食管癌放疗进展ppt课件

食管癌个体化放疗 Advance & Challenge,1,治疗现状 Current Status,2,1. Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90. 2. Zheng R, et al. China Cancer 2012; 21(1):1-12.,中国肿瘤发病率占世界肿瘤发病率的比例,3,我国乳腺癌的治疗令人鼓舞,GLOBOCAN. 2012; 中国肿瘤登记年报. 2012,4,Poly-Targeted Therapy for EPC,放疗疗效取决于：1. 靶区勾画 2. 射线施照 3. 放疗与其它治疗的联合,5,东西方食管癌治疗有明显差异 But As We Know That,中国食管癌的治疗原则不可以照搬美国治疗指南 国际指南缺乏包括中国的国际多中心大样本研究,东西方在流行病学 发病特征 临床疗效 治疗耐受等均不同,6,食管癌治疗方案选择Tr Protocle of EPC in China,Conc. RT+ ChT RT+ChT+C225 RT Alone,Surgery Alone NAT ChT/RT+S S+AdJ-ChT & RT,Inoperable,Operable,7,J Clin Oncol 2006;24:181 中华肿瘤杂志 2006;28:784,2006年美国临床肿瘤学年会做大会报告，Malcolm Moore教授（加拿大国立癌症研究院胃肠肿瘤分会主席）在The Oncology Report 评价: “该研究支持放射治疗可作为手术切除的有效替代手段”,手术并发症 吻合口瘘：1.4% 吻合口狭窄：25% 胃食管返流：40% 放疗并发症 III-IV级食管炎：9.0% III级肺炎：4.4%,完成269例食管癌精确放疗与手术随机分组临床研究 精确放疗组3年和5年生存率与手术组相近，并发症明显降低,食管癌精确放疗可以替代手术治疗,8,放疗与手术对照研究:ASCO 2006,9,术前化疗:尚存争议,RTOG 8911/INT133: Phase III 467 Pts with T1-2NxM0 SCC and adenoCA randomized to surgery alone vs. preop chemo3c PFsurgery. Pre-op chemo did not improve OS Meta-analysis (2007) : Eight randomized studies with 1,724 Pts evaluating chT+S vs. S alone. Pre-op Chemo improved survival in adenoCA, but not in SCC Esophageal Cancer Working Group (2008): Phase III 802 Pts with SCC & adeno randomized to surgery alone vs. pre-op chemo2c PFsurgery. Survival advantage was seen in both adeno(17 vs.24%) & SCC (18 vs.23%),10,术前放化疗：疗效获益 食管和胃食管交界癌总生存翻倍,Van P, et al. N Engl J Med 2012; 366:2074-2084. Roth BJ, et al. J Clin Oncol 2012.,结论：对于潜在可根治食管癌或胃食管交界癌患者，术前放化疗 显著延长生存期，不良事件率可接受,NTR-487,术后放化疗: 严格指证 SWOG 9008/INT-0116,Randomly assigned 556 Pts with resected adenoCA of the EGJ to surgery plus post-op ChT-RT or surgery alone Median OS in the surgery only group was 27 months, as compared with 36 months in the ChT-RT group The ChT-RT group had better 3-yr survival rates (50% vs 41%) and 3-yr relapse-free survival (RFS) rates (48% vs 31%) than the surgery only group Post-OP ChT-RT significantly improved OS and RFS for all Pts at high risk for recurrence of adenoCa of the EGJ,The results have established post-OP ChT-RT as a reasonable option for Pts with EGJ adenoCA,12,Potential Benefit from Adjuvant RT for EPC,Disease free Patients (%),Pts with residualmicmets sensitiveto adjuvant Tr,Patients with residual micromets resistant to