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药物安全与药物警戒 献给第一届中国药物警戒研讨会 2 近年来 药源性事件不断 引起广大公众 各界人士与新闻媒体的极大关注和思考 1998年西沙必利 普瑞博思 事件2000年苯丙醇胺 PPA 事件2001年西伐他汀 拜斯亭 事件2001年马兜铃酸 关木通等 事件2004年罗非昔布 万络 事件2005年米非司酮 含珠停 事件2005年雌激素 口服避孕药 事件2005年奥司他韦 达菲 特敏福 事件 治病的药怎么了 3 治病的药怎么了 2006年加替沙星 天坤 事件2006年鱼醒草素 钠 注射液事件2006年克林霉素磷酸酯注射液 欣弗 事件2007年广东佰易静注人免疫球蛋白事件2007年培高利特 协良行 撤市事件2007年替加色罗 泽马可 撤市事件2007年含钆造影剂的安全性问题2007年注射用甲氨蝶呤事件2007年美国14种小儿抗感冒止咳药撤市2007年硫酸普罗宁 凯西莱 事件2007年胸腺肽注射液事件 4 4 药源性事件对社会的巨大影响 患者 惊慌失措企业 招来横祸市埸 股票下跌媒体 大肆炒作国家 千夫所指医师 不知所做 5 对医 药 师的要求就是合理用药 安全 有效 经济 适当 2002年WHO首次要求各成员国关注 病人安全 患者安全 我们的责任 6 2002年WHO决议 患者安全是一个严肃的全球公共卫生问题 近年来 各国越来越清楚地认识到增进患者安全的重要性 2002年 世卫组织会员国在世界卫生大会上商定了关于患者安全的决议 统计数字表明 在发达国家 每10名患者即有1名患者在接受医院治疗时受到伤害 伤害可因一系列失误或事故发生 增进患者安全有很重大的经济效益 研究表明 追加住院 诉讼费用 在医院里造成的感染 收入损失 残疾和医疗费用在一些国家 每年导致60亿美元至290亿美元的代价 据认为风险较高的行业都比卫生保健行业有更好的安全记录 旅客在飞机上受到伤害的几率仅为1 100万 相形之下 患者在医疗期间遭受伤害的几率则为1 300 7 全球关注药源性事件 1 据报告发达国家住院患者ADR发生率平均约为5 严重ADR发生率为6 10 2 2006年美国ADR报告已达49万份 平均每年约有10万住院患者因ADR死亡 是住院患者死亡原因排序第4 5位 3 挪威平均每年因ADR死亡约占住院患者的11 5 4 法国平均每年因ADR死亡约占住院患者的13 0 5 英国平均每年因ADR死亡约占住院患者的16 0 NAFDACNIGERIA2007 8 美国的药物安全问题严重 ArchInternMed2007 167 1752 1659 9 美国的药物安全问题严重 1 8年内SADE增加了2 6倍 2 其中致死性ADE增加了2 7倍 致残性ADE增加了1 99倍3 20 的药物 298 1498 所致SADE占总数的87 1 407394 467809 4 致死性ADE药物最多的有15个 主要作用于神经 精神疾病 5 致SADE药物最多的有13个 主要作用于免疫系统的生物工程药物 10 致死或致残性ADE排名前15位药物 11 美国的药物安全问题严重 12 FDA承认批准新药不当 过去40年 FDA承认因批准 新 药不当而先后被撤出市场的药有 沙利度胺 反应停 非镇静催眠使用 己烯雌酚 乙底酚 XOMA曲格列酮 Rezulin 芬氟拉明右芬氟拉明罗非昔布 万络 西伐他汀 拜斯汀 13 导致住院的ADR 60 是可预防的 14 开发新药失败的原因 15 Merck公司为 万络 付出巨大代价 2007年11月9日 默克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布 万络 造成严重心血管事件 甚至致死的赔偿为48 5亿美金 这还不包括境外患者 可能还涉及近万例 赔偿之巨大 教训之深刻令人震惊 16 药物安全性的五个之 最 1 药物治疗史上最长的诉讼案件 己烯雌酚致女儿阴道癌 证实孕妇用药的遗传问题 2 药物治疗史上最早 第一个 进行系统评价的药物 氯霉素 开创了由学会组织进行药物评价的先河 3 药物治疗史上最悲惨的事件 沙利度胺致胎儿畸形 诞生了一门新学科 临床药理学 17 药物安全性的五个之 最 4 药物治疗史上风险最大的药物 抗精神 神经病药 证实了最易受药物伤害的靶部位是中枢神经 5 药物治疗史上最复杂的ADR机制 药物相互作用 尤其是代谢性相互作用 包括1个或多个 同类与异类 手性药物及基因多态性等 造成人体的严重伤害和巨大的经济损失 18 历史上最长的官司 己烯雌酚女儿 1938年己烯雌酚 乙底酚 在英国上市 上市10年内 大肆宣传其功效 包括不育症 防流产等 仅美国在1940 1970年就有500 1 000万母亲服用 荷兰约有44万 乙底酚对一些病不仅无效 还发生了被称为 乙底酚女儿 diethylstibestroldaughters 的悲惨事件 即在妊娠期服用此药后使其女儿发生阴道腺癌 宫颈癌和失去生育能力以及增加30 40 乳腺癌 目前 这些女孩最小也近40岁 如确证发生上述灾害则要继续赔偿 如法国每例约须赔付34万4千欧元 Lancet2007 369 173 174 19 鲜为人知的 乙底酚致不育症 2001年美国著名流行病学专家Palmer等和妇产科专家Kaufman等报告了他们在1994年进行的一项定群研究 