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免疫抑制剂的临床应用及其作用机理,1,前 言,“免疫”是人体极其重要的自卫功能。人体依靠自身的免疫力，能抵御种类庞大的的各种疾病。免疫力由两大部分组成，一是细胞免疫，一是体液免疫。前者由T细胞组成，后者由免疫球蛋白组成 当异体物质入侵，如细菌和各种异性蛋白侵入机体和危害机体健康时，免疫细胞就会将它们包围、分解、吞噬予以消灭和清除，免疫球蛋白大量制造变成抗体加强对入侵者对抗。这就是正常人的免疫力和免疫的表现方式 正常的免疫是适度及时的，在高级神经中枢调节控制下进行。如调控失常，出现和发生不正常的免疫反应，不仅对机体无益，甚而会损害机体，形成自身免疫性疾病,2,临床常见自身免疫病,器官特异性自身免疫病：组织器官的病理损害和功能障碍仅限于抗体或致敏淋巴细胞所针对的某一器官慢性淋巴性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、慢性溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬变、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、原发性血小板紫癜、自身免疫性溶血性贫血等等,3,系统性自身免疫病 由于抗原抗体复合物广泛沉积于血管壁等导致全身多器官损害，称系统性自身疫病。又称为胶原病或结缔组织病，这是由于免疫损伤导致血管壁及间质的纤维素样坏死性炎及随后产生多器官的胶原纤维增生所致系统性自身免疫病： 系统性红斑狼疮、口眼干燥综合征、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、硬皮病、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿病,4,症 状,病人血清中常可检出高滴度自身抗体 出现与免疫反应有关的病理变化，病变部位有淋巴细胞和浆细胞浸润为主的慢性炎症 大多数原因不明，可能与遗传、感染、药物及环境等因素有关 病程一般较长，多为发作与缓解反复交替出现 一般女性多于男性,5,特 点,这类疾病有一个共同点，都需用免疫抑制疗法来抑制针对自身机体的免疫反应 降低机体的免疫应答能力,改善疾病的发生发展过程 目前免疫抑制剂分五大类: 肾上腺皮质激素类 真菌代谢产物类 细胞毒类 生物制剂类 其他类,6,免疫抑制剂,一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质。其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应,一类通过抑制细胞及体液免疫反应，而使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，同时因为其具有免疫抑制作用，可抑制机体异常的免疫反应。,7,免疫抑制剂的发展历程,早期的免疫抑制方案为破坏性的全身放射性疗法,各类激素应用于 器官移植后的免疫抑制,各类高效免疫抑制剂应用于器官移植,20世纪初,20世纪40年代,20世纪70年代,8,需要免疫抑制剂的状态,自身免疫性疾病中有重要脏器受损者，如肾损害、中枢神经受损、血管炎、免疫因素所致的肌肉病变。 单纯激素治疗未达满意效果 替代激素，作为维持治疗药物 因毒副作用，不同免疫抑制剂之间的替换,9,1 肾上腺皮质激素,肾上腺皮质激素 对免疫反应的多个环节有抑制作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和提呈 抑制介质如花生四烯酸的产生,抑制T淋巴细胞增殖,抑制T细胞依赖的免疫活性,抑制移植物抗宿主反应 抑制编码IL-1、IL-2、IL-6、-干扰素和TNF-等细胞因子基因的表达 抑制B细胞增殖及其转化为浆细胞,使抗体产生减少 对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用,其非特异性抗炎作用亦参与免疫抑制作用,10,11 泼尼松(prednisone),泼尼松 为人工合成的激素类似物。 本身无生物活性,在肝内转化为泼尼松龙后才有活性 用于特发性血小板减少性紫癜(ITP) 、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等疾病,亦是异基因骨髓移植防治排斥反应的常用药 临床上也用做淋巴瘤、骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病的联合化疗药物之一 副作用：多见钠水潴留、血糖升高、骨质疏松、感染、眼压升高等,11,13 地塞米松(dexamethasone),地塞米松 抗炎、抗过敏效应更强,但HPA抑制作用强临床主要短期应用于ITP、自身免疫性溶血性贫血、过敏性紫癜等,待疾病控制后改为口服泼尼松 作为化疗药之一治疗淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等,12,2 真菌代谢产物类,环孢素(cyclosporin,CsA) 他克莫司(tacrolimus,FK506) 雷帕霉素(rapamycin) 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽,13,21 环孢素(cyclosporin,CsA),环孢素是一选择性作用于T细胞的免疫抑制药对T细胞激活的早期有强烈抑制作用,阻断淋巴细胞在抗原刺激下的增生、分化和成熟,减少IL-2产生,抑制T细胞和NK细胞的细胞毒杀伤活力 抑制TH细胞,增强TS细胞功能,是目前器官移植中最主要的防治排斥反应的药物 用于再障、ITP、MDS等免疫抑制治疗 用药期间应监测血药浓度、肾功能和血压,14,22 他克莫司(tacrolimus,FK506),他克莫司 免疫抑制作用比CsA强10100倍作用机制： 抑制T细胞活化基因如IL-2、IL-4、TNF-、INF-等的转录活性,抑制T细胞活化 国外用于包括骨髓移植术后的抗排斥反应毒性较大,主要有肾、神经、胃肠道及心血管毒性,15,23 雷帕霉素(rapamycin),雷帕霉素 主要抑制T细胞活性,免疫抑制活性优于CsA和FK506。对急、慢性排斥反应、GVHD均可能有疗效 咪唑立宾(mizoribine)、新月环六肽(cyclomunine) 等真菌代谢物提取物,亦有免疫抑制作用,16,3 细胞毒类药物,细胞毒性药物 既可用来抑制免疫，又用于治疗癌症 。