adjuvant RT,Patients cured with surgical therapy and they dont need RT,years,我们要办法将需要辅助放疗的患者筛选出来-Personalized,13,勾画靶区,Targeting,14,RT Field Margins,Physical or biological necessary margin,Certainty of Gross Anatomy,放疗最大并发症不仅是放射损伤而是肿瘤未控和复发,Target Underestimates,Target Overestimates,至今尚无标准可循,靶区勾画,15,GTV：包括原发食管肿瘤和转移淋巴结 CTV：包括亚临床病灶，头脚方向外放 美国MD Anderson GTV外放5cm，不缩野 日本食管协会外放4cm至40-46Gy缩至2cm 中国外放3-5cm至40-46Gy缩至2cmPTV：在CTV基础上外扩8mm,食管癌靶区定义 Target Definition of EPC,16,多中心灶肿瘤,食管癌临床靶区范围-CTV,直接侵犯,主瘤灶,粘膜内侵犯,壁内肌间转移,脉管侵犯,粘膜层,粘膜肌层,肌 层,粘膜下层,17,食管癌CTV的直接浸润研究CTV-Direct Invision,Direct Invasion,Primary Tumor,18,淋巴管内瘤栓,正常组织,正常组织,重度不典型增生,19,Intramural metastasis壁内肌间转移,20,我们研究:覆盖95%CTV时头端和胃端分别外扩4.0cm & 4.5cm,食管癌CTV Margin应外放多少,21,男性67岁,PET-CT:SUV-max=19.7 病理为中分化鳞,最大镜下浸润范围9.5mm,PET用于CTV个体化勾画研究Prospective Study of CTV by FDG-PET,Primary Tumor,Microscopic Extension,患者Mix-Ext平均值为2.93cm(0.2-8.20cm) Mix-Ext和SUVmax具有相关趋势(P=0.136) T分期和SUVmax具有显著相关性(P0.01),22,Button等对145 例根治性化放疗病人行回顾分析 在EUS/CT确定的GTVP上下方向各外放2cm, 管周外放1 cm不行淋巴引流区预防照射, DT: 50Gy/25次/5周 治疗后观察结果显示96%的局部失败发生在照射野内 Gao等对鳞癌CTVp的病理对照研究，尽管未注明各次级肿瘤的发生情况，他们的结论为包括食管鳞癌94%的亚临床病灶需要30mm 研究提示较小外放范围并不会增加局部失败风险,CTV设置与临床实践 CTV Margin in Clinical Practice,23,CTV勾画共识与展望 Consensus & Prospect for CTV,应尽可能覆盖全部亚临床灶。不能因个别次级肿瘤距主瘤较远行全食管或全纵隔照射；也不能因次级肿瘤距主瘤较近过度缩小外照射边界 可采用较精准的办法PET-CT、腔内超声等先进的影像手段对亚临床病灶进行检测与预判 根据食管癌病理类型、分化程度、肿瘤长度及浸润深度和淋巴结状态等进行个体化CTV勾画,24,以病理长度为金标准，确定了不同影像学技术勾画靶区的标准和参数 以分子影像监测放疗过程中肿瘤增殖动态变化，指导个体化勾画靶区,J Nucl Med 2006;47:1255 J Nucl Med 2007;48:1251 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;73:136 J Nucl Med 2010;51:528 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010;76:1235,X线,CT,PET,内镜,病理,多影像技术确定食管癌靶区勾画的标准,约翰霍普金斯大学Wahl教授 (美国核医学会前主席)撰文评价: “该研究采用的PET图像最接近食管癌病理靶区，比解剖影像更准确” -Seminars In Nuclear Medicine 2009,封面论文,18F-FLT PET能监测食管癌放疗过程中肿瘤的动态增殖变化，更好区分炎症和肿瘤并能检测食管癌放疗过程中的再增殖克隆源细胞，指导食管癌个体化的生物学靶区勾画。,25,比较PET Vs CT技术勾画靶区,26,14例病人的251枚淋巴结分析结果,FLT VS FDG诊断纵隔LN转移,TP:真阳性; TN:真阴性；FP: 假阳性; FN: 假阴性; NPV:阴性预测; PPV:阳性预测,27,精确施照 Accurate RT,28,放疗技术及临床优点,Precise but not accurate,Precise and accurate,IMRT,IGRT,精确优化物理剂量分布,准确控制剂量分布位置,29,PTV,CBCT用于食管癌PTV验证,30,椎体标志 验证靶区,31,7野静态调强(IMRT),单弧旋转调强 （RA1）,双弧旋转调强（RA2）,32,双肺V20和脊髓Dmax：IMRT和RA2均优于RA1，而IMRT与RA2无差异 V5: RA1和RA2均大于IMRT；V10：IMRT、RA1和RA2三者之间无差异,食管癌容积调强和常规调强比较 Yin Y, J Appl Clin Med Phys. 2011,12: 3343,33,RTOG 