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糖尿病药物治疗概述 南京市第一医院药学部 糖尿病依然是社会巨大负担 目前糖尿病及其并发症所致残 致死率仅次于心脑血管疾病和癌症而居第3位心血管疾病是糖尿病的主要致死原因 占大约50 3 71亿 2012年全世界糖尿病患病人数 3 71亿 7秒 平均每7秒钟就有一个人因糖尿病失去生命 460万 每年约有460万人死于糖尿病 4650亿 每年用于糖尿病的医疗花费已经高达4650亿美元 糖尿病的认识不断加深 从 消渴症 到 八重奏 黄帝内经 公元前500年 公元前400年 最早记载 汉代 金匮要略 公元前206年 公元前220年 其人消渴 小便反多 一日饮水一斗 小便一斗 公元前400年 古印度医学文件记载 蜜糖味的尿 罗马时代 公元130 201 的医学书籍中第一次使用 糖尿病 这个词 Mellitus 拉丁语 甘甜如蜜 Diabetes 希腊语 排尿如虹吸管 高血糖 肠促进胰素分泌减少 神经传导异常 肝糖产生增加 胰岛素分泌减少 葡萄糖摄取减少 脂解作用增加 肾脏葡萄糖重吸收增加 糖尿病的认识不断加深 从 消渴症 到 八重奏 RalphDeFronzo 2008ADABantingLecture 胰高糖素生成增加 糖尿病分型与临床治疗 1型糖尿病2型糖尿病特殊类型糖尿病其他人之初性本 饿 自然规律治疗手段 药物 BuseJ EASDOP TheADA EASD Consensus Algorithm2009 10 01 6 常用的降糖药 DPP 二肽基肽酶TZDs 噻唑烷二酮类 6 糖尿病治疗药物及其作用部位 Hyperglycemia 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 3 Source DeFronzoRA BantingMedalforScientificAchievementLecture ADA2008 SanFrancisco CA Diabetes 2009 58 4 773 95 二甲双胍 胰岛素促泌剂 SU 非SU SGTL2 DPP 4IGLP 1RA TZD DPP 4IGLP 1RA 目前常用的降糖药物 针对胰岛素分泌不足 胰岛素及促胰岛素分泌剂胰岛素基础胰岛素预混胰岛素短效 速效胰岛素中长效胰岛素磺脲类 非磺脲类针对胰岛素抵抗 胰岛素增敏剂及双胍TZDMet针对肠促胰素缺陷 肠促胰素类药物DPP 4IGLP 1RA LeporeMetal Diabetes 2000 49 2142 2148 时间 小时 相对胰岛素作用 短效胰岛素 6 10h NPH 中效低精蛋白锌胰岛素 10 20h 门冬 赖脯 谷赖胰岛素 短效 速效 4 6h 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 0 长效胰岛素 16 20h 各种胰岛素及其作用时间 胰岛素按作用时间分类 超短效速效胰岛素类似物 Aspart Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素 Actrapid NovolinR HumulinR 中效胰岛素锌或鱼精蛋白悬浊液 NPH长效胰岛素锌悬浊液 PZI长效胰岛素类似物 Detemir Glargin 药用胰岛素种类 动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素预混人胰岛素胰岛素类似物速效胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物 细胞生成胰岛素并储存在分泌小体中 ATPADP 丙酮酸 电压门控钙通道 Ca Ca 葡萄糖转运子 Glut2 G K 通道 K N X K 通道阻断 细胞膜建立极性 S R K 胰岛素促泌剂 降糖机制 胰岛素敏感性增加 肝糖输出降低 副作用 乳酸酸中毒 消化道副反应 双胍类 寡糖 拜唐苹 小肠细胞 降糖机制 竞争性抑制 糖苷酶减慢葡萄糖吸收入血使餐后血糖峰值降低 副作用 主要为胃肠道作用 排气 糖苷酶抑制剂 细胞 胰岛素分泌 脂肪细胞 噻唑烷二酮类 肝脏 肝糖产生 葡萄糖摄取 肌肉 血浆FFA 胰岛素敏感性 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 脂连素和TNF 分泌 降糖机制 激活PPAR 减轻外周组织对胰岛素的抵抗减少肝内糖原异生促进外周组织的葡萄糖摄取 副作用 头痛 乏力 腹泻部分患者体重增加 加重水肿可引起贫血和红细胞减少 噻唑烷二酮类 GLP 1相关药物的两种治疗机制 Drucker ExpertOpinInvestDrugs2003 12 87 100 Ahr n CurrDiabRep2003 3 365 72 GLP 1释放 食物摄入 活性的GLP 1 7 36 DPP 4抑制剂 DPP 4 GLP 1受体激动剂 无活性的GLP 1 9 36 目前基于肠促胰素治疗的药物分类 Lixisenatide Albiglutide 未上市产品 中国上市的肠促胰素类药物的批准适应症 利拉鲁肽 艾塞那肽 西格列汀 维格列汀 沙格列汀说明书 主要内容 利拉鲁肽 Albiglutide GLP 1受体激动剂的分子结构不同 天然人GLP 1 分子结构的不同导致免疫原性的差异 LiraglutideSPC ExenatideSPC DeFronzoetal DiabetesCare2005 28 1092 100 抗体增加的患者 利拉鲁肽 艾塞那肽BID 艾塞那肽OW 44 57 9 GLP 1受体激动剂的药效学和药代动力学特征 利拉鲁肽 艾塞那肽产品说明书 KimD etal DiabetesCare2007 30 1487 Druckeretal TheLancet2008 FinemanClinPharmacokinet2011 Qd 一天一次 Bid 一天两次 OW 一周一次 给药后约10h艾塞那肽浓度仍可测 主要内容 RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 DPP 4抑制剂的化学结构不同 EnzymeactivitymeasuredinCaco 2cellextractsinonestudyinwhichtheinhibitorsweredirectlycomparedunderidenticalexperimentalconditionsa其它DPP 4家族成员包括DPP 8 DPP 9 DPP 2 FAP IC50 concentrationatwhichthereis50 