肺癌化疗的规范性治疗.ppt

肺癌化疗的规范性治疗 肺癌 发病率在大多数国家明显 发达国家男性恶性肿瘤首位 女性为第2 3位 我国近30年发病率亦明显 尤其在大城市和工矿区 在城市占男性恶性肿瘤死亡38 08 女性16 16 均居首位 从我国分布来看 上海 北京 东北和沿海几个大城市死亡率最高 云南有二个高发区宣威和个旧 肺癌 NSCLC 80 腺 鳞癌比例 III IV期 65 占恶性肿瘤死亡人数1 3死亡人数较乳腺癌 前列腺癌和结肠癌的总和还多80 90 的肺癌病人最终死于肺癌 小细胞肺癌 小细胞肺癌 SCLC SCLC约占肺癌20 25 通常与吸烟有关 生物学特性恶性程度高 确诊时大多为III IV期 胜床上分局限期和广泛期 仅少数周围型早期患者可手术治疗 局限期首选化 放疗综合治疗 效果好者选择性的辅以手术 广泛期首选化疗 效果好者选择性放疗 小细胞肺癌 SCLC 最大的特点是早期运处广泛转移 确诊时70 90 病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M 不治疗MST仅为6 8W 在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12 15W 对化 放疗敏感 近期疗效好但治愈率低 90 以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法 小细胞肺癌的治疗结果 局限期RR65 90 CR45 75 MST10 16M5年生存率18 广泛期RR70 85 CR20 30 MST6 12M5年生存率1 2 小细胞肺癌的治疗 局限期 联合化疗 适当增大剂量 EP依托泊苷 顺铂CDE环磷酰氨 阿霉素 依托泊苷4 6个周朝 增加疗程无明显临床意义放射治疗减少局部复发率有可能提高5 的生存率可能增高治疗相关的死亡率早期治疗及合并化疗更有效 小细胞肺癌的治疗 广泛期 联合化疗 4 6 周期EP EC 依托泊苷 顺铂或卡铂CAO 环磷酰氨 阿霉素 长春新硷放疗减少局部复发率未提高生存率 小细胞肺癌有效的药物 单药有效率在30 以上CTXIFOHN2ADMMTXVCRVP 16CBPDDPHMMTAXENSTPTCPT 11单药有效率在30 以下或有待证实BCNUCCNUWe CCNUPCBVDSACNU 国内SCLC综合治疗的结果 年代化疗方案例数生存率1975 1981COPP1577 5年 1983 1988COME42819 5年 1989 1992CE CAP19824 3年 SCLC有效的化疗方案 COMECTX800mg 1200mgivd1 8VCR1 2mgivd1 8MTX10 20mgivorimd3 5 10 12VP 16100mgivd3 73周为1周期 2 3周期为一疗程CAOCTX1000mg m2ivd1ADM45mg m2ivd1VCR2mgivd13周为1周期 2 3周期为一疗程 SCLC有效的化疗方案 EPVP 16100mg m2ivd1 3DDP25mg m2ivd1 33周为1周期 2 3周期为一疗程CECBP300mg m2ivd1VP 16100mg m2ivd3 74周为1周期 2 3周期为一疗程CODEDDP25mg m2 wivw1 9VCR1mg wivW1 2 4 6 8ADM40mg m2 wivd1W1 3 5 7 9VP 1680mg m2 wivW1 3 5 7 980mg m2 wpod2 3W1 3 5 7 99周为一疗程 SCLC的治疗现状 DDP VP 16或CTX ADM VCR的缓解率可高达90 80 90 病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生 一般二线治疗的效果很差 SCLC治疗的新选择 1996年Topotecan TPT 的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月 美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC 为SCLC的治疗开辟了新的途径 TPT的作用机制 拓扑异构酶I Topo I 抑制剂Topo I在DNA复制过程中使DNA单链断裂TPT阻止Topo I修复断裂的DNADNA在继续复制的过程中 TPT与Topo I结合DNA使其不能完成复制DNA损害导致细胞死亡 TPT的药代动力学 TPT在血浆中迅速水解 具有活性的闭环型 内酯 与无活性的开环型动态平衡清除率与剂量无关蛋白结合率约35 