肾性骨病-诊治与进展PPT课件.ppt

慢性肾病钙磷代谢紊乱 MBD的诊治 肾性骨病的诊治与进展 概述MBD 肾性骨病发病机制MBD 肾性骨病的临床表现MBD 肾性骨病的诊治结语 凡有以下一种或数种表现者 均可诊为CKD MBDCKD病人血清钙 磷 PTH VITD代谢异常 骨的转化 矿化 体积 线性生长 强度异常 血管或其它软组织钙化 KDIGOGuidelineforCKD MBD 2009 慢性肾病 矿物质与骨代谢紊乱 CKD MBD的 新定义 肾性骨营养不良的概念 慢性肾病患者常存在钙 磷 PTH VitD代谢异常 由上述因素引起的骨重塑异常 即肾性骨营养不良 RenalOsteodystrophy ROD 广义 包括 尿毒症骨病 尿毒症性骨营养不良 非尿毒症性肾性骨病 如肾小管酸中毒伴发的骨病 狭义 指尿毒症骨病 尿毒症性骨营养不良 对肾性骨病认识的历史 1940s 肾脏病可引起肾性骨营养不良 此种骨病对普通维生素D的作用反应极差 刘士豪 朱宪彝 Medicine1943 2 103 1611950s 抗维生素D佝偻病 1970s 维生素D是调节钙代谢的主要激素之一 活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一 1980s 1 25 OH 2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一 活性维生素D3应用于临床1990s 活性维生素D3治疗肾性骨病的进展 包括冲击治疗 磷对PTH的直接负反馈调节作用 对肾性骨病认识的历史 2000以来 钙敏感受体及其激动剂 磷对血管钙化的作用 抗钙化蛋白 的作用 FGF23对骨代谢的作用Kloth基因的作用2005 KDIGO推荐用肾性骨营养不良 RenalOsteodystrophy ROD 和CKD矿物质和骨代谢紊乱 chronickidneydisease mineralandbonedisorder CKD MBD 对肾性骨病进行定义 评价和分类 衰竭的肾脏与 骨的 对话 PTH过多 1 25 OH 2D3缺乏 EPO不足 RBC生成不足 贫血 BMP 7缺乏 骨髓 肾性骨病 肾功能衰竭 CKD矿物质紊乱与骨病 CKD MBD 钙 KidneyDisease 多系统毒性 骨病 PTH PTH 维生素D 磷 FGF23 GoodmanWG SeminDial 2004 17 209 216 MoeS etal KidneyInt 2006 69 1945 1953 PictonML etal KidneyInt 2000 58 1440 1449 PavlovicD etal SciWorldJ 2006 6 1599 1608 UrenaTorresP etal KidneyInt 2008 73 102 107 NENGLJMED2010 362 1312 1324 血管钙化 PutativeMechanismsLinkingHyperphosphatemiaandCardiovascularDisease TonelliMetal NEnglJMed2010 362 1312 1324 慢性肾衰负钙平衡的主要原因 1 25 OH 2维生素D3相对或绝对不足 1 羟化酶缺乏所致 钙摄入不足高磷血症肠道吸收障碍代谢性酸中毒其它 铝中毒 好人 必不可少的重要营养素 坏人 高磷血症CKD病人 尿毒症毒素 甲旁亢 血管钙化 普通人群 血管内皮毒素 致血管钙化 磷的 身份 intheFraminghamOffspringcohorttherewasanincreaseinthecompositecardiovascularoutcomeof31 foreach1mg dl 0 32mM incrementinserumphosphateapparentacrossthenormalrange 0 8 1 5mM Western normal rangedoesnotequatetotheoptimumrange 正常范围 最佳水平 phosphate anendothelialtoxin 血管内皮毒素 Arephosphatebindersthenewstatins 磷结合剂 新的他丁类药物 EllamTJ Atherosclerosis2012 220 310 318 磷的直接毒性 血管内皮毒素Directeffectsofphosphate anendothelialtoxin 磷的新 老毒性 老毒性 磷潴留抑制肾脏1 羟化酶活性 