9405; Minsky, JCO, 2002,40%,31%,52%,56%,食管癌剂量研究: Less is more,34,分子影像 引导放疗,37,A,B,C,(A) 放疗后18F-FDG PET 示原发食管肿瘤部位高代谢 (B) 放疗后18F-FLT PET 示原发食管肿瘤部位和椎体无代谢 (C) 食道镜活检18F-FDG PET高代谢区域，病理提示为炎症改变,与18F-FDG PET相比, 18F-FLT PET可以更好的区别放疗后的肿瘤与炎症,连续18F-FLT-PET/CT检测食管鳞癌放疗过 程中增殖和预测同步放化疗临床疗效研究,38,应用ROC曲线分析放疗剂量达10Gy: 蓝点曲线, AUR=0.943, p=0.001和20Gy:实线 绿线, AUR=0.886, p=0.005 ）增值体积差值变化（pTV) 百分比预测临床疗效的价 值；放疗剂量达10Gy时pTV下降43% 和放疗剂量达20Gy时 pTV下降85%为预测食 管癌同步放化疗临床疗效最佳阈值,18F-FLT PET/CT 可以在放疗开始后一周预测食管癌同步放化疗的临床疗效 进而判断哪些患者会从新辅助放化疗中获益,39,40,功能影像预测新辅助放化疗后疗效 功能影像变化与病理缓解的关系 探讨NCCN推荐剂量50.4Gy合理的 研究放疗至45-50Gy 缩野术可行性 研究食管癌在放疗中肿瘤退缩的方式 如果放疗中缩野时CTV的大小 比较CT、FLT和FDG PET-CT定位缩野的价值,主要研究目的,41,研究流程,适合手术和入组条件患者治疗前行FDG ChT 2周期)术前再行FDG & FLT PET-CT检查 行根治性手术病理大切片检测 分子生物学检测资料收集建立研究参数数据库结果分析,42,放化疗后: 肿瘤坏死与钙化; pCR=2/21,放化疗后：仍有残存的癌巢; pPR=19/21,43,初步研究结果,共收集有效分析病例24例 放化疗前后FDG PET/CT SUVmax 变化不如FLT SUVmax 变化明显(P0.05) NCCN推荐放化疗同步50.4Gy剂量可能会偏低 放化疗后各种影像测得食管大体肿瘤长度分别 肿瘤病理长度：3.022.65 cm FLT PET/CT长度 ：3.02 3.20 cm FDG PET/CT 长度： 5.383.78 cm,（P0.001),44,初程放疗后 -向心性回缩,初程放疗后 -网状回缩,放疗前肿瘤 -粘膜下浸润,FDG & FLT PET指导Nad CT/RT后Targeting,45,不建议FDG-PET指导EPC放疗缩野 FDG PET-CT Overestimated GTV,结论1. FLT可以更准确预测放化疗疗效和指导放疗中缩野 结论2. FDG PET-CT用于放疗中缩野时容易导致靶区过大,46,解剖与功能影像引导放疗的比较,GTV,PTV,Anatomical Image Guided IMRT or IGRT,Biological Image Guided RT=BGRT, Dose Painting,PTV-Low Dose,GTV-Conventional Dose,hGTV-Higher Dose,Dose homogeneity preferred,Whole organ irradiationrequired,Dose inhomogeneity preferred,Proliferating TV,PGTV,Dose in the target is uniformed,Proliferation Appotosis,Cellular Image,Molecular Image,EGFR, P53,VEGF,Hypoxia Cell Density,Tissue Image,Tissue Image,Molecular Image,47,华盛顿大学Mankoff教授 (美国实验影像学会主席) 评述为： “突破性的影像技术和创新，可以改进疾病疗效监测、优化患者选择”,靶区精确勾画研究内容获得2009年国家科技进步二等奖,上述联合解剖与功能分子影像引导靶区精确勾画系列研究，确定常见肿瘤放疗靶区勾画标准，为精确放疗提供了理论基础和实用技术,密西根大学讲学,靶区勾画研究获国际同行认可,靶区勾画研究获国际同行认可,48,Blood Oxygenated Hypoxic Necrosis Vessel Cells Cells Apoptosis,Thomlinson and Gray - 1953,Tumor Hypoxia,Adapted from Van der Kogel,probe,IHC,PET,49,FDG & Fetnim PET/CT显像引导的放疗,PTV 59.4Gy,hGTV 72.6Gy,50,CT模拟机定位图像,FETNIM PET/CT图像,GTVCT-P,GTVh,51,经验医学,个体医学,循证医学,治疗疗效重复性差 与循证医学相依赖,解决治疗标准化 但循证不能教条,解决治疗之优化 与循证医学依赖,食管癌治疗模式转化 Advances of EPC Therapy,52,Arm1 （5-FU+顺铂+50.4Gy）中位生存期12.9个月5年生存率为27%局部失败率为17%远处转移率为8%,Arm2 RT alone (64Gy) 中位生存期8.9个月 5年生存率为0 局部失败率为24% 远处转移率为16%,胸段食管癌患者RTOG 