艾滋病诊断与治疗

艾 滋 病,1,主 要 内 容,临床表现分期、分型治疗,2,HIV-1感染细胞的第一步是gp120 与CD4 受体结合, 随后穿透细胞膜，并进行脱膜. 病毒 RNA 基因组反转录成前病毒DNA基因组，并整合到宿主细胞基因组内. 病毒成分的合成及包装、释放.,要点概述：,3,HIV的易感细胞,4,艾滋病研究的历史,1981年美国报道首例病人 1982年提出获得性免疫缺陷综合征的定义（AIDS） 1983-1984分离出病毒（HIV） 1985研制出第1种HIV检测方法 1986发现HIV-2 1994发现HIV-1 O群 1995-1996年艾滋病研究的突破:联合抗病毒治疗,对致病机理的新认识,5,HIV体内播散,6,【临床表现】,7,艾滋病临床过程,急性期无症状期艾滋病期（终末期）,8,1. 急性期（primary infection）,通常发生在初次感染HIV的24周左右，大多数病人临床症状轻微。 临床表现以发热最为常见，可伴有全身不适、头痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、咽痛、肌痛、关节痛、皮疹、淋巴结肿大以及神经系统症状等。,9,急性期特点,高滴度HIV病毒血症： P24抗原100pg/ml、血浆HIVRNA 105108拷贝/ml 10%无症状或轻微症状 23周后血浆HIVRNA水平下降，临床症状消失 CD4+T淋巴细胞计数一过性减少,10,急性HIV感染期与疾病进展的关系,VL100000copies/ml，CD4每年下降76个，平均存活4.4年。如果5000copies/ml ，CD4每年下降36个，平均存活超过10 年。急性HIV感染时的血浆病毒载量水平不能预示疾病进程。,11,2. 无症状期（asymptomatic Infection）,12,13,无症状感染,可无任何症状和体征 表现为抗HIV-Ab阳性 CD4+细胞生成和死亡基本处于平衡状态 , CD4+ 细胞计数尚正常,14,无症状期临床特点,无症状 持续性全身淋巴结病可以有持续性淋巴结肿大 A.除腹股沟部位外有二个或二个以上的淋巴结肿大； B.淋巴结直径超过1厘米，无压痛，无粘连； C.持续时间3个月以上； D.除外其它病因。 淋巴结中病毒浓度很高：细胞外病毒进入生发中心、细胞内病毒大部分处于潜伏状态,15,艾 滋 病 期 （机会感染和恶性肿瘤）,16,艾 滋 病 期,出现机会感染和恶性肿瘤 CD4+细胞计数通常200/l，血及淋巴结中的HIV 升到相当高的水平 抗病毒CD8+细胞反应减弱,17,各种机会性感染及肿瘤,呼吸系统： 肺孢子菌肺炎（pneumocystis pneumonia，PCP），表现为慢性咳嗽、发热，发绀，血氧分压降低。少有肺部啰音。胸部X线显示间质性肺炎。六甲烯四胺银染色印片或改良美蓝对痰或气管灌洗液染色可快速检出肺孢子菌。 CMV、MTB、鸟复合分枝杆菌（Mycobaccterium avium complex，MAC）、念珠菌及隐球菌等常引起肺结核、复发性细菌、真菌性肺炎。 卡波西肉瘤也常侵犯肺部；,18,各种机会性感染及肿瘤,中枢神经系统： 隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎、弓形虫脑病、各种病毒性脑膜脑炎,19,Encapsulated yeast of Cryptococcus neoformans in CSF India ink preparation,20,各种机会性感染及肿瘤,消化系统：白色念珠菌食道炎、巨细胞病毒性肠炎，隐孢子虫性肠炎鹅口疮、食管炎或溃疡，吞咽疼痛、胸骨后烧灼感、腹泻、体重减轻，感染性肛周炎、直肠炎，粪检和内镜检查有助诊断,21,食管念珠菌病,22,各种机会性感染及肿瘤,口腔：鹅口疮、舌毛状白斑、复发性口腔溃疡、牙龈炎等,23,各种机会性感染及肿瘤,皮肤：带状疱疹、传染性软疣、尖锐湿疣、真菌性皮炎弹和甲癣； 眼部：巨细胞病毒性和弓形虫性视网膜炎，表现为眼底絮状自斑。