可用于骨髓移植抗排斥反应和治疗自身免疫性疾病。常用药物如下： 环磷酰胺 甲氨喋呤 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP) 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil),17,31 环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX),环磷酰胺为烷化剂 选择性杀伤抗原敏感性小淋巴细胞,限制其转化为免疫母细胞,对B细胞作用更显著,使B细胞减少,抗体产生受抑制 抑制宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应,抑制迟发型超敏反应和自身免疫性疾病 用于难治性ITP、自身免疫性溶血性贫血和骨髓移植抗排斥反应。还用于急性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等疾病的化疗 白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗,18,32 甲氨喋呤(methotrexate,MTX),甲氨喋呤 为抗叶酸类抗代谢药阻止免疫母细胞的分裂增殖,抑制抗体产生,对体液免疫及细胞免疫均有抑制作用。主要用于骨髓移植防治GVHD用于中枢神经系统白血病的防治和急性淋巴细胞白血病的巩固强化治疗,19,33 硫唑嘌呤(azathioprine,AZP),硫唑嘌呤(azathioprine,AZP)为巯基嘌呤类抗代谢药对T细胞抑制作用强于对B细胞抑制作用,可显著抑制宿主抗移植物反应和迟发超敏反应临床可单用或与CsA和/或皮质激素、骁悉合用防治骨髓移植的排斥反应,也用于ITP、自身免疫性溶血性贫血等的免疫治疗,20,34 麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil),麦考酚酸酯即骁悉(cellcept)为新型免疫抑剂,1995年在美国上市,1997年在中国上市 其免疫抑制活性产物为麦考酚酸(MPA),是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径 MPA对淋巴细胞有高度选择作用,抑制淋巴细胞增殖和抗体生成,抑制移植排斥反应,延长移植物存活时间 临床上联合CsA、泼尼松及甲氨喋呤用于骨髓移植术后防治GVHD,肝肾毒性较低 也用于ITP、再障等自身免疫病的治疗,21,4 生物制剂(抗体药物),抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin 抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG) 莫罗单抗-CD3 (muromonab-CD3) 赛尼哌 (zenapax),22,41 抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin,抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 是用人淋巴细胞免疫马、兔等动物后从动物血清中分离纯化而成 可与人淋巴细胞结合,阻断被结合的淋巴细胞识别抗原,在补体作用下,使淋巴细胞溶解 抑制以T细胞为主的细胞免疫,也可抑制抗体生成。临床用于重型再障的治疗及骨髓移植抗排斥反应 副作用主要为血清学反应,23,42 抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG),抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin,ATG) 用人胸腺细胞免疫动物后从动物血清中分离纯化而成 主要抑制T淋巴细胞 其作用、用途及副作用与ALG相似,24,43 莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3),莫罗单抗-CD3 是利用杂交技术制备的具有专一特异性的鼠单克隆抗体特异地与T细胞表面的CD3结合,阻断抗原与抗原识别复合物的结合 阻断T细胞活化和细胞因子释放。从而抑制T细胞参与的免疫反应，主要用于骨髓移植后排斥反应 骨髓移植前从供体骨髓中清除T细胞,预防骨髓移植时并发的GVHD可与CsA和皮质激素合用 不良反应有细胞因子释放综合征、中枢神经系统毒性等,25,44 赛尼哌(zenapax),赛尼哌为新型免疫抑制剂。含有达利株单抗(daclizumab),是一种重组并人源化的IgG1抗体功能类似于IL-2受体拮抗剂,与IL-2受体复合物(在激活的T细胞表面表达)高特异性结合,抑制IL-2的结合和生物活性 抑制了IL-2介导的淋巴细胞激活,即抑制了移植排斥反应中细胞免疫反应的关键通道 主要用于器官移植后排斥反应的诱导治疗,26,5 其他,雷公藤总甙(tripterygium wilfordii)达那唑(danazol) 为雄激素类药,27,51 雷公藤总甙(tripterygium wilfordii),雷公藤总甙系从植物雷公藤的去皮根中提取抑制淋巴细胞增殖反应、迟发型超敏反应 抑制抗体形成,抑制IL-2生成 临床用于紫癜性肾炎、ITP等免疫病治疗 不良反应多见,但可逆,28,52 达那唑(danazol),达那唑(danazol) 为雄激素类药 同时具有免疫抑制作用 用于ITP、血友病、自身免疫性溶血性贫血等治疗,29,小 结（1）,免疫抑制剂目前已成为器官移植及自身免疫性疾病治疗中不可缺少的药物之一 免疫抑制剂不可避免地带来一些副作用,其中有些还相当严重 一些免疫抑制剂有几个共同的副作用: 如感染(尤其是病毒感染)、致癌、致畸、细胞毒等作用 合理选择适应症,慎重权衡疗效与毒性,采用联合用药 根据病情、肝、肾功能及血药浓度、患者对药物的反应等,随时调整药物剂量,实行个体化,30,小 结（2）,环磷酰胺：大量CTX引起永久不孕（性腺毒性A级） 利妥昔单抗：用于诱导治疗6月无改善或恶化，或CTX和MMF治疗失败者 钙调磷酸酶抑制剂：诱导治疗及在难治性疾病中疗效确切 他克莫司：诱导治疗等同高剂量CTX 环孢素：与AZA在防止肾脏复发方面疗效相当 贝利单抗：FDA批准用于治疗后仍活动的SLE患者，未在LN方面做研究,31,
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