抑制1 25 OH 2D3合成 减少骨钙释放及降低血钙水平 间接导致PTH分泌增加高磷血症对甲状旁腺具有直接刺激作用 刺激细胞增殖及PTH分泌 新毒性 高磷血症诱导血管平滑肌细胞表型转化 使其具备成骨细胞的特征 并表达骨桥素 骨钙素等而促进血管钙化 里程碑 样的意义 高磷与心血管钙化 ArterialCalcification IntimavsMedia ProudfootD etal Herz 2001 26 245 251 GiachelliCM JAmSocNephrol 2004 15 2959 2964 LondonGM etal NephrolDialTransplant 2003 18 1731 1740 PhotographreproducedfromPersyV etal High resolutionx raymicrotomographyisasensitivemethodtodetectvascularcalcificationinlivingratswithchronicrenalfailure AteriosclerThrombVascBiol 2006 26 2110 2116 bypermissionofLippincottWilliams Wilkins CKDPatientsOftenExhibitBothIntimalandMedialCalcification 代谢性酸中毒对骨骼的影响 慢性代谢性酸中毒 增加骨中矿物质的丢失可使羟磷灰石 钠 钾盐含量净减少导致骨细胞功能发生改变 抑制成骨细胞基因的表达 增强破骨细胞活性抑制生长激素轴 IGF I轴 对骨生长及结构的营养作用抑制近曲小管1 25 OH 2D3合成 抑制饮食中钙的吸收改变血中离子钙 PTH 1 25 OH 2D3的稳态平衡 使骨的溶解加剧 肾性骨营养不良的分类ClassificationofRenalOsteodystrophy AdaptedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd KidneyInternational MoeS etal KidneyInt 2006 69 1945 1953 Copyright2006 Turnover周转Mineralization矿化Volume容量 Turnover周转 Normal Abnormal Low High Mineralization矿化 High Low Volume容量 CRF继发性甲旁亢的主要表现 纤维性骨炎 骨硬化软组织钙化 皮肤坏死或溃疡 肌腱断裂 角膜溃疡关节炎或关节周围炎重要器官损害 心 肺 肾 脑等损害心血管钙化对代谢的影响 蛋白质 脂肪 葡萄糖 矿物质 DiffuseHyperplasia SingleNodule Nodular EarlyNodularity PatternofParathyroidHyperplasiainRenalHyperparathyroidism RodriguezM etal AmJPhysiolRenalPhysiol 2005 288 F253 F264 UltrasoundphotographsreproducedwithpermissionfromScientificWorldJournal PavlovicD etal SciWorldJ 2006 6 1599 1608 Copyright2006 Normal SecretoryCells GlandVolume 重视肾性骨病的早期诊断 ROD是CKD常见的 严重的并发症 在CKD的早期即可发生 透析阶段几乎均存在ROD 当GFR 60ml min 就由发生ROD的基础 防治ROD的理想方法在CKD早期 3期 就开始监测与治疗对每一项病理生理变化都要进行干预 肾性骨病 治疗与预防 钙剂补充磷结合剂应用 钙剂 氢氧化铝 思维拉姆 碳酸镧等 活性维生素D 1 25 OH 2D3或1 OH D3的应用钙敏感受体激动剂其它药物 降钙素血液净化 进一步改进肾移植甲状旁腺次全切除 肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较 肾性骨病及血管钙化治疗方法的比较 控制高磷血症 纠正Ca P代谢紊乱 控制高磷血症 维持血钙水平正常化是控制SHPT骨病的基础 是控制心血管钙化的基础 优先纠正Ca P代谢紊乱 再应用活性维生素D制剂 高磷血症的处理 饮食控制 血液净化 提高清除效率药物降磷含钙的结合剂树脂类结合剂 思维拉姆碳酸镧含铁结合剂其它 