重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察.ppt

重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤的临床观察 南京解放军第八一医院全军肿瘤中心刘秀峰秦叔逵 34 980paperspublishedonangiogenesisfrom1967 Apr25 2008 1436asof2008 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 1967 1969 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007 Years Numberofpapers 4727in2007 3in1971 38in1980 198in1990 Angiostatin Endostatin AvastinMacugen 2008 临床资料存在的问题 无生存优势资料 目的 前瞻性观察国产分子靶向抗肿瘤新药恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性 资料与方法 身体状况评分 60分 具有CT或MRI可测量的客观病灶 血常规 肝肾功能及心脏功能基本正常 预期生存期 3个月 自愿接受恩度治疗 入组标准 全组病例均采用恩度 常规化疗药物联合治疗恩度 7 5mg m2 d1 14同时 给予既往未使用的或与既往治疗无交叉耐药的化疗药物联合GEM为主方案的34例联合HCPT为主方案的16例联合紫杉类为主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例联合Alimta为主方案的4例NP方案3例联合其他细胞毒药物的5例每21天为一周期 治疗1周期后即评价毒性 2周期后评价疗效 对于稳定及有效的病例继续应用该方案至4 6周期 治疗方法 对于近期客观疗效 按照RECIST标准评价 分为CR PR SD和PD CR PR RR CR PR SD DCR 生活质量 QoL 参考Karnofsky体力状况评分 KPS 变化 以治疗后KPS增加 10分为QoL改善 变化 10分为QoL稳定 减少 10分为QoL降低 对于药物毒性 按照NCICTC3 0版的分级标准评价 分为0 4度 评价标准 评价标准 PFS定义为自患者接受恩度治疗之日至疾病进展的时间 OS为患者接受恩度治疗之日至任何原因导致的死亡或末次随访的时间 统计学分析 所有数据均经SAS9 13软件处理 按照意向性分析 ITT 统计PFS和OS Log Rank分析比较各分层之间的差异 以P 0 05表示有统计学差异 自2006年3月至2008年6月 共治疗91例 其中可评价病例73例总共完成的治疗周期数为243个 平均2 7周期 例91例均可评价安全性 结果 简介 结果 近期客观疗效 73例可评价病例中 治疗2个周期后CR1例 PR13例 SD28例RR 19 2 14 73 DCR 57 5 42 73 其中有效病例分别为NSCLC4例 包括1例CR 胚胎性横纹肌肉瘤2例 SCLC 肾盂癌 卵巢癌 乳腺癌 胃小弯低分化腺癌 血管内皮瘤 纵隔卵黄囊瘤和转移性腺癌各1例 结果 生存分析 全组病例91例 随访截止日期为2008 6 29 共有77例获OS随访 73例获PFS随访2007年6月29日前的入组患者共51例 1年生存率为35 2 2007年12月29日前的患者共65例 6个月生存率为70 4 结果 生存分析 中位OS为343天 95 CI 273 高值删失 结果 生存分析 中位PFS为154天 95 CI 98 220 结果 生存分析 一 二线合并后与三线及以上分层比较 一线 二线 三线及三线以上治疗分层比较 结果 生存分析 一线 二线 三线及三线以上治疗分层比较 一 二线合并后与三线及以上分层比较 结果 生存分析 按RR SD和PD进行分层比较 结果 生存分析 按RR SD和PD进行分层比较 按DCR和PD进行分层比较 结果 生活质量评价 结果 安全性评价 患者 男性 27岁 2006年9月因纵隔肿瘤行剖胸探查术 术中见左侧胸腔 心包积液 肿瘤位于前纵隔 约15cm 10cm 8cm大小 边界不清 术后病理结合免疫组化考虑 卵黄囊瘤伴坏死 癌组织累及胸腺 术后CT提示 前纵隔不规则软组织病灶 心包受累 左上肺可疑结节影 左侧胸腔积液 2006年10月行PVB方案化疗一周期 病情迅速进展 2006年11月行PEB方案化疗两周期 病情一度稳定 结果 典型病例1 2007年1月15日开始应用恩度 GH方案化疗恩度15mgd1 14吉西他滨1000mg m2d1 8羟基喜树碱8mgd1 5每21天重复 结果 典型病例1 结果 典型病例1 治疗前 治疗前 2周期后 2周期后 1周期后胸闷 气急 进食不畅及疼痛等症状逐渐缓解2周期后获得PR4周期后AFP升高 CT提示病情进展 2007 04 