肾性骨病与活性d3的应用ppt课件.ppt

肾性骨病与活性维生素D3的应用 慢性肾脏病的分期 MartinezI SarachoR etal NDT1996 11Suppl3 22 28 CKD病程与活性维生素D的关系 肾脏病变 代谢异常 钙磷 肾脏病变的恶化 肾性骨病的发生 慢性肾病与钙磷代谢的关系 CRF时钙磷代谢的变化 高血磷CRF时GFR降低 导致肾小球对磷的滤过排出减少磷的摄入不变低血钙高血磷时 磷以磷酸钙的形式从肠道排出 使肠道排出钙增加 导致血钙下降1 25 OH 2D3生成减少 肠道吸收钙减少 骨对PTH抵抗 骨钙释出减少 血钙下降 钙和VitD摄入不足 高血磷 低血钙对CRF患者的危害 高血磷 刺激 甲状旁腺激素分泌 甲状旁腺细胞增生 SHPT 甲旁亢 骨破坏 肾性骨病贫血神经系统损害严重皮肤搔痒心血管损害 低血钙 肾性骨病 肾性骨营养不良 RenalOsteodystrophyROD 指发生于慢性肾衰 CRF 时的代谢性骨病 是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果 ROD包括了一系列异常的骨重塑过程 最终导致各型骨病 当GFR下降50 时 已有50 CRF患者可出现ROD 当进入透析阶段 几乎100 患者均有ROD 肾脏病变GFR1 羟化酶活性肾小管排PO43 1 25 OH 2D3血PO43 肠道钙吸收血Ca骨矿化不良PTH骨软化病继发性甲旁亢动员骨Ca入血肾性骨营养不良 维生素D代谢异常 磷酸盐代谢异常 肾性骨病的发病机理 高转换骨病甲旁亢所致的纤维囊性骨炎低转换骨病骨软化和非动力性骨病混合性骨病纤维囊性骨炎 骨软化 2 M淀粉变淀粉样物质沉积所致 肾性骨病 肾性骨病的临床表现 软骨病骨疼痛 肌无力纤维性骨炎自发性骨痛 PTH持续升高皮肤搔痒皮内钙沉积 尿毒症毒素迁徙性钙化钙磷乘积 70 肾性骨病的实验室指标 血钙 在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常 而在低转化骨病中则正常或正常偏高 血磷 晚期肾衰患者升高 GFR降至25ml min 血PTH 升高 全段PTH iPTH 分泌后分解成氨基 N 端和羧基 C 端片段 测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大 血碱性磷酸酶 AKP 总AKP 主要反映骨骼与肝脏AKP的活性 在高转化和混合性骨病中明显升高 低转化骨病患者多正常 但易受肝功能影响 骨特异性AKP 由成骨细胞分泌 在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用 对诊断各型骨病具有很高的价值 血清骨钙素 反应成骨细胞活性血1 25 OH 2D3 肾衰时浓度下降 肾性骨病的诊断 病理基础 CKD CRF临床症状 慢性肾衰患者合并骨痛等血液检查 低钙 高磷 iPTH AKPX 线检查 SHPT可做甲状旁腺影像学检查骨活检 肾性骨病的治疗原则 降低血磷 1 限制磷的摄入每日摄入量控制于800 1000mg2 使用磷结合剂 主要用于饮食限磷仍不能控制者含钙的磷结合剂 如碳酸钙 并于餐中服用 以最大程度发挥降血磷的作用 为防止高血钙 由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg 包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg 有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂 有条件可选择不含钙的磷结合剂 如Renagel SevelamerHCL 碳酸镧等 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷 7mg dl 可短期 3 4周 使用含铝的磷结合剂 然后改用其它制剂 3 充分透析 改善血液净化方式增加透析对磷的清除 有助于控制透析间期的血磷水平 纠正低血钙 防止高血钙 低血钙补充含钙制剂VitD3相对高的含钙透析液高血钙当血钙 10 2mg dl 2 62mmol L 时需治疗减少钙盐摄入减少与停用含钙制剂减少与停用活性VitD制剂使用低钙透析液 1 25mmol L 甲状旁腺切除 是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段药物性切除甲状旁腺组织局部注射 溉纯 calcijeet 或无水酒精手术切除经药物冲击治疗仍不能控制的严重病例甲状旁腺增生过大或结节形成药物治疗过程中出现顽固高血钙 转移性钙化 活性维生素D的生物学作用 经典作用 调节钙磷代谢 调节PTH激素分泌 骨代谢平衡 非经典作用 免疫调节 细胞增生与分化 抗肾脏纤维化 造血系统 心血管系统 活性VitD3还是细胞循环调节剂 影响细胞的增殖 分化和凋亡 通过VDR作用 临床除了治疗肾性骨病外 治疗炎症 皮肤病 骨质疏松 癌症 和免疫性疾病 直接作用降低PTH基因的转录 抑制PTH的合成与分泌 增加甲状旁腺VDR数目 