20 60 肾排泄未发现有活性的代谢产物个体差异较大可透过血脑屏障 脑脊液为血浆浓度1 3 肝肾损害对TPT药代动力学的影响 与肾功能相关的清除率MTD 1 5mg m2forCrCI40 59ml minMTD 0 75mg m2forCrCI20 39ml min高胆红素血症在研究剂量下不影响药代动力学丙磺舒降低TPT的清除率 药物半衰朝廷长 TPT与其它药联合用药顺序 先DDP后TPT 肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性先VP16后TPT 可有协同作用先TPT后G CSF 先G CSF或同时注射可增强TPT骨髓抑制2 3倍 苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量 TPT单药与CAO联合化疗比较 大量临床资料显示TPT单药与CTX ADM VCR三药联合化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样的疗效和安全性 TPT与CAO化疗方案 TPTTPT1 5mg m230分钟静脉滴注连续5天21天一个周期CAOCTX1000mg m2IVDIADM45mg m2IVD1VCR2mgIVD121天一周期 TPT与CAO比较 TPTCAO病例数107104完全缓解01 0 部分缓解24 3 17 3 疾病稳定19 6 11 5 疾病恶化45 8 52 9 CR PR24 3 18 3 P 0 257 TPT与CAO比较 TPTCAON 107N 104中位时间缓解朝 W 14 114 6进展时间 W 13 312 1生存时间 W 24 722 0P NS TPT与CAO比较 TPT与CAO比较 TPT能明显的改善与疾病相关的四种临床症状呼吸困难疲乏声音嘶哑每日活动受限 TPT与CAO毒性比较 TPT在38 的疗程中出现IV度中性粒细胞减少症 而CAO组的发生率为51 没有统计学差异TPT组易出现贫血和血小板减少症CAO组更多见非血液学毒性 恶心 呕吐 尤其是神经毒性 并需减量 TPT治疗复发SCLC 研究者病例CRPRCR PRMSTArdizzoni4561117 37 8 6 9MPerez soler32336 11 20 0WEckhardt36347 19 26 6WSCHILLER10702626 24 3 24 7WvonPawel57178 14 25 7W TPTII期临床试验 EORTC 300例复发SCLC分为敏感病人 一线化疗后3个月以上复发 和耐药病人 一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发 总RR22 敏感组38 6例CR 耐药组6 4 病情恶化多 两组显著性差异SD中耐药组40 敏感组31 RT7 6月 缓解病人的MST12 5月 敏感组MST6 9月 耐药组MST4 7月P 0 0027 TPTII期临床试验 RORTC TPT耐受性较好中性粒细胞减少非累积性敏感和耐药组的副作用发生率相似IV度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短非血液学毒性轻微 严重胃肠道反应少见 不需常规预防性给药 TPT单药治疗SCLC的疗效 治疗剂量病例CRPRCR PR mg m2 n 例 例 二线1 5743510 8二线1 59271321 7二线1 598189 2二线1 5280310 7二线1 510702624 3二线1 2 451615 6一线2 04801939 6一线1 2 4422050 0 中华肿瘤杂志 2001 Vol23 No 2 155 158 TPT的III IV度血液学毒性 血液学毒性病例数 141 百分率周期数 286 百分率白细胞减少127227III度4934 76221 6IV度64 282 7N减少115199III度5035 47020 4IV度117 8113 8血小板减少6385III度139 2155 2IV度53 862 0Hb减少76113III度85 6124 1IV度85 682 7 中华肿瘤杂志2001 Vol23 No 2 155 158 TPT在10 以上患者出现的非血液学毒性 毒性反应例数 141 WHO毒性分级I IIIII IVI IV例数 例数 例数 恶心呕吐8056 596 38963 1厌食7553 185 68358 8疲劳5438 2117 76546 0乏力4531 8107 05539 