 S形曲线非对称S形曲线 直线 抛物线,有机磷化合物,第三节 表示毒性常用指标,致死剂量 阈剂量和最大无作用剂量 毒作用带,第三节 表示毒性常用指标,毒性的 描述方法,比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度,比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量,毒性参数,毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）,毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）,致死剂量,致死剂量或浓度 指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。 绝对致死量或浓度(LD100或LC100) 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50) 最小致死剂量或浓度(MLD,LD01或MLC,LC01) 最大耐受剂量或浓度(MTD,LD0或MTC,LC0),致死剂量,绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指引起一组受试实验动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一组受试实验动物中，仅引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大耐受剂量或浓度(MTD，LD0或MTC，LC0)：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。,阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。 急性阈剂量（acute threshold dose, Limac）为与化学物质一次接触所得。 慢性阈剂量（chronic threshold dose, Limch）则为长期反复多次接触所得。,阈剂量和最大无作用剂量,观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命某种有害改变的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物种、品系的正常(对照)机体是可以区别的。,阈剂量和最大无作用剂量,最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标不能发现任何损害作用的最高剂量。,阈剂量和最大无作用剂量,未观察到的损害作用剂量(no observed adverse effect level，NOAEL) 在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质不引起机体(人或实验动物)形态、功能、生长、发育或寿命可检测到的有害改变的最高剂量或浓度。,毒作用带,毒作用带（toxic effect zone）指阈剂量作用下限与致死毒作用上限之间的距离，它是一种根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的常用指标。,毒性参数和安全限量的剂量轴,毒作用带,毒作用带,急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为： Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。,毒作用带,慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /LimchZch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活和生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值，在低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。 也就是说，在低于此种浓度和接触时间内，对个体或群体健康的危险度是可忽略的。,第四节 安全限值,每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。 最高容许浓度(maximal allowable concentration ，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。 阈限量 (threshold limit value,TLV)为美国政府工业卫生学家委员会推荐的生产车间空气中有害物质的职业接触限值。为绝大多数工人每天反复接触不致引起损害作用的浓度。 参考剂量 (reference dose，RfD) 是指一种日平均剂量和估计值。人群(包括敏感亚群)终身暴露于该水平时，预期在一生中发生非致癌(或非致突变)性有害效应的危险度很低，在实际上是不可检出的。,安全限值的确定,动物试验外推到人通常有三种基本的方法 利用不确定系数(安全系数)； 利用药物动力学外推(广泛用于药品安全性评价并考虑到受体敏感性的差别)； 利用数学模型。,外源化学物的安全限值一般是将LOAEL或NOAEL缩小一定的倍数来确定的， 这个缩小的倍数称为安全系数或不确定系数。,第四节 安全限值,不确定系数和安全系数(UF,safety factor,SF),不确定系数100倍,物种间差异10倍,个体间差异10倍,毒效学 100.4 （2.5）,毒动学 100.6 （4.0）,毒效学 100.5 （3.2）,毒动学 100.5 （3.2）,图2-5 100倍不确定系数（安全系数）的构成（Renwick,1993）,