氨基苷类四环素 PPT课件

氨基苷类抗生素,1,氨基苷类抗生素 aminoglycosides,由氨基醇环与氨基糖分子组成 来自链霉菌 链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素 来自小单孢菌 庆大霉素、西索米星、小诺米星 人工半合成 阿米卡星、奈替米星,2,主要优点,抗需氧G(-)杆菌活性强 PAE(抗生素后效应）明显主要缺点 无抗厌氧菌活性 消化道不吸收，口服用于肠道感染 损伤肾功能和第八对脑神经,3,氨基苷类的共性,抗菌作用 需氧G（-）杆菌：大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、变形杆菌属、铜绿假单孢菌等氧依赖性抗生素跨膜转运系统 沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门氏杆菌、分支杆菌等 耐药菌:链球菌、肠球菌、厌氧菌 快速杀菌药 静止期 与内酰胺合用:协同作用,4,抗菌作用机制 抑制蛋白质合成的多个环节 1.抑制核糖体70S亚基始动复合物的形成 2.选择性地与核糖体30S亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，使mRNA密码错译 3.阻止肽链释放因子R进入A位，使已合成的肽链不能释放 4.阻止70S解离，造成细菌体内核糖体耗竭，循环受阻 破坏细菌细胞膜，增加其通透性,5,耐药性的产生机制1.产生钝化酶：磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶 2.膜通透性改变 3.靶位的修饰改变 30S亚基,6,药代学1.吸收 有机碱 极性及解离度大，口服不吸收，肌注 2.分布 细胞外液，在肾皮质和内耳内外淋巴液高浓度积聚，不透过血脑屏障 3.代谢与排泄 不代谢，以原形经肾小球滤过,7,临床应用,敏感需氧G（-）杆菌所致全身感染 严重感染：败血症 肺炎等+广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素或 氟喹诺酮 局部用药 结核：链霉素、卡那霉素,8,不良反应1.耳毒性 a.前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤奈替米星庆大链霉素 b.耳蜗神经损害：耳鸣、听力减退或耳聋损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢和能量利用，导致Na+-K+ATP 功能障碍链霉素妥布奈替米星庆大 C.避免与耳毒性和抗组胺药合用耳毒性药物：万古霉素、高效利尿药、顺铂抗组胺药：苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪,9,2.肾毒性 亲和力高 近曲小管上皮细胞 轻：肾小管肿胀 重：蛋白尿、管型尿、血尿,药物,吞饮,肾皮质、髓质细胞,溶酶体,线粒体,Ca2+,细胞肿胀、坏死,积聚,溶酶体,肾细胞 损伤机制：,链霉素奈替 阿米妥布庆大,强效利尿药 第一代头孢 万古霉素 顺铂,10,3.神经肌肉接头阻滞 大剂量腹膜或胸膜 iv过快 心肌抑制、血压下降、呼吸衰竭与突触前膜Ca2+部位结合，阻止Ach释放 拮抗：新斯的明和葡萄糖酸钙4.过敏反应 血管神经性水肿、皮疹、发热 新霉素 接触性皮炎 链霉素 严重的过敏性休克，必需皮试,11,链霉素临床应用 抗G（-）和铜菌最小 1.鼠疫与土拉菌病的首选药 +四环素 2.+青霉素或氨苄西林 心内膜炎 3.+其他抗结核药 多重耐药 结核病不良反应 1.耳毒性：前庭损害 2.过敏反应：过敏性休克 现用现配肾毒性最小 3.神经肌肉接头阻滞,12,庆大霉素临床应用 1.多种G（-）杆菌感染首选药 沙雷菌属 2.+羧苄西林铜绿假单孢菌感染，不可混滴 3.+羧苄西林、头孢菌素:未明原因的G（-）杆菌混合感染 4.口服:术前预防和术后感染 不良反应 1.耳毒性：前庭损害 2.肾毒性：较多见，多尿、蛋白尿 3.神经肌肉接头阻滞 过敏性休克偶见,13,妥布霉素（tobramycin）对铜绿假单孢菌作用庆大霉素2-5倍，对庆大霉素耐药者仍有效 +青霉素类或头孢菌素（抗铜菌者）：治疗铜绿假单孢菌的各类感染，如感染性心内膜炎 不良反应庆大霉素,14,阿米卡星 抗菌谱：最广 ，G（-） +金葡菌 优点：1.对钝化酶稳定 肠道G（-）和铜绿菌 首选药：其他氨基苷类耐药菌株引起的感染 2.