0脱发2819 710 72920 5腹泻1611 242 82014 1疼痛1510 621 41712 0 中华肿瘤杂志2001 Vol23 No 2 155 158 TPT总结 I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月II期临床试验初治SCLC有效率39 平均生存期10个月TPT是SCLC一线和二线有效的药物对脑转移有效 63 有N系统症状缓解轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量 TPT总结 TPT单药与CAO联合化疗疗效相似TPT对疾病相关症状缓解显著中性粒细胞减少是主要限制剂量毒性 但非累积性 通过剂量调整和G CSF治疗可控制 一般1周可恢复非血液学毒性轻微可控制 TPT一线治疗 TPT一线治疗广泛期SCLCTPT2 0mg m2静脉滴注30分钟连续5天48例PR19例RR39 1年生存率39 联合 TPT对SCLC的中枢神经系统M 在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移Depierre试验5 9获得缓解EORTC试验4 11获得缓解 TPT 其它联合 TPT DDP PaclitaxelTPT CTX有效率29 TPT CBP PaclitaxelTPT VP16先用VP16有协同作用TPT IFO有效率45 70 PCT方案一线治疗ED SCLC PCTGCPET PTX Carbo TPT GEM DDP DDP VP16 TAXOL Number808888IVtox 332739ToxDea 768MTTP mo 756MS mo 129111 ysur 502843 ProcASCO 2002 21 ptl 297a Abstract1184 非小细胞肺癌 UICC肺癌TNM分期 1997 T 原发肿瘤T0 无原发肿瘤证据TX 仅痰癌细胞T1 3cm 未累及主支气管T2 任何一条 3cm 累及主支气管但距隆突 2cm 累及脏层胸膜 扩展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎T3 侵犯胸壁 膈肌 纵隔胸膜 心包 距隆突 2cm末累及隆突 全肺不张或阻塞性肺炎T4 侵犯纵隔 心脏 大血管 气管 食管 椎体 隆突 恶性胸水或恶性心包积液 同叶内出现单个或多个卫星结节N 淋巴结NX 不能确定N0 无淋巴结转移N1 同侧气管旁和 或同侧肺门N2 同侧纵隔和 或隆突下N3 对侧纵隔 肺门或同侧 对侧锁上M 运处转移MX 不能确定M0 无远处转移M1 有远处转移 包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节 纵隔淋巴结的评价 CT PET 纵隔镜 敏感度 特异度 阳性预测值 阴性预测值 CTPET纵隔镜 40 65 84 88 45 90 93 100 43 92 89 43个研究meta分析 当LN 1cm CT的敏感性79 特异性89 假阳性率40 DetterbeckFC etal 2001 手术切除原则 1 肺叶切除术或全肺切除术 如生理上可行 2 局限性切除 如生理上限制 3 N1和N2淋巴结切除并标明分组 至少取4个N2站的淋巴结样本 或行系统性淋巴结清扫 4 如经胸外医生确定为不可手术 临床 期和 期的患者应接受根治性放疗5 如解剖学上合适且能够达到切缘阴性 保留肺组织的解剖性切除术 袖状切除术 优于全肺切除术 6 所有切缘行快速冰冻切片 肺癌手术性质 完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净 无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除 但有肉眼或显微镜下癌残留的手术 有的学者还认为 最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移 不管该淋巴结是否切除 仍为不完全性切除剖胸探查有关代码 R0 无肿瘤残留R1 镜下残留R2 肉眼残留 非小细胞肺癌辅助化疗的疗效 52个随机研究的Meta分析 n 9387手术VS手术 化疗含铂方案死亡危险减少13 生存率2年增加3 5年增加5 结论 有轻微好处倾向 统计学差异不显著 需要术后放疗的高危人群 具有以下高危高危因素者不正确的纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例