服用乙底酚者1 753名 未服对照者1 050名 结果 经年龄校正后未妊娠的RR为1 3 95 CI1 1 1 5 至少12个月以上欲怀孕而不成功者的RR为1 8 95 CI1 6 2 1 因子宫问题不孕者RR为7 7 95 CI2 3 2 5 因输卵管问题不孕者RR为2 4 95 CI1 2 4 6 结论 服用乙底酚者较未服者 因子宫或输卵管问题而不育的危险性显著为高 AmJEpidem2001 154 316 3211 20 历史上最悲惨的药害 反应停海豹肢畸形儿 1953年首由瑞士CIBA药厂合成 但不知何因而停止研究 1954年由西德ChemieGrunenthal公司作为抗生素开发合成 后发现并无抗菌活性 却有显著镇静作用 于是在1957年10月以商品名 Contergan 作为镇静催眠剂上市 因疗效好很快有14个药厂以 Thalidomide 作为INN在全球46个国家使用 主要在欧洲 北美 非洲 澳洲和日本 仅德国在1959年每天约有100万妇女服用 每月销售达1吨之多 在1958 1962年间 全球共发生12 000例婴儿畸形 其中海豹肢畸形儿约8 000例 中国虽未应用 但文献将通用名译为 沙利度胺 商品名为 反应停 21 历史上最悲惨的药源性灾害 反应停的海豹肢畸形儿 1961年11月德国汉堡大学儿科遗传学家WidulindLenz首先观察到服用Thalidomide与日益逐渐增多的海豹肢畸形儿相关 并将此发现通知了药厂 为日后撒市做了突出贡献 紧接着 在1961年12月 Lancet 发表了澳大利亚产科医师WilliamMcBride写给该刊的一封信 第一次报告氏等发现海豹肢畸形儿与Thalidomide相关 不久 1962年1月McBride与Lenz共同调查研究 收集报告达4 400例 从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的悲剧 22 1957 1962年 欧 日等国使用沙度利胺 反应停 治疗妊娠呕吐反应 导致海豹样畸胎8000多例 死亡5000多人 药物史上最悲惨的药源性灾害 23 药物史上最悲惨的药源性灾害 24 药物史上最悲惨的药源性灾害 25 药物史上最悲惨的药源性灾害 26 为什么美国躲过这一劫 一家小制药公司 Richardson Merrell公司 获得 Thalidomide 在美国的经销权 于1960年以商品名 Kevodon 向FDA提出上市销售申请 当时刚到FDA任职的坚定地怀疑主义者FrancesKelsey医学博士负责审批该项申请 她怀疑该药会对孕妇有不良作用 影响胎儿发育 公司答复说 他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响 未发现有问题 但是F Kelsey坚持要有更多的研究数据方可能批准 FrancesKelsey博士的高度警戒性源自对患者用药安全的责任心和高超的专业素质 她曾于40年代研究过抗疟药奎宁及其代谢物的毒理学 发现有些作用在实验动物与人体的表现有着明显的区别 27 FDA的荣誉与贡献 为表彰她 FrancesKelsey博士以一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生 JohnF Kennedy总统于1962年8月2日授予她总统勋章 从此 FDA也声望大振 美国国会在1962年通过法案强化药物管理 授予FDA更多的权力 要求新药在获准上市前必须经过严格的试验 提供药物不良反应和中长期毒性的数据 必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验 28 历史上最早 第一个 进行系统评价的药物 1955年美国医学会 AMA 血液恶液质病分会采取定量流行病学方法 对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究 于1960发表研究结果 证实发病率为1 24 000 1 4 1000 这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例 以后又有沙利度胺 氟烷 万络 非典型抗精神病药 EPO以及氯吡格雷等系统评价发表 采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今 为实施药物警戒奠定了基础 ClinPharmacolTher2006 80 1 6 29 药物安全性之 最 的启迪 国内 外无数惨痛的药源性事件 使我们清醒的认识到 只管好事后的监测和反馈管理是不够的 它是以血和生命为代价换来的 同对又以巨大经济损失加以告终 因此 对待药物不良事件应与对待疾病一样 应彻底转变观念 做到预防为主 通过各种警戒措施 尽可能把药物不良事件消灭在萌芽状态 30 教训之一 必须将药物不良反应监测工作进行的前移 战略性 31 32 什么是药物警戒 WateIt sPharmacovigilance WHO出版的 药物警戒的重要性 药品安全性监测 一书中明确指出 药物警戒是发现 评价 认识和预防药品不良作用或其他任何与药物相关问题的科学和活动 33 什么是药物警戒 WateIt