血磷控制的靶目标 限制磷的摄入 600 800mg d 当GFR 30 40ml min时 蛋白摄入量与磷摄入量的关系 磷摄入量 蛋白摄入量 蛋白摄入量与血清磷水平的关系 充分透析 透析清除有限体内磷仅1 存在于细胞外液中 且部分与蛋白结合 磷从细胞内向细胞外液转运缓慢常规血液透析清除磷的效果每次清除磷大约为800mg每周清除磷800mg 4h 3 W 2400mg W腹膜透析每天清除磷300 315mg 药物降磷 磷结合剂的应用 含钙的结合剂树脂类结合剂 思维拉姆碳酸镧含铁结合剂其它 含铝 含镁制剂烟酸 烟酰胺 磷结合剂的选择 钙剂大多数非终末期CKD患者的主要选择之一 可作为部分透析患者选择之一 非最佳选择 非钙磷结合剂 透析患者较好的选择之一 树脂 镧 铝等 磷结合剂的应用 钙盐 1980 90s 碳酸钙 醋酸钙 乳酸钙 枸橼酸钙等剂量含钙的磷结合剂所提供的元素钙应低于1500mg d 加上饮食中钙的摄取 元素钙总量不应超过2000mg d不良反应高钙血症 Ca 10 5mg dl 发生率高 22 50 禁忌症 高钙血症或低PTH水平血血钙高于10 5mg dl时 应减量或暂停补钙 血 不含钙 铝的磷结合剂 盐酸司维拉姆 Sevelamerhydrochloride RenaGel 盐酸司维拉姆是一种非吸收性的阳离子聚合物 通过离子交换和氢化结合磷酸根离子 在消化道中结合食物中的磷动物实验资料提示 1g司维拉姆结合80mg磷 用法 每日3次 餐中服用 每次2 4片研究显示 盐酸司维拉姆具有明显降低血磷的作用 磷结合剂的应用 盐酸司维拉姆 碳酸司维拉姆全新非金属磷结合剂 唯一被证实可降低心血管死亡风险的磷结合剂显著降低血磷水平 治疗达标率高达71 不引起血钙升高 有效延缓血管钙化进展大型临床研究证实可显著降低心血管死亡风险有效降低LDL C达31 总胆固醇达15 不含金属 不吸收无蓄积 长期使用安全性良好 Dataonfile GenzymeCorporation BasedondatafromChertowGM BurkeSK RaggiP TreattoGoalWorkingGroup KidneyInt 2002 62 245 252 BlockGA SpiegelDM EhrlichJ etal KidneyInt 2005 68 1815 1824 RIND RenagelInNewDialysis TTG Treat To Goal 司维拉姆治疗持续性血透和新血透患降磷疗效与含钙磷结合剂相当 司维拉姆治疗持续性血透患者不引起血钙升高 可长期维持血钙达标 ChertowGM BurkeSK RaggiP TreattoGoalWorkingGroup KidneyInt 2002 62 245 252 Dataonfile GenzymeCorporation P 0 002 Svs C 治疗18个月后 接受含钙磷结合剂治疗患者血管钙化评分上升数值是司维拉姆治疗组的11倍 Blocketal KidneyInt 2005 司维拉姆治疗新血透患者延缓冠状动脉血管钙化进展优于含钙磷结合剂 Multivariableadjusted age race gender diabetes historyofatheroscleroticcardiovasculardisease C reactiveprotein albumin Kt V andbaselineCACscore associationbetweenphosphatebindertreatmentassignment calciumversussevelamer andsurvival Multivariableadjusted age race gender diabetes associationbetweenbaselineCACscoreandsurvival P valuerepresentssignificanceacrossallthreegroups Adjustedsurvivalbyphosphatebinderassignment AdjustedsurvivalbybaselineCACscore 司维拉姆比含钙磷结合剂更有效降低持续性血透患者的心血管死亡率达12 生存率 司维拉姆含钙磷结合剂 Panichietal JNephrol 2010 司维拉姆比含钙磷结合剂更有效降低持续性血透患者的全因死亡率达7 Panichietal JNephrol 2010 司维拉姆含钙磷结合剂 BlockGAetal