与内酰胺合用 协同作用 +羧苄西林或头孢噻吩：粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染 耳毒性庆大 肾毒性庆大卡那霉素 +其他抗结核药 对一线耐药的结核杆菌患者 肝昏迷或腹部术前准备,15,广谱抗生素 四环素类 氯霉素类,16,四环素类抗生素基本母核：氢化骈四苯 分 类 天然品金霉素、土霉素、四环素和地美环素 半合成品多西环素、米诺环素 两性物质 酸中稳定，碱中易破坏,17,抗 菌 作 用G（ + ）：葡萄球菌最高，肠球菌不敏感 G（ - ）：铜绿假单孢菌不敏感 厌氧菌: 拟杆菌、梭形杆菌、放线菌 作用弱 肺炎支原体、立克次体、螺旋体、放线菌 间接抑制阿米巴原虫 土霉素 对病毒与真菌无效,18,抗菌作用特点,活性强弱米诺环素 多西环素 美他 地美 四环素 土霉素 土霉素 肠道阿米巴痢疾 金霉素 外用结膜炎、沙眼,19,抗菌机制与细菌核糖体30S亚基A位特异结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制蛋白质合成 增加细胞膜通透性，胞内重要成分外漏，从而抑制DNA复制 主动转运进入G（-）菌体内抑菌，高浓度杀菌,20,耐药性机制,渐进 型 药物促进核糖体保护蛋白基因表达增加 药物使大肠埃希菌染色体突变，摄入减少 产生四环素类药物泵出基因，增加排出 产生灭活酶,21,四环素（tetracycline）、土霉素（terramycin；oxytetracycline）抗菌特点 G（ + ）青霉素、头孢 G（ - ）氨基糖苷、氯霉素,22,体内过程 1. 吸收:多西环素93% 、米诺环素100% ;含二、三价阳离子的药物（碱性药、H2受体阻断药）和食物妨碍吸收； 2. 分布广，沉积于骨及牙组织内，米诺环素进入血脑屏障 3.代谢和排泄：以原形经肾小球排出多西环素 肠道排泄,肝肠循环,23,临床应用,立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热 首选药： 衣原体感染：肺炎、鹦鹉热 多西环素或青霉素类 支原体感染：非典型肺炎 多西环素或大环内酯 螺旋体感染：回归热 多西环素或青霉素类 首选：鼠疫、腹股沟肉芽肿、霍乱、布鲁菌病、Hp,24,不良反应 1.胃肠道反应 2.二重感染(菌群交替症):老幼和体质衰弱、抵抗力低，+糖皮质激素+抗肿瘤药的患者 真菌病 (抗真菌药):口腔鹅口疮、肠炎 伪膜性肠炎:停药并口服万古霉素 3.影响骨、牙生长孕妇、哺乳期妇女，8岁以下的儿童 4.肝肾毒性:长期大量口服或静脉给予 5.肝损伤或肾损伤、过敏反应:药热和皮疹,25,多西环素（doxycycline，强力霉素）对土霉素、四环素的耐药金葡菌有效 脂溶性大、肝肠循环显著，分布广 由肠道排泄（络合的无活性代谢产物） 取代四环素作为各种适应证的首选或次选药 肾外感染伴肾衰竭者及胆道感染 其他感染：酒糟鼻、痤疮等 不良反应：舌炎、口腔炎和肛门炎 直立30min 光敏反应,26,米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）作用最强，吸收100% 四环素耐药的病菌仍敏感 脂溶性最大，组织渗透性好（中枢） 酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体疾病 可逆性前庭反应：运动失调,27,氯霉素 chloramphenicol体内过程 吸收：迅速完全，肌注易结块 分布：广，脂溶性大；进入胞内，抑制胞内菌 代谢；与葡萄糖醛酸结合，经肾小管排出肝药酶抑制剂,28,抗菌作用G（+） G（-） 支原体、衣原体、立克次体、螺旋体 分枝杆菌、病毒与真菌：无效 作用机制 与核糖体50S亚基上的肽酰基转移酶可逆结合，阻止P位上肽链的末端羧基与A位上的氨基酰tRNA 反应，从而抑制蛋白质合成 哺乳动物线粒体70S大环内酯、林可霉素,29,临床应用耐药菌诱发的严重感染：备选药 伤寒：选用 氟喹诺酮类或第三代头孢 立克次感染：斑疹伤寒、Q热 对四环素过敏者 +其他抗菌药：腹腔或盆腔感染 眼部细菌感染,30,不良反应1.血液系统毒性 a.可逆性血细胞减少 b. 再生障碍性贫血 2.灰婴综合征（循环衰竭）：呼吸困难、皮肤发白和发绀 29d 3.其他：胃肠道反应和二重感染 、过敏反应、溶血性贫血,31,人工合成抗菌药,喹诺酮类药物 磺胺类药 其他合成抗菌药 3.提高药物脂溶性 C7-甲基哌嗪环 4.光敏反应 C8 Cl/F 5.中枢神经系统毒性 C7-取代基+茶碱/NSAIDS,32,喹诺酮类quinolones母核：4-喹诺酮 发展简史 第一代 萘啶酸 仅对大多肠杆菌有效 第二代 吡哌酸 G（-） 第三代 氟喹诺酮类合成 诺氟沙星、环丙沙星、司帕沙星、左氧氟沙星等,33,氟喹诺酮类的共同特性,构效关系 1.增强抗菌活性C6-氟 2.扩大抗菌谱 N1-环丙基，C7-哌嗪环,34,第三代抗菌作用：广谱杀菌药 G（-）杆菌 肠杆菌、弯曲杆菌等 铜绿假单孢菌 G（+）球菌，产酶金葡菌 厌氧菌、分枝杆菌、支原体及衣原体,35,形 成,正超螺旋,（+）,（-）,DNA断裂,（-）,A,B,C,D,封闭,负超螺旋,（-）,（-）,1.