缺血性脑卒中的治疗与预防PPT课件

为了能够适应周围不断变化的恶劣的生存环境，单细胞生物之间通过漫长的自然选择过程，逐渐建立了共生的关系，在这个过程中，生物的各个组织、系统便逐渐建立起来，使得这个复杂的生命体在这个世界上得以生存。一个较为高级的生物体可由若干个系统组成，如循环系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统还有神经系统,他们各司其职，互惠互利，为了一个共同的目的-维持生命的稳态而存在。,缺血性脑卒中的预防与治疗,1,大脑,脑血管,2,脑部动脉或支配脑的颈部动脉发生病变，从而引起颅内血液循环障碍，脑组织受损的一组疾病。,脑血管病,3,三、脑血管病的发病情况,是我国第一大致死疾病 发病率约为180210/10万 死亡率约为110140/10万 患病率约为390710/10万 年死亡150万,致残率3575 三高：发病率高，致死率高，致残率高,4,脑血流及其调节,人脑重量占体重的23，血流量占20，耗氧、耗糖量占2025。 脑缺氧2分钟脑电活动停止，缺氧5分钟，脑细胞发生不可逆的损伤。,5,脑的血液供应,6,血管的受害,高血压、 糖尿病、 高脂血症,危险因素,发病原因,7,脑血流量与脑血流阈,电衰竭阈值,膜衰竭阈值,脑梗死,脑缺血,脑缺血,CBF,8,血流量和临床,良性 低灌注,缺血,无症状,症状性,短暂症状,持续症状,脑梗死/ 梗死性TIA,脑梗死,梗 死,9,发病机制,缺血性级联反应：能量代谢障碍膜去极化、兴奋性氨基酸释放钙离子内流、细胞内结合钙释放细胞内钙超载多种酶激活细胞膜磷脂分解、骨架破坏、大量自由基产生不可逆损伤。转录因子和炎性介质参与发病。 缺血半暗带：电衰竭阈值 20ml/100g/分，能量衰竭阈值 10ml/100g/分。两者之间为缺血半暗带，可挽救。,10,卒中病因及发病机制分型,11,卒中病因及发病机制分型,目前国际上基于病因学的缺血性卒中分型 TOAST（1993年） 南伦敦改良-TOAST（英国2001年） SSS-TOAST（美国2005年） 韩国改良-TOAST（韩国2007年）,12,TOAST,Adams HP Jr, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke TreatmentJ.Stroke,1993,24:3541.,大动脉粥样硬化,心源性,小血管,其他,不明原因,狭窄50%,直径1.5cm,13,大动脉粥样硬化(LAA ),定义： 颅外颈部大动脉或颅内较大动脉（包括主要脑动脉或皮质支）粥样硬化病变引起的脑梗死,14,心源性栓塞(CE),定义： 由于心脏来源的栓子引起脑动脉阻塞,15,小动脉闭塞(SAO ),定义： 即腔隙性脑梗死,16,其它明确病因(ODC),病因,梗死灶影像,辅助检查,少见病因,无论何种梗死都可以,排除潜在心源性栓塞源,排除同侧大动脉粥样硬化,17,不明原因 (UND),虽然经过多方面评估，仍不能确定病因 由于辅助检查不充分，或接受的评估过于草率，导致不能确定病因 证实有两种或更多种潜在原因，临床医生难判断，譬如： 具有中度危险的心源性栓塞，同时又具有另一种可能的卒中原因 具有房颤和单侧50%的大动脉狭窄 具有传统的腔隙性脑梗塞综合征和单侧颈动脉狭窄50%,18,大动脉粥样硬化,心源性,小血管,其他,不明原因,颅内动脉,颅外动脉,高危,中危,病因不明,多个病因,小血管,其他,南伦敦改良TOAST-七型（2001）,TOAST-五型,19,CISS分型（缺血性卒中的病因）,20,缺血性卒中的病因和发病机制,21,基于缺血性卒中的病因和发病机制的特异性治疗,22,PRIMARY PREVENTION,SECONDARY PREVENTION,(卒中单元),二级预防(缺血卒中),一级预防(缺血卒中),急性期治疗,康复,23,卒中的急性期治疗,24,血糖,溶/抗栓,血压,并发症,降脂,卒中急性期,25,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,26,卒中的严重性和预后,卒中的严重性与预后有很大关系； NIHSS中风后1年，NIHSS20分仅4-16%； NIHSS也能提示溶栓患者出血的风险：NIHSS20分的患者颅内出血的机会是17%，而NIHSS10分的患者颅内出血的风险仅有3%。