眼睑、眼板腺、泪腺、结膜及虹膜等常受卡波西肉瘤侵犯；,24,口腔卡波西肉瘤,25,马尔尼非青霉菌病,26,艾滋病晚期,细胞数50/mm3 一旦进入艾滋病期，未及时治疗， 则很快进入终末期，继而死亡（平均存活期1218个月）,27,HIV感染后的3种临床类型,典型进展：810年内免疫力逐渐下降 快速进展: CD4+细胞25年内迅速下降 抗HIV的抗体水平很低，且中和HIV的能力较差 感染后，HIV一直维持较高病毒载量，HIV 病毒有均一性 长期不进展,28,并发症与CD4细胞数的关系（Arch Intern Med,1995,155） CD4细胞数 感染性并发症 非感染性并发症 500/mm3 急性逆转录病毒综合征 持续性全身淋病腺病 念珠菌性阴道炎 吉兰-巴雷综合征 肌病 无菌性脑膜炎 200500/mm3 肺炎球菌和其它细菌性肺炎 子宫颈上皮肉瘤 宫颈癌 肺结核 带状疱疹 鹅口疮 特异性B 细胞淋巴瘤 隐孢子虫病 贫血 多发性单神经炎 卡波济肉瘤 口腔毛壮白斑病 特发性血小板减少性紫癜 何奇金淋巴瘤 淋巴细胞间质肺炎 200/mm3 卡氏肺孢子虫肺炎 消瘦 周围神经紊乱 HIV相关痴呆 组织孢浆菌病 球孢子菌病 心肌病 空泡性脊髓炎 粟粒性/肺外结核 进行性多发性神经根病 多发性多灶性脑白质病 何奇金淋巴瘤 100/mm3 弥漫性单纯疱疹 弓形体病 隐球菌病 慢性阴孢子充病 微孢子充病 念珠菌食道炎 50/mm3 弥漫性巨细胞病毒感染 中枢神经淋巴瘤 鸟分枝杆菌综合征,29,【诊断】,（一）诊断原则 流行病学史（包括不安全性生活史、静脉注射毒品史、输入未经抗HIV抗体检测的血液或血液制品、HIV抗体阳性者所生子女或职业暴露史等）、临床表现和实验室检查。 诊断HIV/AIDS必须是经确认试验证实HIV抗体阳性，HIV RNA和P24抗原的检测能缩短抗体“窗口期”和帮助早期诊断新生儿的HIV感染。,30,（二）诊断标准,急性期、无症状期有流行病学史和临床表现，结合实验室检查可诊断,31,（二）诊断标准,3. 艾滋病期 有流行病学史，实验室检查HIV抗体阳性，加以下各项中的任何一项，即可诊断为艾滋病。 (1) 原因不明的持续不规则发热一个月以上，体温高于38。(2) 慢性腹泻一个月以上，次数3次/日。(3) 6个月内体重下降10%以上。(4) 反复发作的口腔白念珠菌感染。(5) 反复发作的单纯疱疹病毒感染或带状疱疹感染。(6) 肺孢子虫肺炎。(7) 反复发生的细菌性肺炎。(8) 活动性结核或肺结核分枝杆菌病。(9) 深部真菌感染。(10) 中枢神经系统占位性病变。(11) 中青年人出现痴呆。(12) 活动性巨细胞病毒感染。(13) 弓形虫脑病。(14) 马内非青霉菌感染。(15) 反复发生的败血症。(16) 皮肤黏膜或内脏的卡波氏肉瘤、淋巴瘤。 HIV抗体阳性，虽无上述表现或症状，但CD4+T淋巴细胞数200/mm3，也可诊断为艾滋病。,32,【鉴别诊断】,（一）原发性CD4+淋巴细胞减少症(ICL) 无HIV感染流行病学资料，以及HIV-和H1V-病原学检测阴性可与AIDS区别。（二）继发性CD4+细胞减少 多见于肿瘤及自身免疫性疾病（autoimmune disease）经化学或免疫抑制治疗后，根据病史常可区别。,33,【预后】,AIDS病死率很高。平均存活期1218个月。同时合并卡波西肉瘤及肺孢子菌肺炎者病死率最高。病程1年病死率50%，3年为80%，5年几乎全部死亡。合并丙型肝炎者预后差。,34,分期及分型, 美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类 标准 WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期 中华人民共和国国家标准,35,美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类标准, 前提必需是HIV感染者 根据临床表现分为ABC三类 根据CD4+T淋巴细胞和总淋巴细胞数分为123级,36,临床分类,A类 包括原发临床感染无症状HIV感染和持续全身淋巴结肿大综合症。