KidneyInt 2007 71 438 441 司维拉姆含钙磷结合剂更有效降低新透析患者的全因死亡率 司维拉姆治疗老年持续透析患者比含钙磷结合剂更显著降低全因死亡率达23 51 Sukietal KidneyInt 2007 含镧的磷结合剂 碳酸镧 聚苯乙烯磺酸镧碳酸镧三价阳离子镧 在pH3 5时与磷有较强的结合力 在胃 十二指肠 空肠均能与磷结合 形成不溶 不易吸收的镧盐 体内过程在胃肠道几乎无吸收 吸收的镧80 经过胆汁排泄 13 从肠壁排泄入肠道 肾脏排泄很少 在体内组织中积聚很少 高血磷症的治疗碳酸镧 高血磷症的治疗碳酸镧 碳酸镧 LanthanumCarbonate FosrenolTM 剂量1500 3000mg d疗效等同Al OH 3 优于碳酸钙或RenaGel 多中心前瞻对照研究已证明 有效控制血磷高钙血症发生率低于碳酸钙 6 vs49 不良反应 便秘 消化不良 KidneyInt2003 Suppl 85 73 78 碳酸镧 FosrenolTM 长期应用的安全性 对先前4个观察了2年的研究中继续服用碳酸镧 FOSRENOL 的93个病人进行了长达6年的观察结果 2 3的病人服用的剂量是2 250mg或3 000mg d 血磷和钙磷乘积的减少维持了6年 无新的不良事件的发生 治疗时间延长不良事件发生率无增加 与治疗相关的副作用发生率为25 8 主要是胃肠道反应 无肝功能变化 也无骨 中枢神经系统副作用的证据 NephronClinPract 2008 110 1 c15 23 Percentageofpatients 95 CI achievingserumphosphorusconcentrations 4 6mg dlduring8wkofdouble blindtreatmentwithlanthanumcarbonate LC orplacebo Observed caseandendoftreatment EOT dataareshown LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4 ARandomizedTrial 碳酸镧有效降低血磷水平 LanthanumCarbonateReducesPhosphorusBurdeninPatientswithCKDStages3and4 ARandomizedTrial Changefrombaselineinserumphosphorusconcentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate LC orplacebotreatment Dataareleastsquaresmean SEM Observed caseandend of treatment EOT dataareshown 碳酸镧有效降低血磷水平 Changefrombaselineinintactparathyroidhormone iPTH concentrationsduring8wkoflanthanumcarbonate LC orplacebotreatment Dataareleastsquaresmean SEM Observed caseandend of treatment EOT dataareshown 碳酸镧有效降低血清iPTH水平 含铁的磷结合剂 含铁的磷结合剂 葡萄聚糖铁麦芽糖铁枸橼酸铁右旋糖酐铁等 柠檬酸铁 Zerenex 3期临床研究 柠檬酸铁 Zerenex Keryx生物制药公司 第3期研究 多中心 随机 开放试验该药为三价铁为基础的磷结合剂 初步结果表明可降低血清磷水平 可用于高磷血症的治疗 包括接受透析的终末期肾脏疾病患者轻度增加血清碳酸氢盐的水平 具有减轻代谢性酸中毒的潜在能力血清铁蛋白和TSAT水平适度上升的趋势 6克 天及8克 天剂量组 可减少血液透析患者静脉 IV 补铁的剂量 Zerenex有良好的安全性及耐受性 VitD代谢途径 活性维生素D3 及同类物 的比较 生物活性t1 240Ca吸收 与D3比较 hr 1 25 OH 2D3200 1000倍12 160 25 g 钙三醇 1 OH D3100 500倍24 450 50 g25 OH D32 5倍30days500 1000 g 活性维生素D的合理应用 SHPT应早期监测 早期治疗CKD的不同分期 对PTH有不同的目标范围 要选用不同的治疗方法 以最小的VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 