,27,卒中急性期溶/抗栓治疗,28,溶栓适应证 溶栓禁忌症 溶栓知情同意书。 启动溶栓程序！,29,静脉组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）,溶栓治疗初筛标准 1.年龄1880岁。 2.临床考虑为缺血性脑卒中，并引起可评估的神经缺损（如语言、运动功能、认知、凝视障碍、视野缺损和视觉忽视）。 3.发病4.5小时以内。 4.卒中症状持续至少1小时。 5.NIHSS4。,30,静脉组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）,rtPA静脉溶栓排除标准 1. 发病时间窗4.5小时 2. NIHSS评分25） 3. CT显示新发ICH 或SAH 既往有颅内出血，包括可疑SAH； 近3个月有头颅外伤史； 近3周内有胃肠或泌尿系统出血； 近2周内进行过大的外科手术； 近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺； 体检发现有活动性出血或外伤（如骨折）证据； 出血性视网膜病或其他出血性眼部病变； 4. 近3个月内有脑梗死或心梗病史，但不包括陈旧小腔隙性脑梗死而未遗留神经功能体征。 5. 发病时伴有癫痫发作； 严重中枢神经系统损害的病史（如肿瘤、动脉瘤、颅内或脊髓手术）。,31,静脉组织纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）,rtPA静脉溶栓排除标准 6. 严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病患者； 妊娠期或哺乳期者； 动脉瘤、动静脉畸形或具有增加出血危险性的肿瘤。 7. 实验室检查提示血小板计数400mg/dl （22.2mmol/l）； 已口服抗凝药，且INR1.5； 发病前48h内接受过肝素治疗（并且aPTT超出实验室正常值的上限）； 近期未使用口服抗凝剂或肝素的患者，凝血象示PT15s或aPTT延长； 积极的降压治疗后高血压仍未得到控制（即未低于180/100mmHg）。 8. 平扫CT显示大面积梗死早期征象。 9. 不合作者。,32,溶栓后监测,33,溶栓治疗推荐意见,对缺血性脑卒中发病3 h内(1级推荐，A级证据)和345 h(1级推荐，B级证据)的患者，应根据适应证严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗,rtPA 09 mgks(最大剂量为90 mg)静脉滴注，其中10在最初1 min内静推其余持续滴注1 h用药期间及用药24 h内应严密监护患者(1级推荐，A级证据),中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,34,抗血小板,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,35,抗凝,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,36,卒中急性期血压管理策略,37,卒中-高血压：矛盾,降压的好处 减轻脑水肿。 减少出血转换。 减少血肿扩大和再出血 预防卒中复发。