sPharmacovigilance 药物警戒是对药物的整个生命周期 包括研发 生产以及上市前 后和临床应用全过程的风险管理 对所有潜在的ADR苗头进行监控和消除 不能消除的应采取相应的警告措施 对医务人员而言 药物警戒即为医疗实践中的风险管理 对潜在的ADE 既要管住源头 又要干予全程 药物警戒是一项极为复杂的系统工程 内容丰富而又复杂 既有管理问题 又有专业技术问题 值得深入研究 我国亦应加大力度推进和实施 34 什么是药物警戒 WateIt sPharmacovigilance Pharmacovigilanceisacollaborativeprocess doctorswritedowntheirobservationsandapatient shistoryonareport Agency basedevaluators doctors toxicologistsorpharmacists thenreviewthedataandencodethecaseinadatabase Theresultingrecordisthebasisforacollegialevaluationbymedicalexperts whoforwardtheirconclusionstoaregulatoryauthority whichtransformsthemintoamodifiedmarketingauthorizationandsummaryofproductcharacteristics Collectionandevaluationofdrugreactionsignals PharmacovigilancePharmacovigilancetechnologyisstillintheformativestages butithasthepotentialtopreventfuturecatastrophicdrugsafetyfailures 35 什么是药物警戒 WateIt sPharmacovigilance 也有人认为 药物警戒是一项卫生保健专家 制药企业以及临床医师之间的共享行动 一个新药商品化后 在上市的整个生命周期中 必须接受利 弊的评价 即药物警戒是一项严格监测该新药在不同人群中利与弊的基本任务 一般第一次评价是在上市后第3年 第二次评价是在第7年 NEnglJMed2007 357 6 36 什么是药物警戒 WateIt sPharmacovigilance 通过下列途径实现药物警戒 早期发现未知 新的 严重不良反应和药物相互作用 提出新信号 监测不良反应的动态及其发生率 确定风险因素 探讨不良反应的机制 对药品的风险 效益进行定量评估 分析 将全部信息进行反馈 改进相关监 管 用的法律 法规 37 如何管住源头 研发新药时 着重从已发生严重不良反应药物的三个方面总结经验教训 构效关系 代谢途径 相互作用 有对映体 如替马沙星与加替沙星 芬氟拉明与培高利特 特非拉定 非索拉定 阿司咪唑 去甲阿司咪唑 氯雷他定 地氯雷他定 38 沙利度胺的手性分子 S型 R型 39 40 如何干予全程 1 严格按照GCP GLP进行各期试验 2 严格按照GMP GSP生产 流通 3 严格按照GAP种植 采摘植物药 4 严格把好新药审评关 5 加强药品不良反应的监测工作 6 建立药品不良反应补偿办法7 建立国家药物警戒中心 8 加强上市后药品再评价工作 9 建立国家合理用药监测中心 10 组建药物评价团队 41 加强药物警戒势在必行 pharmacovigilance PVG 于1974年由法国首先提出 拓展了药品不良反应监测 adversedrugreactionmonitoring ADRM 的内涵 全球药害的日益严重使PVG受到WHO的关注而在全球范围内迅速推广 1996年在日内瓦召开 PVG中心的设置与运行专题研讨会 并发布了会议纪要 作为全球PVG的历史 起源于第20届WHO的全体成员会议 即世界卫生大会 WHA 通过设立全球ADRM系统的决议作为起点 迄今已有30年 有90多个国家参加了这个系统 42 从沙利度胺 反应停 事件到COX 2抑制剂罗非昔布 万洛 等无数不良事件都充分表明 新药的研发与应用确是喜忧参半 荆棘丛生 险途重重 使保障消费者用药安全遭遇到空前未有的挑战 尤其是我国的药品监管现状再也不能处于 头痛医头 脚痛医脚 被动应付的局面了 为此 必须加强药物警戒 制药企业加强药物警戒更是刻不容缓的大事 是延长新药寿命之必须 目前研发一个新药需耗资10亿美金 耗时10年 而成功率仅为0 1 0 01 Lancet2007 369 174 175 加强药物警戒势在必行 43 WHO推荐建立国家药物警戒中心 44 国家药物警戒中心的地位与任务 45 国家药物警戒的框架 建议 药物警戒中心 46 尼日利亚国家药物警戒中心 AimsofPharmacovigilance Earlydetectionofincreasesinfrequencyofpreviouslyunknownadversereactionsandinteractionsandothernoxiousdruginducedproblems Detectionofincreaseinknownadversereactions