21调整为TF 恩度治疗2周期 治疗结束后症状缓解明显 但维持时间短 肿瘤进展迅速 家属因经济原因无法承受恩度治疗 2007 07 05因呼吸衰竭死亡 结果 典型病例1 患者 男性 66岁 2005年4月9日发现左肺占位 4cm 5cm 伴同侧纵隔淋巴结转移 胸水涂片病理学检查提示小细胞肺癌 先后应用EP NP方案化疗6周期 左肺病灶适形放疗 2006年2月出现右侧小脑转移 行全脑放疗 2006年4月CT提示左下肺复发 结果 典型病例2 2006年11月13日应用恩度 HLF方案化疗恩度15mgd1 14羟基喜树碱6mgd1 5四氢叶酸钙200mgd1 55 FU750mgd1 5每21天重复 结果 典型病例2 结果 典型病例2 结果 典型病例3 患者 男性 47岁 2005年9月29日在我院行远端胃次全切除术 D2 毕II式 术后病理 胃黏液腺癌 脉管内见癌栓 癌组织侵犯至外膜脂肪组织 小弯侧淋巴结10 10 大弯侧淋巴结4 5 肝总动脉旁淋巴结1 1见癌转移 pT4aN2M0 术后应用TLF方案辅助化疗6周期 2007年10月出现上腹部 腰部不适 皮肤黏膜黄染 CT示腹膜后淋巴结肿大 胆系 胰管扩张 结果 典型病例3 2007年11月5日应用恩度 FOLFOX4方案化疗恩度15mgd1 14Oxi150mgd1 15CF200mgd1 2 15 165 FU2 0civ48hd1 15每28天重复 结果 典型病例3 结果 典型病例3 治疗2周期后近期疗效评价SD 接近PR 皮肤黏膜黄染消失 一般情况明显改善 肿瘤指标明显下降 目前已完成6周期的化疗 正在接受局部放疗 结果 典型病例4 2007 11 19 2007 12 27 2008 02 21 结果 典型病例5 患者 女 15岁 2008年3月出现流浓涕及右侧鼻塞 2008年4月自觉右眼发胀 无明显视力下降及耳鸣 鼻出血 头痛等不适 头颅MRI 右侧筛窦 上颌窦顶部及鼻腔内异常信号 2008 4 11行 经鼻内镜鼻窦手术 术中见右侧中鼻道黏膜水肿 有少量脓性分泌物 右侧上颌窦 筛窦及额隐窝黏膜水肿明显 鼻中隔高位右偏 术后病理 小细胞恶性肿瘤 结合免疫组化 考虑胚胎性横纹肌肉瘤 2008 4 22行TIP静脉化疗1次 紫杉醇90mg 异环磷酰胺2 0 顺铂40mg 症状无明显缓解 结果 典型病例5 2008年4月29日应用恩度 AD方案化疗恩度15mgd1 14EPI40 60mgd1DTIC200mgd1 5每21天重复 结果 典型病例5 2008 04 21 2008 05 20 2008 07 07 结果 典型病例5 1周期后右侧上颌窦 筛窦病灶疾病PR鼻塞 右眼胀痛缓解4周期后几乎完全缓解 目前在进行放疗 本临床研究以PFS和OS为第一终点指标 并对治疗的时限和客观疗效对生存的影响进行了分层分析 以期为这种新型的抗血管形成抑制剂的临床应用提供高级别的循证医学证据 讨论 讨论 RR率为19 2 DCR为57 5 一 二线联合方案的有效率要高于三线及以上方案 由于样本量不足 尚未得出统计学差异 早期应用有效率如何 讨论 本组患者均为 期患者 具有多器官 多病灶转移 病期晚 肿瘤负荷高 既往大多接受过多种标准方案化疗 存在多药耐药现象 平均年龄大 体质较弱 对进一步强烈化疗难以耐受 因此我们所采取的联合化疗药的剂量强度偏低 化疗药物的剂量如何选择 讨论 讨论 获得RR的患者病种分散 呼吸 消化 泌尿生殖系统 肉瘤以及其他少见肿瘤均有涉及 值得一提的是 2例胚胎性横纹肌肉瘤和1例卵黄囊瘤获得了PR 提示对于胚胎性肿瘤 可以考虑一线应用抗血管生成治疗联合化疗 值得临床关注 另外 我们还发现发病率极低的血管内皮细胞癌应用抗血管生成治疗获得了PR 本组另1例患者目前正在进行第1周期恩度与化疗的联合 目前症状明显改善 讨论 NSCLC以外的肿瘤是否有效 讨论 客观疗效对生存期的影响如何 如果按RR SD和PD进行分层比较 差异无显著性 而以DCR组与PD组进行分层比较 差异有统计学意义 提示对于分子靶向药物 不能简单地套用细胞毒药物的评价标准 SD患者的生存获益可能与RR患者同样具有优势 讨论 早期应用对生存期的影响如何 如果按一线 二线 三线及三线以上治疗分层比较 各组之间无统计学差异 进一步将一线和二线合并 然后与三线及以上组进行比较 结果出现了统计学差异 讨论 PFS与OS结果不一致的解释 临床研究观察时间短后续治疗的选择各异不同类型肿瘤预后不一有待扩大样本深入观察 讨论 对生活质量的影响如何 在改善和稳定QoL方面 恩度的作用与其他分子靶向药物基本一致 而且毒性反应轻提示对于经过多线化疗 体质较弱者以及老年患者值得试用对于既往有心脏缺血性疾病史或高血压病未控制的患者应该慎重使用和严密观察 恩度与化疗药物联合使用可以改善和稳定多种晚期恶性肿瘤患者的生活质量 与部分化疗药物具有协同作用 其毒性低 安全性好 关键要早用 联合用和持续用 值得临床上进一步试用观察 积累更多的经验和寻求符合循证医学原则的高级证据 结论 THANKS