达格列净的疗效与安全PPT课件.ppt

糖尿病治疗的新靶点 SGLT 2抑制剂 安徽医科大学第一附属医院内分泌科王长江 糖尿病患者肾糖调节的改变及SGLT 2对肾的影响 DeFronzoRA Diabetes2009 58 773 795 高血糖 糖尿病病理生理机制 八重奏 肾脏通过主动转运 每日滤过和重吸收180g葡萄糖 WrightEM AmJPhysiolRenalPhysiol2001 280 F10 8 LeeYJ etal KidneyIntSuppl2007 106 S27 35 BrownGK JInheritMetabDis2000 23 237 246 特定葡萄糖转运体 SGLT 负责肾脏的重吸收 SGLT110 近端小管 S1 肾小球 远端小管 亨利袢 集合管 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收 S3 10 的葡萄糖是从S3段重吸收 高达 90 的葡萄糖是从S1 S2段重吸收 S2 最小葡萄糖排泄 SGLT290 肾脏中葡萄糖滤过和重吸收是血糖调节的重要一环 SGLT2主要位于肾脏 在葡萄糖重吸收中起主要作用 BaysH CurrMedResOpin2009 25 671 81 CharlesSH etal AmJPhysiolCellPhysiol2010 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度 正常值为8 88mmol L 160 190mg dL 血糖超出肾糖阈 肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 ChaoEC etal NatRevDrugDiscov2010 9 551 559 MarsenicO AmJKidneyDis2009 53 875 883 肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈 p 0 05 RahmouneH etal Diabetes2005 54 3427 34 肾小管细胞SGLT2表达和摄糖能力增加 研究采用免疫隔离 并从新鲜尿液提取脱落的人近端肾小管上皮细胞 HEPTECs 对其进行原代培养 高度富集的主要菌株分化并表达特征性近端肾小管表型标记物CD13 氨基肽酶以及SGLT2 碱性磷酸酶 通过检测相关标记物的表达情况 评估2型糖尿病患者肾小管细胞相关功能 2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高 2型糖尿病患者 肾糖阈 2型糖尿病患者较健康受试者升高15 葡萄糖的最大转运值 TmG 2型糖尿病患者较健康受试者升高32 DefronzoRA etal DiabetesCare publishedonline2013July26 P 0 001 达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值 糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高 2型糖尿病患者 健康对照组 基线达格列净 基线达格列净 TmG 最大重吸收率 CherneyCirculation2014 基线 肾小球滤过率 SGLT2抑制2型糖尿病患者肾小球高滤过 2型糖尿病肾功能正常组 2型糖尿病肾高滤过组 依帕列净 研究设计 DEKohan etal KidneyInt 2013Sep25 doi 10 1038 ki 2013 356 2型糖尿病患者合并中度肾脏损害的长期研究 DEKohan etal KidneyInt 2013Sep25 doi 10 1038 ki 2013 356 安慰剂 达格列净 达格列净 数值 数值 数值 基线24周变化52周变化102周变化 基线24周变化52周变化102周变化 基线24周变化52周变化102周变化 基线24周变化52周变化102周变化 基线24周变化52周变化102周变化 24小时尿中葡萄糖 肌氨酸酐率 g g 体重 基线6周变化52周变化102周变化 疗效和肾脏参数自基线的变化 DEKohan etal KidneyInt 2013Sep25 doi 10 1038 ki 2013 356 蛋白尿转归分析 12 26 36 44 52 基线 mL min 1 73m2 64 78 88 104 平均变化 mL min 1 73m2 2 0 88 6 90 1 93 5 4 3 8 6 2 60 65 70 90 75 80 85 平均eGFR mL min 1 73m2 0 时点 周 95 100 AdaptedfromCefaluWT etal Lancet2013 382 9896 941 50 AdaptedfromCefaluetal PosterpresentedatADA2013 SGLT2抑制剂 二甲双胍或磺脲类降糖药 二甲双胍治疗104周对eGFR影响 格列美脲 SGLT2抑制 