Identificationofpredisposingriskfactorsandpossiblemechanismsunderlyingadversereactions Estimationofquantitativeaspectsofriskbenefitsanalysisanddisseminationofinformationneededtoimprovedrugprescribing useandregulation Goals Toassessandcommunicateriskandbenefitsofdrugsonthemarket Topromoterationalandsafeuseofmedicines Educateandinformthepatient 47 教训之二 建立药物警戒的主力军 高素质团队 48 药物警戒的主力军 高素质团队 由安全管理专家 流行病专家和临床各科专家组成 主要任务 及时发现严重不良事件 SAE 线索 苗头 鉴别并主动上报 对每一SAE进行评估 包括正确性 完整性及其风险性 并随访至满意解决 开展安全策略和高效管理办法的研究 培训骨干 49 医药团队 是质量与安全的保证 医药团队是负责向国家提供药物安全和保障问题的相关方针政策 它是国家基本药物与医药政策的组成部分 是WHO的公共卫生技术学和制药企业的一员 50 我们学习的好榜样 专司严重ADR警戒的著名团队 RADAR 1998年由著名的各学科专家包括各临床科 药学 药物经济学 卫生保健及政策研究等25位专家 组成名为 TheResearchonAdverseDrugEventsandReports RADAR Project 其任务是以临床为基础的上市后ADR监测协作组 从事系统研究 评估和传播有关严重的或未知的药物或器械的不良事件 提供FDA 企业和临床参考 6年来做了大量工作 成员收集各种发表或未发表的临床研究 各种临床事件或病例报告 FDA的数据库以及企业提供的资料 并予以进一步研究 从而导出病例系列和典型报告 评估发病率 有的还提出假说等 并借此提出各种警戒措施 JAMA2005 293 2131 2140 51 RADAR 雷达 52 RADAR 协作组的贡献 截止2005年5月 RADAR协作组共鉴定16种药物 1 699例严重ADR 其中因不良反应致死169例 10 从5个临床试验报告计算出发病率为0 4 33 实验室支持提出的若干假说 包括中和抗体3个 组织病理学新发现3个 传递重要ADR报告24份 其中8份作为企业修改说明书依据 7份发给临床医师信函提出警示 9份发表重要论文 RADAR协作组是不仅是现有常规不良反应监测系统的补充 更是一支卓越的警戒突击队和生力军 53 RADAR发现16种药的严重ADR 1998 2004年 54 RADAR发现16种药物的严重ADR 1998 2004年 55 RADAR发现16种药物的严重ADR 1998 2004年 56 严重ADR病例报告的来源与数量 57 DARAR向企业和FDA提供严重ADR信息与时间 58 EvaluationofSeriousAdverseDrugReactionsRADARinvestigators工作流程 ArchInternMed2007 167 1041 1049 59 RADARA数据库与FDA数据库对比 60 RADAR与制药企业传播ADR信息的比较 61 RADAR协作组的研究 安全性的直接成果 62 面对ADR报告决不消极等待 RADAR负责人Dr Bennett教授 最近就药物警戒工作对BMJ杂志谈话时指出 药物警戒程序是建立在药物流行病学和数据库的基础之上 关注的焦点是需要手术者 器官移植者以及死亡的患者 Dr Bennett教授说 我们的工作要积极主动 面对数据库中所有的报告决不能消极等待 例如1997年FDA批准的 氯吡格雷 上市仅6个月 RADAR系统就监测到该药可致TTP BMJ2007 334 685 63 药物警戒 典型报告 古巴国家药物警戒协作中心等单位 对在1995 7 2000 7 期间 共1 660例使用重组链激酶 rSK 抡救AMI时的ADR 按警戒程序进行了前瞻性研究 BMCClinicalPharmacology2005 5 1 7 64 方法与结果 方法 为一项国家以前瞻性和自动报告为基础的药物警戒计划 患者来自社区 根据患者怀疑为ADR的主述记录文挡并进行分析 结果 从1995 7 2002 7 总数1 660份患者处方报告 从1 496份怀疑为ADR的报告中 鉴定出792例 47 7 ADRs 其中男性占71 3 白人占67 2 平均年龄61 6岁 从症状发作到首次给予rSK平均4 9h 65 结果与教训 ADR发生率最高的是低血压 心律失常 寒战 震颤 恶心 呕吐 变态反应 出血 发热等 其中轻度564例占37 7 中度573例占38 3 重度149例占10 非常严重63例占4 2 因ADR 主要是低血压 心律失常 呕吐 停药者54例占6 8 1 660例患者中 死亡72例 4 3 主要为心性死亡占79 2 出血性致死3例占4 2 ADR出现时间与给药时间相关 3h较 3h更易发生 Odds比为1 5 95 CI1 2 1 8 其中心律失常最为突出 提示滴注速率宜缓慢 致死性ADR与年龄 性别 以老年 女性较多 直接相关 