inhibitionofmeasuredactivityinvitro RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 不同DPP 4抑制剂的药效学特征 西格列汀 维格列汀 沙格列汀 利格列汀说明书 RobertaBaetta AlbertoCorsini PharmacologyofDipeptidylPeptidase 4Inhibitors SimilaritiesandDifferences Drugs 2011 71 11 1441 1467 不同DPP 4抑制剂的药代动力学特征 主要内容 GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂有差异吗 GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂头对头研究1860DURATION 2GLP 1受体激动剂之间头对头研究LEAD 6DURATION 6 利拉鲁肽与西格列汀1860及延长期研究设计 利拉鲁肽1 8mg n 221 西格列汀100mg n 219 主要研究 26周 利拉鲁肽1 2mg n 225 二甲双胍 1500mg 天 BMI 体重指数 HbA1c 糖化血红蛋白 OD 每日一次 T2D 2型糖尿病 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 成人18 80岁伴有T2DHbA1c 7 5 10 0 BMI 45kg m2二甲双胍用药 1500mg3个月以上在欧洲11个国家以及加拿大和美国进行的随机 开放标签 活性对照研究总人数 665 治疗52周后 患者HbA1c降幅 HbA1c 0 0 1 51 1 29 0 88 两者均p 0 0001 0 时间 周 均值 1 96SE 数据来自完全分析集 FAS 末次观察推进法 LOCF Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 患者在52周转换为利拉鲁肽 利拉鲁肽1 2m利拉鲁肽1 8mg 0 0 9 0 8 0 7 5 7 0 6 5 6 0 HbA1c 8 5 时间 周 西格列汀转为利拉鲁肽后 患者HbA1c的变化 均值 1 96SE 采用配对t检验评价延长期研究2治疗52周至78周的HbA1c变化完全分析集 末次观察转结法 LOCF Pratleyetal DiabetesCare2012 DOI 10 2337 dc11 2113 HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 患者达标比例 患者达标比例 西格列汀转为利拉鲁肽后 患者HbA1c达标率 EstimatesarefromalogisticregressionmodelwithtreatmentasfixedeffectandbaselineHbA1cascovariate ComparisonsbetweenWeeks52and78wereperformedusingMcNemar stestformatchedpairs FAS LOCF p 0 01 p 0 005 p 0 0005 Pratleyetal DiabetesCare2012 DOI 10 2337 dc11 2113 治疗52周后 患者体重自基线水平的变化 3 68 2 78 1 16 两者均p 0 0001 0 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 均值 1 96SE 数据来自FASLOCF 体重的变化 kg 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 西格列汀100mg 时间 周 3 68 2 78 1 16 Bothp 0 0001 0 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 Pratleyetal ADA2011 poster1119 利拉鲁肽1 2mg 利拉鲁肽1 8mg 西格列汀100mg 体重的变化 kg estimatesarefromapairedt testofchangeinbodyweightfromweeks52to78fromtheext 2FAS LOCF 西格列汀转为利拉鲁肽后 体重的变化 时间 周 患者轻度低血糖发生率低 n 患者数量 患者比例 数据来自0 52周安全分析集 Pratleyetal IntJClinPract2011 65 397 407 胃肠道不良反应 恶心事件发生率 利拉鲁肽的恶心发生率起始时较高 但为一过性在27 52周用药期间 恶心发生率相似利拉鲁肽1 2mg 1 8mg和西格列汀100mg的恶心发生率分别为1 9 1 1和1 8 Pratleyetal Lancet2010 375 1447 56 Pratleyetal Diabetes2010 59 Suppl 1 LB 16 Pratleyetal IJCP2011 65 397 407 数据来自安全分析集 艾塞那肽OW与西格列汀DURATION 2研究设计 T2D患者 二甲双胍使用稳定随机 双盲 双模拟研究基线均值 HbA1c8 5 1 1 FPG9 1 2 6mmol L体重88 0 20 1kg 艾塞那肽OW2mg n 160 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 OW 一周一次 p 0 05艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 0001艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 05艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 0001艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 001艾塞那肽vs 吡格列酮 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 患者HbA1c降幅 1 Nathanetal DiabetesCare2009 32 193 203 2 Rodbardetal EndocrPract2009 15 540 59Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 AACE 