B类 为HIV相关细胞免疫缺陷所引起的临床表现。非A类和C类疾病。C类 因免疫缺陷而继发肿瘤及并发的其他疾病。,37,B类疾病,杆菌引起的血管瘤病； 口咽部的念珠菌病（鹅口疮）； 持续、经常或治疗反应差的外阴阴道念珠菌病； 宫颈发育异常（轻度/严重）/宫颈原位癌； 持续一个月以上的全身性症状，如发热（38.5）或腹泻； 口腔有毛状粘膜白斑病； 包括至少二次明显的突发或一处以上皮区的带状疱疹； 特发的血小板减少性紫癜； 李司忒菌病； 盆腔炎症状性疾病，特别是并发输卵管、卵巢脓肿 周围神经病。,38,C类的25种指征性疾病,气管、支气管或肺的念珠菌病 食道念珠菌病 侵润性宫颈癌 弥漫性或肺外的球孢子菌病 肺外隐球菌病 慢性肠道隐孢子病（病程大于一个月） 除肝、脾、淋巴结以外的巨细胞病毒感染 并发失明的巨细胞病毒感染性视网膜炎,39,C类的25种指征性疾病,HIV相关的脑病 由单纯疱疹病毒感染所致的慢性口腔溃疡（病程大于一个月）、或支气管炎、肺炎及食道炎 弥漫性或肺外的组织胞浆菌病 慢性肠道孢子球虫病（病程大于一个月） 卡波济肉瘤 伯基特淋巴瘤 免疫母细胞型淋巴瘤,40,C类的25种指征性疾病,原发性脑淋巴瘤 弥漫性或肺外的鸟分支杆菌病 任何部位的结核杆菌感染（包括肺内和肺外的结核病） 弥漫性或肺外的其他分支杆菌感染 卡氏肺孢子虫肺炎（PCP） 复发性肺炎 进行性多发性脑白质病 反复发生的沙门氏菌败血症 脑弓形体病 HIV相关的消瘦综合征,41,免疫学分类,1级 CD4+ T淋巴细胞500/mm3,总淋巴细胞数2.0x109/L 2级 CD4+ T淋巴细胞200499/mm3 ,总淋巴细胞数1.01.9x109/L 3级 CD4+ T淋巴细胞200/mm3 ,总淋巴细胞数1.0x109/LC类划入AIDS, CD4+T淋巴细胞200/mm3或 CD4+ T淋巴细胞的百分比14%也可划入AIDS,42,美国疾病控制与预防中心（CDC）的分类标准,43,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,共分4期 临床期 无症状期 全身淋巴结肿大生活质量评分1级：无症状、活动正常,44,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期1.体重下降, 原来体重的10%2.轻度皮肤粘膜表现（脂溢性皮炎、痒疹、指甲菌感染、复发性口腔溃疡、口角炎）3.在过去5年内出现带状疱疹4.复发性上呼吸道感染（如细菌性鼻窦炎）生活质量评分2级：有症状，活动正常,45,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 1. 体重下降原来体重的10% 2. 无原因的慢性腹泻 1个月 3. 无原因的长期发热 (间断或持续) 1个月 4. 口腔念珠菌病 (鹅口疮) 生活质量评分3级：有上述症状或/和在上一个月每天卧床时间50%,46,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 1. HIV消耗综合征(1) 2.卡氏肺孢子虫肺炎 3. 弓形虫脑病 注释：(1) HIV消耗综合征:体重下降10%,再结合不明原因的慢性腹泻或慢性虚弱和不明原因的发热超过1个月,47,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期 4. 隐孢子虫腹泻1个月 5. 肺外隐球菌病 6. 除外肝、脾或淋巴结的CMV感染（如视网膜炎） 7. 单纯疱疹病毒感染，皮肤粘膜感染1个月,或内脏感染 8. 