增加甲状旁腺对钙的敏感性 恢复钙调定点正常 间接作用促进小肠对钙的吸收 提高血钙水平 反馈抑制PTH分泌 骨骼作用作用于骨骼的VDR 增加其数目与敏感性 改善骨骼对PTH的抵抗 调节骨代谢 促进骨的形成 有效缓解骨痛 1 25 OH 2D3的合理应用 SHPT应早期监测 早期治疗 当GFR 60ml min时应开始ROD的评价 CKD的不同分期 对PTH有不同的目标范围 要选用不同的治疗方法 以最小的VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 避免不良反应 CKD3 4 5期的患者 血浆PTH超过目标范围 3期 70pg ml 4期 110pg ml 5期 300pg ml 1 25 OH 2D3治疗前必须纠正钙 磷水平异常 使Ca P 55mg dl 4 52mmol L 1 25 OH 2D3的适应症 PTH 钙磷纠正的目标范围 血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙 血清总Ca 0 8 4 白蛋白浓度g dl CKD5期患者血Ca P 浓度应尽量接近目标值的低限为佳 钙磷乘积 Ca P 55mg2 dL2 4 52mmol2 L2 PTH 钙磷纠正的监测 治疗初期 PTH尚未达到目标范围 活性维生素D剂量尚未稳定及目标值变化大时 监测频率需增加 反之可适当延长监测间隔时间 平均约1 3月检测1次 1 25 OH 2D3治疗常见副作用与对策 副作用高钙血症及转移性钙化 iPTH过度抑制 可能导致ABD发生增多 1 25 OH 2D3治疗常见副作用与对策 对策 严密监测血Ca P iPTH若有血磷升高 首先积极降磷如血钙 10 2mg ml 应减少或停用含钙的磷结合剂严重高血钙时应减量或停用1 25 OH 2D3透析患者 可使用低钙透析液 1 25mmol L 建议于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药严密监测iPTH水平 各期CKD患者均应维持iPTH在目标范围内活性维生素D生物作用强 既要从小剂量开始 也应以最小与合理的剂量维持 以晚间8 10PM服用为好 5期CKD患者PTH不宜抑制过低 应维持在150 300pg ml为宜 活性维生素D的来源 罗盖全 化学结构带来的优势 罗盖全 无须肝肾羟化激活 是活性最高的维生素D 1 25 OH 2D3 1 25 OH 2D3 罗盖全 1 25 OH 2D3 1 25 OH 2D3 25羟化酶 1 羟化酶 1 OH D3 普通VitD3 25 OH D3 罗盖全 药代动力学特性 口服后很快被吸收 2 6小时达血药浓度峰值 7小时后尿钙水平增高9 10小时24 25 OH 2D3等经肝肾双线排泄80 从肝 胆汁及肠道中排出20 从肾脏排出 半衰期 代谢产物 排泄 罗盖全 药代动力学特性 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 OH D3后药代动力学比较 罗盖全4 0ug po 1 OH D34 0ug po 半衰期短 若出现高钙情况 停药后很快缓解 安全可靠罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度峰值 起效迅速 快速达到最低有效浓度1 25 OH 2D3的生物利用度为72 2 1 OH D3为29 9 1 OH D3转化成1 25 OH 2D3的生物转化率仅为40 h 罗盖全的使用方法 1 小剂量持续疗法主要适用于CKD3 4期 轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期 中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法 0 25ug 每天1次 口服 小剂量持续疗法的剂量调整 若能使iPTH降低至目标范围 可减少原剂量的25 50 甚至隔日服用 并根据iPTH水平调整剂量 最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降 则增加原来剂量的25 50 治疗4 8周后iPTH仍无下降 可继续加大剂量 小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法 原则上应以最小的VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 并避免不良反应 OlafurS etal KidneyInternational2000 57 282 292 31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组 罗盖全组 0 25 0 5ug d 20人 对照组 碳酸钙组5 8 18g d 11人 10月后比较两组的血清PTH及血钙水平 罗盖全小剂量持续治疗3月后 血iPTH水平显著下降 接近正常范围 而且维持疗效至10月后 同时 罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异 小剂量持续疗法的疗效 1 结果 常规剂量罗盖全 可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨 纤维化骨 形成 LaurenceRI etal KidneyInt1989 35 661 669 目的 评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法 16名肾性骨病患者 Ccr20 60ml min 随机分为罗盖全组 0 25 0 5ug 日 和安慰剂组 一年后比较两组患者的骨组织学指标 小剂量持续疗法的疗效 2 罗盖全 小剂量持续疗法 结论 显著降低甲状旁腺素显著降低特异性骨组织表现显著增加骨密度无明显高钙血症出现 推荐常规剂量罗盖全 作为血透病人常规用药 罗盖全的使用方法 2 大剂量间歇疗法 冲击疗法 主要适用于CKD5期 中重度继发性甲旁亢患者也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3 4期患者用法PTH300 500pg ml 每次1 2ug 每周2次 口服PTH500 1000pg ml 每次2 4ug 每周2次 口服PTH 1000pg ml 每次4 6ug 每周2次 口服 大剂量间歇疗法的剂量调整 如果经治疗4 8周后 PTH水平没有明显下降 则每周剂量增加25 50 一旦PTH降到目标范围 剂量减少25 50 并根据PTH水平 不断逐渐调整剂量 最终选择最小的剂量间断或持续给药 维持PTH在目标范围 大剂量间歇疗法的生物利用度 1 严重的甲旁亢 要抑制PTH 需达到高的血峰浓度 2 高峰后浓度迅速下降 故能避免血钙的过度升高 大剂量间歇疗法的疗效评价 1 a p 0 047 b p 0 005 c p 0 002 d p 0 001 d p 0 0001与0月比较骨化三醇剂量2 4ug 次Biw 中度甲状旁腺功能亢进患者平均血清PTH浓度 ng ml 不论静脉还是口服给药 罗盖全间歇治疗均能有效控制中度甲旁亢患者的PTH水平 BacchiniG etal Nephrol1997 77 267 72 大剂量间歇疗法的疗效评价 2 第1月 第2月 第3月 目的 对比常规剂量 0 25ug 天 与两种冲击剂量 2ug每周2次 4ug每周2次 对继发性甲旁亢的疗效 结论 罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著 杜学海等 肾脏病与透析肾移植杂志1998 7 3 230 234 大剂量间歇疗法的疗效评价 3 血清iPTH水平 pg ml 57 4 61 2 骨化三醇2 6ug每周2次或每周3次间歇给药均能能显著降低中 重度继发性甲旁亢PTH水平 GallieniM etal Clin Nephrol 2000Mar 53 3 188 93 罗盖全 冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小 Fukagawaetal Nephron1994 Vol68 221 228 大剂量间歇疗法的疗效评价 4 大剂量间歇疗法的安全性 1 冲击治疗组常规治疗组 LindLetalnephron1998 48 29SharonMM etal NephrolDialTransplant1998 13 1234 1241 结论 大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加 其原因与罗盖全的半衰期短 无充足时间使肠道钙吸收增加有关 目的 比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法 随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人 分为两组 冲击治疗组 3 0ug Biw n 10 常规治疗组 0 25 0 5ug qd n 8 大剂量间歇疗法的安全性 2 PanichiV etal ClinicalNephrology1998 49 4 245 250 目的 比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法 30名肾衰患者随机分为两组 常规治疗组 罗盖全0 5ug qd n 15 冲击治疗组 罗盖全2 0ug Biw n 15 比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平 冲击治疗组 常规治疗组 结论 罗盖全冲击治疗对血磷和肾功能无显著影响 罗盖全 大剂量冲击疗法 结论 生物利用度更高显著抑制甲旁亢无明显高钙 高磷血症对肾功能无影响 注意事项 顽固性症状或iPTH 300pg ml时 及时用冲击疗法用磷结合剂 控制血磷在1 83mmol l以下 监测血钙浓度 当血钙 10 5mg dl时 停用罗盖全 待血钙恢复正常后 调整剂量重新开始使用 甲状旁腺增生过大或结节增生时 首先局部酒精固定或手术切除 谢谢大家