上述结果为以后合理使用rSK指明了方向 66 67 68 69 药物警戒 典型报告 早在1994年起 不断有氯氮平引发心肌病 心肌炎的报告 新西兰ADR监测中心利用近几年WHO和UMC数据库 共60个国家的资料 对抗精神病药与心脏病的关系进行了药物警戒性分析与评价 结果表明氯氮平等抗精神病药与心肌病 心肌炎之间存在着强烈的信号 Astrongsignal 包括锂盐 氯丙嗪 氟奋乃静 氟哌啶醇以及利培酮等应引起重视 70 WHO数据库中至少有2个关于抗精神病药致心肌病 心肌炎报告 71 教训之三 必须重视药物相互作用 72 决定药物作用的三要素 药物作用 内在活性 靶位亲和力 X药物浓度 ADME X个体差异 基因 年龄 疾病 内环境 73 并用多种药物的危险性 74 危及生命的药物相互作用 地高辛 伊曲康唑地高辛 喹尼丁布洛芬 锂盐氨甲喋呤 复方新诺明美托洛尔 氟西汀咪达唑仑 舒芬太尼硝苯地平 镁诺氟沙星 茶碱苯妥英 胺碘酮苯妥英 氯霉素苯妥英 西咪替丁普萘洛尔 氟西汀罗红霉素 地高辛索他洛尔 地尔硫卓链霉素 泮库溴铵布洛芬 芬太尼 1 伊曲康唑 特非那定2 卡马西平 地尔硫卓3 克拉霉素 麦角胺4 环磷酰胺 吲哚美辛5 依那普利 别嘌呤醇6 洛伐他丁 吉非贝齐7 氨甲喋呤 萘普生8 对乙酰胺基芬 华法林9 胺碘酮 地高辛10 卡马西平 红霉素11 西咪替丁 美散酮12 环丙沙星 茶碱13 雷尼替丁 麻醉椒 Kava 14 环孢素 地尔硫卓15 地高辛 阿普唑仑16 地高辛 红霉素 75 危及生命的药物相互作用 美国1977 1997年共发生危及生命的ADR846例 其中药物相互作用93例 占同期不良反应报告总数的11 主要药物 中枢神经系统药物 如美托洛尔 氟西汀 苯妥英 胺碘酮 抗菌药物 免疫抑制剂等 平均每例赔偿130万美金 AmJHealth SystPharm2001 58 1317 1412 76 致残的药物相互作用 克拉霉素 麦角胺维拉帕米 普萘洛尔氯噻吡啶 苯妥英氟尿嘧啶 左旋咪唑红霉素 西咪替丁 美国1978 1997年 因ADR致残227例 其中5例为药物相互作用所致 平均每例赔偿430万美金 77 致死的药物相互作用 对乙酰氨基酚 乙醇庆大霉素 二性霉素苯妥英 异烟肼胺碘酮 造影剂劳拉西泮 氯氮平特非那定 多种被CYP3A4代谢药物阿司米唑 多种被CYP3A4代谢药物 美国1976 1995年 因ADR死亡447例 其中26例为药物相互作用所致 平均每例赔偿100万美金 78 因药物代谢性相互作用撤市的药品 特非拉定1998 2美贝地尔1998 6阿司咪唑1999 7格帕沙星1999 10西沙必利2000 2西伐他汀2001 7 79 药酶抑制剂是一样的吗 80 评估酶抑作用强度的分级 81 如何避免药物代谢性相互作用 1 总结经验教训 找出普遍规律与构效关系 在新药设计时加以避免 如特非拉定 非索那定 阿司咪唑 去甲阿司咪唑 2 坚持体外 体内试验 判定代谢途径及对药酶的抑制或诱导常数 3 临床药师应积极开展相关的科研 4 集累代谢性相互作用资料 建立高效 完善的数据库 5 及时修改说明书或加警告 6 普及宣传教育 82 教训之四 开展基因组学研究实现真正的个体化给药 83 人类基因存在巨大差异 最近研究表明 人类基因组中大约平均每300个碱基对中就有1个发生变异 人类基因组中30亿碱基对存在着巨量的变异体 这些变异体与药物作用 不良反应密切相关 84 基因多态性与相关药物反应 85 关于基因多态性 P450的基因 遗传 多态性 Geneticpolymorphisms 使药物代谢存在着种族和个体差异 尤其是CYP2C19和2D6 目前分为四种表型 正常代谢型 extensivemetabolizer EM 占75 85 活性缺乏型 poormetabolizer PM 占5 10 超速代谢型 Ultrarapidmetabolizer UM 占1 10 中间代谢型 Intermediatemetabolizer IM 占10 15 此型介于EM与PM之间 在人群中有 1 人群发生基因变异即可称为基因多态性 1 人群发生基因变异即为自然变异 86 87 基因多态性与剂量关系 88 典型病例 1 乙酰基转移酶 2的PM者 异烟肼肝中毒增加 2 CYP2D6UM者 服用可待因致吗啡中毒而危及生命 3 奥美拉唑在CYP2C19EM与PM患者的疗效相差20 4 R 或S 华法林因代谢不同 既可能无效也可能致严重出血 89 华法林的代谢 90 近期应加强警戒的药物 91 美国引发ADE排名前10位的药物 2007年3月全美7 000余药剂师聚会亚特兰大 参加 2007年药剂师年会 重点讨论常见用药错误 不良事件及其避免措施 大会报告了易引发ADE药物的排名 急诊室的前10位 1 胰岛素 8 6 氢可酮 对乙酰氨基酚 2 2 2 抗凝药 6 2 7 布洛芬 2 1 3 阿莫西林 4 3 8 对乙酰氨基酚 1 8 4 阿司匹林 2 5 9 头孢氨苄 1 6 5 磺胺新诺明 2 2 10 青霉素 1 3 无意识过量占40 其他为剂量不当 服药时间不当 漏服或过快停药等 92 美国引发ADE排名前10位的药物 用药错误的前10位药物1 胰岛素 4 6 万古霉素 1 6 2 吗啡 2 3 7 头孢唑啉 1 6 3 氯化钾 2 2 