避免不良反应 CKD患者血浆PTH超过目标范围3期 70pg ml4期 110pg ml5期 200 300pg ml 治疗前纠正钙 磷水平异常 使CaXP 55mg2 dl2 活性维生素D的应用适应症 使用方法 小剂量持续疗法 主要适用于CKD3 4期 轻度继发性甲旁亢患者或CKD5期 中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法 0 25ug 每天1次 口服大剂量间歇疗法 冲击疗法 主要适用于CKD5期 中重度继发性甲旁亢患者 也可用于小剂量持续治疗无效的CKD3 4期患者 剂量 iPTH300 600pg ml每次0 5 1 5 gBiw TiwiPTH300 500pg ml每次1 2 gBiwiPTH600 1000pg ml每次1 4 gBiw TiwiPTH500 1000pg ml每次2 4 gBiwiPTH 1000pg ml每次3 7 gBiw TiwiPTH 1000pg ml每次4 6 gBiw 冲击疗法的应用 活性VitD3剂量调整 若能使iPTH降低至目标范围 可减少原剂量的25 50 甚至隔日服用 并根据iPTH水平调整剂量 最终选择最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降 则增加原来剂量的25 50 治疗4 8周后iPTH仍无下降 可继续加大剂量 小剂量持续给药可改为大剂量间歇疗法 原则上应以最小的活性VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 并避免不良反应 冲击治疗前后甲状旁腺大小的变化 早期监测与治疗普遍缺乏大多在严重ROD 严重SHPT才开始使用活性VitD制剂治疗方法 药物剂量 疗程不统一缺乏严密的监测 尤其是PTH等 血钙 磷及CaXP过高 转移性性钙化发生时有PTH过度抑制 以至ABD发生 因此 必须提出活性维生素D的合理使用 我国目前ROD治疗中的某些不足 活性维生素D的不良反应 PTH过度抑制 骨细胞成长不良 使骨的正常代谢障碍 导致动力缺失性骨病 AdynamicBonedisease ABD 增加小肠对磷的吸收抵消了控制高血磷的努力高血钙 以及Ca P乘积增高 引起骨外迁移性钙化因此 在活性维生素D治疗中 应严密监测PTH 防止PTH过度抑制以及Ca P增高的负面后果 增加透析治疗对磷的清除 常规HD 不能有效清除高血磷 HD对P的清除主要发生于HD的前2h左右1次4h的HD清除血P约33mmol L1周3次HD清除血P约100mmol L 3100mg w每日摄入P1200mg 肠道排出P400mg 每日增加P800mg 每周增加P5600mg改进HD生物膜改进透析方式 时间 频度 清除率 改进透析液Ca 浓度 改进透析液Ca 浓度 方法 低钙透析液之浓度1 25mmol l 碳酸钙的补充 血钙 2 37mmol l 口服碳酸钙500mgBid血钙 2 37mmol l 口服碳酸钙500mgBid 血透当日再加服500mgBid 低钙透析液 口服碳酸钙 注 个体可有差异 适应症 对于伴有高钙或高磷血症 药物规范治疗无效 严重的甲旁亢 血iPHT水平持续 800 1000pq ml 建议行甲状旁腺切除手术 观点 可参考甲状旁腺同位素或B超 如甲状旁腺体积较大 伴有结节 尤其结节 1cm 或多个结节 应手术治疗 SHPT的甲状旁腺手术治疗 Lateralviewofskullafterparathyroidectomy Lateralviewofskullbeforeparathyroidectomy KidneyInternational 2009 76 1118 CKD矿物质和骨代谢病变 肾性骨病 是指慢性肾病患者矿物质 骨代谢异常同时伴多系统病变而构成的临床综合症 肾性骨病的治疗 主要是调节Ca P 活性维生素D PTH等 并影响全身多系统组织 高磷血症与CKD ESRD患者的预后 CVD的患病率 不良事件发生率 长期存活率等 密切相关 纠正高磷血症的主要方法 饮食控制 药物降磷 血液净化各有其优缺点 须将三者结合起来 以提高疗效 结语 活性维生素D的治疗 注意早期 适当早期 ROD的监测要早 治疗要早 适当 活性维生素D剂量要从小剂量开始 并以相对小的剂量维持在治疗目标 大剂量冲击治疗可使严重的甲旁亢得到很好控制把握好治疗目标 PTH不要抑制过度 Ca P值要维持适当 肾性骨病治疗的不断改进 技术新进步将带来革命性变化 结语 谢谢