进行性多灶性脑白质病,48,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期9. 任何播散性流行性霉菌病 10. 食道、气管、支气管念珠菌病 11. 非典型分枝杆菌播散性感染或肺部感染 12. 非伤寒沙门氏菌败血症生活质量评分4级：有上述症状和/或在上一个月每天卧床时间50%,49,WHO对成人和青少年HIV感染疾病的分期,临床期13. 肺外结核14. 淋巴瘤15. 卡波西肉瘤16. HIV脑病(2)注释: (2) HIV脑病：认知障碍或/和运动功能失调，影响每天的活动，持续数周到数月，除HIV感染外，无法用其它疾病解释上述情况。,50,治疗,HAART (Highly Active Anti-Retrovirus Therapy) 高效抗反转录病毒治疗 ART（antiretrovirus therapy）抗反转录病毒治疗,51,抗逆转录病毒治疗的发展史,第一阶段：单一NRTI治疗HIV/AIDS 1987年，AZT , 对HIV的复制起到一定作用，但是100%的服药者在治疗12周后出现病毒载量的反弹。 在1995秋之前,对HIV治疗仅限于治疗中晚期病例。 临床医师认为，只有有症状或AIDS病人才需要治疗，CD4细胞计数在200-500/mm3之间是否需要治疗仍有争论，CD4500/mm3不主张治疗。,52,抗逆转录病毒治疗的发展史,第二阶段：90年代中期，两个NRTIs治疗病人，加强了抗病毒作用，作用维持时间更长，但仍不能长期维持疗效。 第三阶段：90年代后期，一个PI联合2NRTIs 联合疗法。强大的抗病毒作用，可使HIV-RNA在血浆中达到测不出的水平，并可长期维持这一疗效。,53,减少病毒载量，将其维持在不可检测水平的时间越长越好 免疫学目标：获得免疫功能重建和/或维持免疫功能 减缓疾病的进程 减少药物的毒副作用 防止耐药的发生 终极目标：延长生命并提高生活质量,HAART的目的,54,治疗时机的选择,55,HIV-1慢性感染者开始抗逆转录病毒治疗的指征,56,作用机制及分类,1.核苷类逆转录酶抑制剂 (NRTIs) 2.非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)3.蛋白酶抑制剂 (PIs)4.融合酶抑制剂（ Fusion Inhibitor）,57,核苷类逆转录酶抑制剂NRTIs：,通用名 注册名 中文名 Zidovudine (ZDV或AZT) Retrovir 立妥威 Didanosine (ddI) Videx 惠妥滋 Zalcitabine (ddC) HIVID Stavudine (d4T) Zerit 赛瑞特 Lamivudine (3TC) Epivir 益平维 Abacavir (ABC) Ziagen 赛进 Combivir (AZT+3TC) Combivir 双汰芝 Trizivir (AZT+3TC+ABC) Trizivir 三协维 Tenofovir （TNV） Viread,58,非核苷类逆转录酶抑制剂NNRTIs：,通用名 注册名 中文名 Nevirapine(NVP) Viramune 维乐命 Delavirdine Resciptor Efavirenz (EFV) Stocrin 施多宁,59,融合抑制剂（Fusion Inhibitor）,通用名 注册名 Enfuvirtide Fuzeon90mg/1ml，皮下注射，每日2次,60,蛋白酶抑制剂PIs ：,通用名 注册名 中文名 Saquinavir Fortovas (软胶囊) 沙奎那维Invirase (硬胶囊) 沙奎那维 Indinavir Crixivan 佳息患 Ritonavir Norvir Nelfinavir Viracept Amprenavir Agenerase Lopinavir/Ritonavir Kaletra Atazanavir,61,基本的药物组合,2 NRTI+1 NNRTI 2 NRTI+1 PI 3 NRTI（base ABC） 1 NNRTI1 PI,62,AZT(ZDV, 叠氮胸苷)NRTIs剂型：300mg 、 100mg ，10mg/mL静脉 用法：300mg 每日两次进食不影响服药，餐后服。