8 对乙酰氨基酚 1 6 4 沙丁胺醇 1 8 9 华法林 1 4 5 肝素 1 7 10 呋塞米 1 4 用药错误是指医师的无意识行为 胰岛素主要是选药与剂量错误 对乙酰氨基酚常见于多种复方制剂 而被不知情的患者重复用药 93 FDA近期要求警戒的药品 当前需加强警戒的三大类药物 1 NSAIDs的COX 2抑制剂 2 抗抑郁药SSRIs 3 治疗ADHD attentiondeficithyperacivitydisorder 药 94 罗格列酮的争议 95 ResultsBecausethemeanfollow upwasonly3 75years ourinterimanalysishadlimitedstatisticalpowertodetecttreatmentdifferences Atotalof217patientsintherosiglitazonegroupand202patientsinthecontrolgrouphadtheadjudicatedprimaryendpoint hazardratio 1 08 95 confidenceinterval CI 0 89to1 31 Aftertheinclusionofendpointspendingadjudication thehazardratiowas1 11 95 CI 0 93to1 32 Therewerenostatisticallysignificantdifferencesbetweentherosiglitazonegroupandthecontrolgroupregardingmyocardialinfarctionanddeathfromcardiovascularcausesoranycause Thereweremorepatientswithheartfailureintherosiglitazonegroupthaninthecontrolgroup hazardratio 2 15 95 CI 1 30to3 57 RosiglitazoneEvaluatedforCardiovascularOutcomes AnInterimAnalysis RECORD NEnglJMed2007 358 8 357 28 38 96 关注含钆造影剂的安全性 97 FDA公告 警戒含钆造影剂 2007年5月23日 根据所获不良反应信息 FDA及时发出通知 要求生产用于MRI的含钆造影剂 GBCAs 的企业修改说明书 增加警示语和黑框警告 禁止用于严重肾功能不全患者 GFR 30ml min 1 73m2 和待接受或正在接受肝移植的患者 因可致肾源性系统性纤维化病 NSF 肾源性纤维化皮肤病 NFD 新生儿 1岁以下小儿 孕妇 哺乳期妇女慎用 自2006年3月29日报告第1例至今 全球已约有200例报告 在重症肾病患者的发生率约3 4 3 98 GBCAs致肾源性纤维化皮肤病 NEnglJMed2007 357 e2 发病时间2天 75天 99 耶鲁大学的最新报告 2007年6月28日Yale大学医学院报告1例晚期肾衰进行肾透析的患者 在2年内曾使用过6次钆特醇 ProHance 每次32ml 在最后一次给药后的第6个月发生了严重NSF 不仅再次说明严重肾功不全是发生NSF的关键因素 同时还表明 即使是环状结构的 非离子低渗型的GBCAs 钆特醇亦可诱发NSF 故应 一视同仁 高度警戒 100 慎用EPO 101 EPO致单纯红细胞再障 PRCA PureRed CellAplasiaandEpoetinTherapy BackgroundBetween1988and1998 antibody associatedpurered cellaplasiawasreportedinthreepatientswhohadundergonetreatmentwithrecombinanthumanerythropoietin epoetin Between1998and2000 13suchcaseswerereportedfromFrance 12inpatientswhohadreceivedtheEprexformulationofepoetinalfaand1inapatientwhohadreceivedNeorecormon aformulationofepoetinbeta bothareproductsthataremarketedoutsidetheUnitedStates NEnglJMed2004 351 1403 1408FDA sAdverseEventReportingSystem Worlwidetotal506cases 102 解决PureRed CellAplasia的方法 1 以皮下注射代替静脉注射 2 改变贮存温度 冰箱4 80C 3 操作轻巧 勿震动 4 适当给予免疫抑制剂 可减少83 发病率 103 警戒抗病毒药致心肌梗死 104 ClassofAntiretroviralDrugsandtheRiskofMyocardialInfarctionDataCollectiononAdverseEventsofAnti HIVDrugs DAD StudyGroup