对肾脏功能的长期影响 肾脏在血糖调节中起重要的作用 糖异生和代谢 尤其是在葡萄糖重吸收中起重要作用2型糖尿病状态下 肾脏葡萄糖重吸收明显增加 进一步加重糖尿病的高血糖状态SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏的葡萄糖重吸收 改善肾脏的高吸收状态 SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈 改善肾脏的高滤过 且减少近曲小管钠毒性和糖毒性 在中度肾功能不全的患者中仍然能安全使用 小结 达格列净疗效与安全 达格列净上市前临床研究项目总计24项临床研究 纳入超过11000例患者 单药治疗 联合口服药 联合胰岛素 活性对照研究 超重 肥胖 心血管疾病 达格列净研发项目总览 92 012JapanOpenLabelN 728 009Add ontoInsulinN 75 045InsulinSensitivityN 44 035RenalFunctionN 75 054ChinaMonoTxN 393 92 006JapanMonoTxN 261 008MonoTxN 389 018PtswithCVD HTNN 922 019PtswithCVDN 965 013MonoTxN 558 032LowdoseN 282 014Add ontoMetforminN 546 90 005Add ontoSUN 596 030Add ontoTZDN 420 010Add ontoDPP4iN 451 90 006Add ontoInsulinN 807 92 005JapanMonoTxN 279 降糖疗效 机制研究 2b期 剂量研究 相关合并症 区域研究 073HTNACEi ARBN 944 077HTNACEi ARB add lanti HTNN 582 034Dapa10mgInitCombwithMetandvsMetN 638 021Dapa5mgInitCombwithMetN 598 004Add ontoMetvsSUN 814 肾功能不全 029ModerateRenalImpairmentN 252 90 012DXA BodyCompositionN 182 高血压 达格列净10mg疗效相当于二甲双胍缓释剂2000mg 1 45 1 44 非劣效范围为0 35 Dapa 达格列净METXR 二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF R CSR 034final 达格列净10mgvs二甲双胍缓释剂 0 01 0 22 0 20 Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究 034 HbA1c95 CI 达格列净联合二甲双胍优于两药单用 Dapa10mg联合二甲双胍缓释剂起始治疗与二甲双胍头对头研究 034 1 98 1 45 1 44 联合用药与单药比较 HbA1catWeek24 vsMetformin 显著优于单药研究Dapa 达格列净METXR 二甲双胍缓释剂采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF R CSR 034final 52周研究发现达格列净降HbA1c疗效与磺脲类相当 但低血糖发生率低 二甲双胍治疗背景上 达格列净与磺脲类 格列吡嗪 004 用回归方程统计校正患者百分比 按分级检验法则统计显著性 p 0 0001 校正的患者百分比 1次低血糖事件 剂量调整期 Dapa MET Glipizide MET 0 52 0 52 差值0 00 95 CI 0 11to0 11 百分比95 CI Source CSR 004 Table20 Table24 非劣效范围为0 35 Dapa 达格列净MET 二甲双胍采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF 按分级检验法则统计显著性 采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF 52周减重疗效 达格列净优于格列吡嗪 3 2kg 1 4kg 剂量调整期 Dapa MET Glipizide MET p 0 0001 校正患者百分比减重 5 4 6kg Source CSR 004 Table11 2 4 2 Table23 Table25 BodyWeightReductionatWeek52 vs Glipizide 二甲双胍治疗背景上 达格列净与磺脲类 格列吡嗪 004 用回归方程统计校正患者百分比 按分级检验法则统计显著性 24周各项研究均观察到HbA1c显著降低 与安慰剂比较有统计学差异 采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF 降糖疗效 3期安慰剂对照研究 Study032fromTableS 5 26 