肾功能不全时：当血肌苷清除率10ml/分时，AZT应服用半量。 特点：血脑屏障透过率60%。,63,AZT,毒副作用：1. 消化道反应、疲劳等。2. 骨髓造血功能抑制，尤其是红系，要勤查血像， HB8g/dl或粒细胞1000/mm3，停药。3.线粒体毒性。4.乳酸酸中毒合并肝脂肪变性少见。 药物间相互作用 ：应该避免与D4T合用。,64,3TC( Lamivudine，拉米夫定)NRTIs。 用法： 300mg qd；150mg Bid 使用安全，无明显毒副作用。特点：对AZT耐药株有效。现Glaxowellcome生产的Combivir（双肽芝）每片含AZT300mg，3TC 150mg, 因此，成人1片Bid即可，提高了用药的依从性。,65,Stavudine (d4T，赛瑞特),NRTI s 剂型 ：15、20、30胶囊，1mg/mL口服溶液 用法：每次30mg；每日2次，口服。不受食物影响。 特点：FDA推荐用于治疗对AZT、ddI、ddC不能耐受或无效者。能明显增加体重。 副作用：外周神经炎、胰腺炎、脂肪丢失、乳酸酸中毒、肝炎。 与AZT有拮抗作用，不可联用。,66,Lipodystrophy,Fat accumulation central obesity,Peripheral fat loss,67,Buffalo hump Fat accumulation as part of lipodystrophy,68,NNTRIS类药物,过敏反应 肝功能损害 中枢神经反应,69,Nevirapine (NVP，维乐命),NNRTIs 剂型：200mg片剂、50mg/5mL口服溶液 用法：200mg/片，200mg QD x14天，然后200mg Bid，口服。预防母婴传播分娩开始时服200mg，婴儿出生后72小时内服2mg/kg1次。 食物不影响,70,Nevirapine,不良反应： 1.皮疹。不痒的斑丘疹。严重者(发热、水肿、水疱)要停药。 2.肝损害。中重度损害要停药。,71,NVP引起的过敏性皮疹（二级）,72,NVP引起的过敏性皮疹（二级）,73,NVP引起的过敏性皮疹（四级）,74,Efavirenz（EFV，）,不良反应：1.中枢神经系统反应 头晕、头痛、注意力不集中。2.皮疹 一般不影响治疗。3.消化道反应 纳差、恶心、腹泻。4.转氨酶水平增加5.大麻素试验假阳性6.猴子试验有畸形发生+,75,核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）：中毒性的损害 非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）：过敏性反应 蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor）：代谢（血脂、血糖等）异常,76,1996 HAART,77,2005 Sustiva and Truvada,78,2006 Atripla,79,参 考 文 献,1. Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds). Principles and Practice of Infetious Disease. 5th Ed, New York:Churchill Livingstone, 2000. 1333-1528. 2. 中华医学会感染病学分会艾滋病学组. 艾滋病诊疗指南. 中华传染病杂志. 2006. 24(2): 133-144. 3. 刘自贵，艾滋病. 见：杨绍基主编，传染病学，北京，人民卫生出版社，2005. 101-109.,80,谢谢,81,