MethodsWeanalyzeddatacollectedthroughFebruary2005fromourprospectiveobservationalstudyof23 437patientsinfectedwiththehumanimmunodeficiencyvirus Theincidenceratesofmyocardialinfarctionduringthefollow upperiodwerecalculated andtheassociationsbetweenmyocardialinfarctionandexposuretoproteaseinhibitorsornonnucleosidereverse transcriptaseinhibitorsweredetermined NEnglJMed2007 356 1723 1735 蛋白酶抑制剂 利托拉韦 茚地拉韦 非核苷逆转录酶抑制剂 奈韦拉平 地拉韦平 105 ClassofAntiretroviralDrugsandtheRiskofMyocardialInfarction ResultsThreehundredforty fivepatientshadamyocardialinfarctionduring94 469person yearsofobservation Theincidenceofmyocardialinfarctionincreasedfrom1 53per1000person yearsinthosenotexposedtoproteaseinhibitorsto6 01per1000person yearsinthoseexposedtoproteaseinhibitorsformorethan6years Afteradjustmentforexposuretotheotherdrugclassandestablishedcardiovascularriskfactors excludinglipidlevels therelativerateofmyocardialinfarctionperyearofprotease inhibitorexposurewas1 16 95 confidenceinterval CI 1 10to1 23 whereastherelativerateperyearofexposuretononnucleosidereverse transcriptaseinhibitorswas1 05 95 CI 0 98to1 13 Adjustmentforserumlipidlevelsfurtherreducedtheeffectofexposuretoeachdrugclassto1 10 95 CI 1 04to1 18 and1 00 95 CI 0 93to1 09 respectively NEnglJMed2007 356 1723 1735 106 怎样发现抗逆病毒药诱发AMI 临床治疗证明应用抗HIV药 可以使患者生命延长 20年 但医师们发现使用抗逆病毒药或非核苷逆转录酶抑制剂后生命却缩短了 究其原因方知是药物所致 尤其是抗逆病毒药的蛋白酶抑制剂 其机制可能是代谢紊乱 这一发现震惊全球 有人认为它不啻是一颗 clockworkbomb 没准哪天就爆炸了 目前正进行深入研究 107 白蛋白 十年未了的争论 108 关于禁用第3代口服避孕药问题 美国消费者协会 大众公民 PublicCitizen 呼吁美国FDA立即禁止含孕激素第3代口服避孕药的使用 因为这些药物使用者每100 000人 年中发生30例静脉血栓 较老的第2代口服避孕药每100 000人 年中发生15例 增加了1倍 另一统计为1 5 2 4倍 所有第3代口服避孕药均含有去氧孕烯 而第2代口服避孕药所含孕激素为炔诺孕酮 左炔诺孕酮或屈螺酮 美国仅2005 11 2006 10 就有750万张处方 消费者协会另一警告性报告指出 新西兰妇女服用含左炔诺孕酮口服避孕药发生肺栓塞者 与不用药者之比为5 1 1 而服用含去氧孕烯口服避孕药者与不用药者发生肺栓塞死亡危险性之比为14 9 1 此外 含炔雌醇与屈螺酮的口服避孕药可能升高血钾 而含炔雌醇与诺孕曲明透皮避孕药也有增加血栓的危险 故也列入消协的禁用名单 PublicCitizen sHealthResearchGroup2007 2 6 109 双膦酸盐致眼病 截止2003 10所致眼病约有40种 主要病症是炎症 白内障 角膜溃疡 角膜 结膜炎 青光眼 眼痛 视力异常等 发生率最高的是阿仑膦酸钠 AlendrnateSodium 共发生374例 其中不少病例系并用药物 其次为依班膦酸钠IbundronateSodium3例氯膦酸钠ClodronateSodium9例依替膦酸钠EtidronateSodium35例帕米膦酸钠PamidronateSodium132例利噻膦酸钠RisedronateSodium69例替奴膦酸钠TiludronateSodium2例唑来膦酸钠ZoledronateSodium25例 110 FDA最新警告 2007年8月15日发出警告 禁止将抗感冒与止咳用非处方药用于 2岁婴幼儿 并建议 6岁的小儿也勿使用 6岁至11岁小儿慎用 除非有专业人员指导 并要求企业修改说明书 