HbA1cReductionatWeek24 ClinicallyRelevantHbA1cReductionAcrossStudiesatWeek24 CSR 032TableS 5 26 BodyWeightReductionatWeek24 24周各项研究均观察到体重显著降低 降糖疗效 3期安慰剂对照研究 与安慰剂比较有统计学差异 采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF DXA 双能X线吸收仪采用ANCOVA统计校正自基线的平均变化 排除挽救治疗患者 LOCF STAZ012 Table18 Table11 2 2 1 6 Fig3 Tables11 2 1and11 2 5 3SCETable6 Pbo METN 79 Dapa10mg METN 82 kg 非脂肪组织和脂肪组织 kg 24周时DXA检测结果 SE 基线体重 91 5kg 0 9 3 0 2 1kg DXA体质组分研究 90 012 按Hochberg法统计 与安慰剂比较有统计学差异 p 0 001 与安慰剂比较 有统计学差异 p 0 0001 脂肪 非脂肪 Source CSR 012Table18 Table14 BodyWeightandBodyFatMassReductionatWeek24 体重减轻主要源于体脂减少 12周时收缩压显著下降 SourceTopline73 77 pptx Slide35 41 Table7 2 1 1 校正平均 收缩压 mmHg 95 CI 糖尿病合并高血压患者研究 073and 077 P值显著 PlaceboN 224 073研究 077研究 Dapa10mgN 225 PlaceboN 311 Dapa10mgN 302 SystolicBloodPressureReductionatWeek12 SignificantSystolicBloodPressureReductionatWeek12 校正平均 收缩压 mmHg 95 CI 达格列净治疗2年尿糖排出稳定 重复测量混合模型分析 BL N 为在安全性研究组中 无缺失基线数值和t周数值的受试者人数 211周时的随访仅对LT2完成者治疗后随访包括所有随访患者的数据 无论中断或完成治疗来源 gbs prod clin programs mb 102 022 lt2csr01 rpt rt lb gluccreatlt v01 sas23APR2013 12 09 38 6 达格列净 二甲双胍 格列吡嗪 二甲双胍 二甲双胍治疗背景上 达格列净与磺脲类 格列吡嗪 004 在二甲双胍治疗背景上 达格列净与磺脲类头对头比较研究 208周HbA1c变化 降HbA1c持久性 达格列净优于格列吡嗪 与格列吡嗪相比 52 208周HbA1c的升幅较少 在208周时两组间差异显著 DelPratoS etal ADA2013 poster62 LB 数据经过基线值校正 95 CI重复测量混合模型检测 52周时在达格列净组观察到的减重效果可持续至208周 然而同期观察到的格列吡嗪组体重增加值也稳定至208周 DelPratoS etal ADA2013 poster62 LB 数据经过基线值校正 95 CI重复测量混合模型检测 在二甲双胍治疗背景上 达格列净与磺脲类头对头比较研究 208周体重变化 Bailey etal BMCMed 2013 11 43 达格列净联合二甲双胍治疗降HbA1c稳定 达格列净联合二甲双胍治疗 102周HbA1c变化 达格列净联合胰岛素治疗2年间胰岛素使用剂量保持稳定 Source Study006Figure4 Table11 2 6 1 1 联合胰岛素 90 006 Differencevscomparator 19 2 25 5 12 9 Repeatedmeasuresmixedmodelanalysis includingdataafterinsulinup titration BaselineInsulindose77IU day 所有2b期与3期研究汇总21项研究为期12 208周达格列净 所有剂量 N 5936对照N 3403 安慰剂对照研究汇总 短期 ST 13项研究为期12 24周达格列净 10mg N 2360安慰剂N 2295 安慰剂对照研究汇总 短期 长期 ST LT 9项研究为期48 104周达格列净 10mg N 2026PlaceboN 1956 安全性数据汇总分析策略 Source30MUTables2 3 4 6 广泛的研究汇总 用于罕见事件的监测 强有力的汇总研究 有助于全面了解安全性和耐受性 确认长期安全性 30MU 30MU 不良事件总结 Source 30MUTables12 16 30MU 安慰剂对照汇总研究 ST 所有2b 3期汇总研究 ST LT Dataverified12Nov2013 最常见不良反应 Source 30MUAppendix112 rt ae commonstplac lst doc 任一治疗组至少2 DataVerified12Nov2013 