美国临床内分泌医师协会 ACE 美国内分泌学学会 ADA 美国糖尿病协会 EASD 欧洲糖尿病研究协会 艾塞那肽OW 西格列汀 吡格列酮 患者达标率 HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例 p 0 05艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 0001艾塞那肽vs 吡格列酮 p 0 05艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 0001艾塞那肽vs 西格列汀 p 0 001艾塞那肽vs 吡格列酮 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 患者体重自基线水平的变化 时间 周 4 3 2 1 Changeinbodyweight kg 4 1 0 3 2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 体重的变化 1 Bergenstaletal Lancet2010 376 431 9 2 Bydureon EMA SummaryofProductCharacteristics 2011 Availablefrom http www medicines org uk emc medicine 24665 SPC accessed2November2011 安全性和耐受性良好 艾塞那肽OW轻度低血糖发生率低 与西格列汀相当 1 3 恶心主要为轻微症状1 2 GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂的临床特点 aNauseaandvomitinggenerallytransientandmildtomoderateinintensitywithGLP 1RAs bSignificantlygreatereffectwithliraglutideorexenatideQWvssitagliptin butsimilarforexenatideBIDandsitagliptin 1 DeFronzoRA etal CurrMedResOpin 2008 24 2943 2952 2 PratleyR etal Lancet 2010 375 1447 1465 3 Russell JonesD etal DiabetesCare 2012 35 252 258 GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂有差异吗 GLP 1受体激动剂与DPP 4抑制剂头对头研究1860DURATION 2GLP 1受体激动剂之间头对头研究LEAD 6DURATION 6 利拉鲁肽与艾塞那肽LEAD 6及延长期研究设计 1 Buseetal Lancet2009 374 39 47 2 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 3 患者HbA1c降幅 均值 2标准误 其中所用0 26周数据仅包括参加LEAD 6扩展研究的患者数据 Buseetal Lancet2009 374 9683 39 47 LEAD 6 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 03 所用0 26周数据仅包括参加LEAD 6扩展研究的患者数据 HbA1c 7 0 HbA1c 6 5 26周 26周 26周 26周 Subjects 40周 40周 40周 40周 患者达标率 BuseetalDiabetesCare2010 33 1300 03 LEAD 6ext HbA1c达到ADA和AACE控制目标的患者比例 Buseetal Lancet2009 374 39 47 LEAD 6 Buseetal DiabetesCare2010 33 1300 1303 LEAD 6ext changeinbodyweightfrombaselinetoweek40 体重变化 kg 时间 周 均值 2标准误 所用0 26周数据仅包括参加LEAD 6扩展研究的患者数据 艾塞那肽转换为利拉鲁肽 26周 艾塞那肽 艾塞那肽 利拉鲁肽 利拉鲁肽 利拉鲁肽 利拉鲁肽 患者体重自基线水平的变化 胃肠道不良反应 恶心事件发生率 Buseetal Lancet2009 374 39 47 受试者发生恶心的比例 利拉鲁肽较艾塞那肽恶心持续时间更短 图中数据是指暴露治疗的患者数量 安全性人群 第26周全人群变化值的估计治疗间差异 利拉鲁肽与艾塞那肽OWDURATION 6研究设计 随机 开放标签 为期26周 国际多中心 非劣效性 头对头临床试验主要终点 HbA1c从基线水平的变化 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 治疗26周后 HbA1c降幅 艾塞那肽OW2mg 利拉鲁肽1 8mg n 461 n 450 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 HbA1c的变化 HbA1c 7 0 的患者达标率 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 患者达标率 体重自基线水平的变化 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 安全性与耐受性良好 无重度低血糖事件报告轻度低血糖发生率 艾塞那肽OW为10 8 利拉鲁肽为8 9 Buseetal Diabetologia2011 54 Suppl 1 S38 Abstract75 DURATION 6top linestudyresultsavailableat 注射部位节结 恶心 腹泻 呕吐 不良反应 艾塞那肽OW 100mg 利拉鲁肽 1 8mg 不同GLP 1受体激动剂之间的临床特点 1 ShyangdanDS etal CochraneDatabaseSystRev 2011 10 1 232 2 VilsbellT etal BMJ 2012 344 d7771 总结 基于肠促胰素治疗的药物包括GLP 1受体激动剂和DPP 4抑制剂在分子结构 药效学及药代动力学等方面 不同的GLP 1受体激动剂及DPP 4抑制剂之间各有差异与DPP 4抑制剂相比 在临床疗效上 GLP 1受体激动剂降低血糖和体重的能力更强 在安全性方面 GLP 1受体激动剂的低血糖风险低 恶心时有发生 但呈一过性 谢谢