FDA追溯档案记录 发现在1969年 2006年9月期间 共有54例小儿因服用含有减鼻充血剂盐酸伪麻黄碱 盐酸去氧肾上腺素或盐酸麻黄碱的抗感冒药而致死 另有69例因服用含有抗组胺药盐酸苯海拉明 马来酸溴苯那敏或马来酸氯苯那敏 扑尔敏 的抗感冒药而致死 其中大多数为 2岁婴幼儿 美国FDA为了婴幼儿安全使用抗感冒与止咳用非处方药 向父母们提出以下12项警示 美国四家著名企业自动召回相关产品14种 111 不能忽视曾经报告过的逸话轶事 Loke等对5个著名医学杂志 BMJ Lancet Neurology AmJPsychiatry AmJhematology1997年发表的全部ADR病例报告进行复习 分析 根据著名刊物和网站已发表的报告 加以排除和继续研究 结果发现在696例ADR报告中 有63例确认为怀疑的ADR 其中有56例曾至少被引用1次 但迄今仍有52例 83 未进行进一步研究与评价 仅有9例曾被评价 真正经有效研究的仅有3例 BMJ2006 332 335 338 112 曾被怀疑又进一步被评价和证实的ADR 113 不要放过ADR的蛛丝马迹 1 马兜铃酸事件 我国早在1964年就有报道 木通致急性肾衰竭2例报告 实际是关木通 在中药为纯天然故无毒性的思潮下 未引起重视 2 头孢曲松钠因致胆 肾结石而不能并用问题 在我国2005 2007年曾有三篇共17例报告 也未引起有关部门的重视 3 替马沙星与加替沙星的淘汰结局 4 芬氟拉明与培高利特的淘汰结局等 114 转变观念 警戒重于监测 1 新药设计应吸取以往的经验教训 2 必做药物代谢性相互作用的研究 3 坚持 入门 条件不断提高标准 4 加强GCP GMP GAP等监督检查 5 积极组织开展上市后药品再评价 6 充分发挥药理基地 临床药师作用 7 生产企业应建立ADR的监管机构 8 尽快制定ADR相关补偿管理办法 9 完善药品不良反应报告管理制度 10 严惩违法广告加强合理用药宣传 11 建立国家级药品警戒中心 12建立国家级药品安全监督委员会 115 PVG的重要角色 临床药师 经过认真分析 在上述ADR中 有50 是可以预防的 其中25 还可通过临床药师的工作加以防治 明确临床药师的地位 工作职责和加强临床药师的培养是当务之急 AmJHealth SystPharm2001 58 1317 1412 116 因ADR存在滞后现象 在美国大多数新药上市前平均有1 500人使用过 且时间较短 如果新药超过10 000人使用 发生了罕见严重ADR即应考虑撤出市场 由国家与企业 领导或策划进行医疗单位或研究所 具体承担实施 加强药品上市后再评价 117 欲发现1 2 3例ADR需观察病例数 95 把握度 118 为了加强药物警戒著名学者建议 彻底改造FDA 不久前 美国8位著名学者在ArchInternMed 2006 166 1938 1942 发表了题为 TheFDAandDrugSafety AProposalforSweepingChanges 论文 氏等认为FDA成绩虽然斐然 但迄今没有证据表明药物不良反应问题在美国己得到有效地遏制 鉴于日益增多的药物不良事件和存在的问题 氏等强烈建议彻底改组FDA 为此提出五项建议 JAMA2006 295 2072 2075 119 著名学者建议 彻底改造FDA 1 授与FDA更大权利以追究违法者 2 授权制定批准新药政策 至少有药物选择权 3 提供更充足地财政以支持ADR的监测工作的实施 4 委托一强有力的机构 以加强药物安全性的评价和药物安全的公开监测 5 诚邀一批具有远见卓识的药物安全专家 组建FDA的顾问委员会 120 现有监测系统的局限性 经美国总会计办公室 USAccountingOffice GAO 研究认为在所有批准的药物中 有51 在批准的过程中 至少发生过1次严重ADR 主要是因为少量低危患者的试验时间太短 ArchInternMed2006 166 1938 1942迄今 在上市的药品中 有51 因发现安全问题而需修改标签 有20 需增加黑框警告 3 4 因安全问题而被撤市 JAMA2006 295 2072 2075 121 研究药物安全性的优选模式 JAMA2006 295 2072 2075 122 上述五项建议值得借鉴 123 1 在医疗实践中 对医务人员而言 尽早发现 鉴别出药物安全信号 而高质量的信号才能准确评估风险 效益比 2 培养对未知临床不良事件的研究和认知能力 是做好PV的基础 3 建立一支高素质的识别与评估安全信号的团队 4 全社会的积极参与 包括政府 企业 新闻媒体以及公众 做好药物警戒的关键 124 如何发现ADR DDI的苗头 1 所发生的事件与患者状况或病情无关 2 给药前无前躯症状或不良事件的指征 3 与药物的药理作用或损伤的典型发作相一致 4 药物再挑战可复发 5 停药后症状可缓解 6 与药物作用机制或代谢途径相关 7 毒性作用与动物试验或体外实验相关 NEnglJMed2004 351 1385 1387 125 医 药师的责任 力争药物治疗的利 弊 TRENDSinMolecuarMedicine2001 7 201 204 126 合理用药是防病治病永恒的主题 安全用药是保障患者安全的重点 药物警戒是发现苗头的最佳途径 职业道德是药物警戒成败的关键 结束语 祝首届学术会议园满成功