与DNA回旋酶A亚基结合 G(-),抑制DNA回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡,作用机制,36,2.与拓扑异构酶IV G(+),解链,37,细菌耐药机制DNA回旋酶改变 细菌细胞膜通透性改变，进入药物，排出药物,同类药物之间有交叉耐药性，与其他抗菌药间无交叉耐药性,38,体内过程,1.吸收：口服好，可螯合二价、三价阳离子； 2.分布：广，可进入骨、关节、前列腺，培氟、氧氟和环丙沙星 ：脑脊液左氧氟沙星：细胞内 3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）,39,三、临床应用1.泌尿生殖系感染：环丙沙星 铜绿假单孢菌尿道炎首选，加替沙星、氧氟沙星和内酰胺尿路感染、前列腺炎，淋病 2.呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 、耐青霉素的肺炎链球菌氟喹诺酮类替代大环内酯,40,3. 胃肠感染： 志贺菌引起的菌痢，沙门菌引起的胃肠炎、伤寒等氟喹诺酮、头孢曲松脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗,41,四、不良反应1.胃肠反应： 2.中枢神经系统毒性：兴奋、焦虑、烦躁、惊厥 剂量大、+茶碱/NSAIDS 3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星） 4. 软骨损害 关节痛、关节水肿 5.肝肾损害 大剂量长期,42,常用喹诺酮类药物1.诺氟沙星（norfloxacin 氟哌酸） 大多厌氧菌易耐药 敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染 2.氧氟沙星（ofloxacin 氟嗪酸）左氧氟沙星 G+菌、G-菌包括铜绿假单孢菌； 厌氧菌、结核杆菌、支原体、衣原体 诱发跟腱炎和跟腱撕裂 氧氟沙星 在痰中、胆汁中浓度高,43,44,45,3.环丙沙星（ciprofloxacin）环丙氟哌酸 体外抗菌活性为喹诺酮类中最强 其他抗菌药耐药的G（-）各种感染 诱发跟腱炎和跟腱撕裂老年人、运动员慎用左氧氟沙星 不良反应低 洛美沙星：光敏反应 氟罗沙星：体内抗菌活性最强 司氟沙星：体内抗菌活性强 莫西沙星：抗菌活性强，不良反应低,46,磺胺类药和磺胺增效药基本结构：对氨基苯磺酰胺 优点：使用方便、性质稳定、价格低 甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性,47,1.全身性感染的磺胺药 口服易吸收短效类24h ：磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺对甲氧嘧啶（SMD） 2.肠道感染的磺胺药 口服难吸收 柳氮磺胺吡啶（SASP） 3.外用磺胺药 磺胺米隆（SML）磺胺嘧啶银（SD-Ag）等,48,抗菌作用 广谱抑菌 G+菌和G-菌 抑制沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体 对支原体、螺旋体、立克次氏体无效； TMP 抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效，单用易耐药,49,作用机制 与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖首剂加倍 TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成,50,二氢蝶啶,+,L-谷氨酸,+,PABA,磺胺类 砜类,二氢叶酸合成酶,二氢 叶酸,四氢 叶酸,二氢叶酸 还原酶,（）,（）,活化,前体,嘌呤 嘧啶,TMP 乙胺嘧啶 甲氨蝶啶,51,不良反应1.泌尿系统:结晶尿（SIZ少见）、血尿、管型尿 2.过敏反应:皮疹、发热 3.造血系统反应:急性溶血性贫血，粒细胞减少 4神经系统反应：头痛头晕、全身乏力 5其他：.恶心、呕吐，肝损害；TMP孕妇禁用 ，TMP长期造成叶酸缺乏,52,临床应用1.全身感染流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SDSMZ+TMP：5:1泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病 2.肠道感染 SMZ菌痢 SASP 溃疡性结肠炎 3.局部感染 SD-Ag用于烧伤,53,硝基呋喃类作用特点：抗菌谱广，不易引起耐药性 呋喃唑酮（furazolidone 痢特灵） 肠炎、菌痢、Hp硝基咪唑类甲硝唑（metronidazole，灭滴灵） 抗菌谱：厌氧菌 特效:二重感染、消化性溃疡,54,