30MU 致低血糖的可能性低 Placebo controlledPool Adjustedpercentusingmodifiedlogisticregressionanalysis Source 30MUTable37 CSR004Table30 CSR034Table8 6 1 ST 30MU Dataverified29Oct2013 尿路和生殖感染 Source rl ae saeutilt23 30MUTables38 41 42 30MU 基于预先确定的推荐术语列表 Dataverified29Oct2013 安慰剂对照研究汇总 ST 所有2b 3期研究汇总 ST LT 36 JDiabetesComplications 2013Sep Oct 27 5 473 8 达格列净10mg尿路感染发生率与安慰剂相当女性及反复尿路感染患者发生率较高 37 JDiabetesComplications 2013Sep Oct 27 5 473 8 尿路感染多发生于第一年 第二年未见复发90 的尿路感染一个标准疗程即治愈 汇总达格列净上市前的12项2 3期临床试验中 3152例达格列净受试者共临床诊断174例尿路感染 其中136例有尿感治疗记录 在这136例患者中 123例尿感仅一个标准治疗疗程即可治愈 占90 同时发现 尿感都发生在第一年 第二年复发很少 38 JDiabetesComplications 2013Sep Oct 27 5 473 8 尿糖排泄与剂量相关 尿路感染不呈剂量依赖性 实验室结果 以下方面未发现具有临床意义的平均值变化电解质 钠 钾 氯 碳酸氢盐 钙 镁 磷 PTH高血钾发生率与安慰剂类似 无论肾功能 ACEi ARB 或保钾利尿药 血清尿酸自基线平均降低10 红细胞容积自基线平均增加2 3 安慰剂对照研究汇总 ST 30MU Source 30MU Appendix170 rt lb lipidobsstplac rt lb nhdlcstplacas073 安慰剂对照研究汇总 ST 30MU 24周时的脂质百分比变化 第一次无特定部位恶性肿瘤发生的时间 Source fig1 rgaetmmalsmqlt23 30MSU xls 30MUfig 303 数据未包括在93 005研究中的一例膀胱癌病例 该项研究在数据提交给FDA前尚未完成 Dataverified29Oct2013 2b和3期研究汇总 ST LT 30MU 根据肿瘤类型分类的恶性肿瘤 任一肿瘤类型无统计学意义 对照更佳 达格列净更佳 数据未包括在93 005研究中的一例膀胱癌病例 该项研究在数据提交给FDA前尚未完成 6 11 0 827 272 00 包含该病例数据 2b 3期研究汇总 ST LT 30MU QCOK1Nov2013 达格列净无致癌性 临床前毒理学数据未显示癌症信号无遗传毒性为期2年的研究未观察到达格列净相关的肿瘤发生肿瘤或癌前病变的发生率未增加未缩短肿瘤潜伏期和膀胱癌之间无机制上的联系SGLT2在膀胱中无表达在下述情况中糖尿不伴有肿瘤或癌前病变 动物致癌模型SGLT 小鼠发生糖尿而无肿瘤发生已经批准上市的SGLT2抑制剂 膀胱癌病例 Source 30MSUTable26 该病例进入研究前即发生血尿 该病例在93 005研究中确诊 该项研究在数据提交给FDA前尚未完成 达格列净病例 对照病例 诊断时间 血尿6个月前已出现 所有乳腺癌病例确诊都在用药后一年内 Source rgaetmbreastlt235a042 csv AllPhase2band3Pool AllCasesasofMay2011 Femaleonly 52周 不加速肿瘤生长 达格列净不刺激人类膀胱癌生长在体外细胞增殖模型以及体内异种移植模型中 检测了多个膀胱移行细胞癌株葡萄糖不刺激人类膀胱癌细胞生长在体外检测了多个人类膀胱移行细胞癌株葡萄糖浓度在25 50mM时 低于患者尿液中观察到的浓度 会抑制细胞生长 确定CV终点 30MU 对照更佳 达格列净更佳 FDA通过批准的95 CI上限标准 Cox百分比风险模型 QCOK Frank3Dec2013 终点组成 2b和3期研究汇总 ST LT 30MU 研究分层 纳入分析的研究至少有一次可明确判定的心血管事件发生 QCOK1Nov2013 Source ADCOMCV22to24 doc QCOK Frank3Dec2013 Cox百分比风险模型 SGLT2抑制剂治疗 2型糖尿病患者临床获益 1HolmanRR etal NEnglJMed2008 359 1577 89 2NeumillerJJ Drugs2010 70 377 85 3LoMC etal AmJTher2010 Epubaheadofprint 持久降糖潜在的预防微血管并发症1减少糖毒性2 胰岛素非依赖性机制3所有疾病阶段发挥疗效与其他种类降糖药物联合可能2与胰岛素和胰岛素促泌剂量联合作用稳定2 多余热量排出2 3持久减重2减轻其他降糖药物引起的体重增加2 渗透性利尿起始减重效果2降压2 SGLT2 Thankyou