8501,同步放化疗能够降低食管癌局部区域复发率和远处转移率以及提高生存率,Capecitabine(625mg/m2 d1-21)Cisplatin(60mg/m2d1) 2 Circles,ADC/SCC/Undifferentiated (stage I-III期),SCOPE-I: 临床研究,卡培他滨/顺铂+放疗(50Gy/25f） C225(N=129）,（N=129）,卡培他滨/顺铂+放疗（50Gy/25f）,Overall Survival,P=0.035,西妥昔单抗 + 紫杉醇+ 顺铂+ 同步放疗( 400/250mg/m2 ) (50mg/m2) (25mg/m2) ( 50.4Gy ),非手术食管癌 T1N1M0 T2-4AnyNM0 AnyT/N M1A N= 420(328),RTOG 0436: 试验设计,主要评价指标：生存期 次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期,紫杉醇+ 顺铂+ 同步放疗（对照组） (50mg/m2) (25mg/m2) ( 50.4Gy ),初 步 结 果,西妥昔单抗 + 紫杉醇+ 顺铂+ 同步放疗( 400/250mg/m2 ) (45mg/m2) (20mg/m2) ( 59.4Gy ),颈/胸中上段非手术食管鳞癌患者 (stage II-III期),EXCEL 0901,主要评价指标: 临床缓解率（CR + PR） 次要评价指标: 安全性、生存率、无进展生存、K-ras状态,筛 选 标 准,入组标准 II-III期食管鳞癌患者 存在可测量病灶 患者年龄 18 岁 基线时ECOG评分为0或1 骨髓储备功能正常 肝肾功能正常 患者签署正式知情同意书,排除标准已行放化疗或手术切除食管多中心病变怀孕期或泌乳期患者无法控制的严重疾病无法签署知情同意书远处转移（M1a期除外）过去5年患任何恶性肿瘤,59,EXCEL 0901: 试验设计,60,OS,Proportion,2-year OS rate 80.00% (45 pts),Proportion,2-yr PFS rate 74.87% (45 pts),PFS,2-yr OS:36% RTOG 8501(1998),2-yr OS:40% RTOG 9405(2002),采用焦磷酸测序技术对K-ras基因第12和13密码子的突变情况进行检测 2个检测点均为G/G是野生型，检测点为其它的碱基(A、C或T)是突变型 收集55例患者，共检测52例标本，K-ras基因均为野生型,K-RAS基因检测情况,62,实验证明三者同步联合毒性可耐受 全部病人K-ras标本检测均为野生型 独立评估结果显示临床缓解率满意 总有效率为：97.78% 完全缓解率64.44%; 部分缓解率33.33% 2年OS为80%，是美国RTOG研究的两倍,初步试验结果及意义Preliminary Results,63,The Journal of Nuclear Medicine. Vol. 52, No. 10, October 2011,尼妥珠单抗+紫杉醇+顺铂+同步放疗( 400mg ) (45mg/m2) (20mg/m2) ( 59.4Gy ),颈胸段非手术 食管鳞癌患者 (stage II-III期),NXCEL Phase III Trial: Ongoing,主要评价指标：生存期 次要评价指标：临床缓解率、无进展生存期、EGFR表达,紫杉醇 + 顺铂+ 同步放疗 + 安慰剂(45mg/m2) (20mg/m2) ( 59.4Gy ),临床试验结果思考 Challenge of Clinical Trials,不同病理类型与治疗方式思考 鳞癌 腺癌 不同照射剂量和治疗方式影响 50-50.4Gy 60-65Gy 东西方种族差异等因素的影响,基因水平突变,肿瘤的发生,个体化治疗,肿瘤细胞生成,功能学改变,解剖结构改变,肿瘤的发生与个体化治疗,66,Inter & intra-tumor heterogeneityNature 501:338(2013),67,68,Origins & Influence of Tumor HeterogeneityNature 501: 346(2013),69,至今已发现众多肿瘤相关分子,70,食管癌的治疗不能盲人摸象,是系统工程需要多学科集成攻关,71,Clarkes Three Laws,1.When a distinguished scientist states that something is possible, he is almost certainly right. When he states that something is impossible, he is very probably wrong 2.The only way of discovering the limits of the possible is to venture a little way past them into the impossible 3.Any sufficiently advanced technology is indistinguishable from magic,食管癌治疗:未来一切皆有可能,在新的理论指导下 制定个体中国策略,成也规范 败也规范成也指南 败也指南,战略决策制定 创新发展突破,72,Thanks for Your Kind Attention!,73,