,降压的坏处 减少缺血灌注，扩大梗死面积。增加血肿扩大的机会,38,脑卒中急性期血压处理,目前对急性期血压控制范围,无一致意见. 慎重,适度原则 缺乏大规模,多中心研究,39,在脑组织缺血3小时,大多数患者表现出血压反射性升高 早期血压受脑血流量自身调节的影响,通过Bayliss效应机体将血压升高以保证脑组织有足够的血液供应 当病人血压220/120或140时,可因毛细血管压过高而引起脑水肿 脑梗塞急性期的血压不主张快速降至正常,而是应在1周内维持在相对较高的水平并应根据MAP进行合理调整 Bayliss效应是指平均动脉压在60140时,脑血管可通过自身调节的机制使脑血流量保持恒定(平均动脉压=舒张压+1/3脉压差).慢性高血压-调节曲线右移80-100/180-200,急性脑卒中的血压管理脑梗死,40,脑出血急性期血压管理策略,脑出血急性期常伴有血压升高，脑出血后通过Cushing反应反射性地引起血压升高,使脑组织保持稳定的脑血流量和脑灌注压CPP(70)=MAP-ICPMAP130或降颅压后SBP仍180，DBP120时，死亡率明显升高。随着血压的升高,脑出血后血肿扩大或二次出血的比例也增高。对脑出血后血压急剧增高者,适当地降低血压对防止血肿扩大及病情进展有益,41,脑卒中急性期血压处理,国内专家意见: 脑梗死：BP220/120,溶栓前BP180/105, 脑出血：200/110,需要降压治疗 低于上述水平,可以观察,不急于降压 欧洲,美国,日本指南相似,42,脑卒中急性期血压处理,不用扩张脑血管药物: 缺血区域脑血管自动调节能力部分或完全丧失,血管麻痹. 扩张血管药物可以扩张正常血管,不能扩张麻痹状态的缺血区血管,增加正常部位血流,进一步减少缺血部位血流,加重病变部位缺血.颅内盗血 降压不用扩张脑血管药,可以用乌拉地尔(不扩张脑血管),43,脑卒中急性期血压处理,药物选择: 美国:硝普钠/拉贝洛尔 欧洲:乌拉地尔 中国:3种. 避免利血平im,避免硝苯地平舌下含服,血压下降过快,脑缺血 硝普钠可扩张脑血管,增高颅压,降压迅速,脑出血急性期禁用.,44,卒中后高血压 病前存在高血压 疼痛 恶心呕吐 充盈的膀胱 颅内压增高 意识模糊 焦虑 卒中后应激状态 高血压可能是脑保持足够灌注压的一种代偿机制。突然的血压降低可能使神经体征恶化。,急性脑卒中的血压管理,45,急性卒中需立即降压的指征,急性心肌梗死 急性肾功能衰竭 主动脉夹层动脉瘤 溶栓者血压的处理应较积极 高血压脑病 急性肺水肿 由于严重的高血压可能使颅内出血恶化，对出血性脑卒中血压的处理通常比对缺血性脑卒中更积极。,46,降压前需要做的事你做了吗?,保持环境安静 膀胱排空 疼痛控制 休息良好 处理焦虑 恶心呕吐 镇静 处理增高的颅内压。 处理后血压仍持续升高者可考虑降压，但不宜过快过低，需慎重进行，缓慢逐渐降压。 应尽可能口服用药，重新服用卒中前有效的降压药。目标是卒中后第一个24小时内谨慎降压约15。 紧急情况下应使用非肠道给药。,SU-NICU:高颅压/抬高床头/吸痰/镇静/止痛/降温/导尿/缓慢降压,47,卒中后低血压处理,急性缺血性中风后出现低血压较为少见，如有要找原因：主动脉夹层、血容量不足、心肌缺血或心律失常后心输出量降低； 在中风发生后的数小时纠正低血压很重要，治疗包括用盐水补充血容量、纠正心律失常，如减慢快速房颤的心室率；如果这些措施无效可以使用缩血管药物如多巴胺；,48,脑卒中急性期血压管理策略(sum up),对于有高血压病而无脑血管病的患者，高血压是主要矛盾，因此血压应尽量控制在140/90mmHg以下； 而对于急性脑血管病患者，无论是高血压脑出血还是急性脑梗塞或频繁的TIA发作，此时保证全脑有足够的血液灌注成为主要矛盾,因此应根据患者的具体病情控制血压而不应盲目降压。 对于血压的调控应该根据年龄、脑血管的危险因素、脑血管病的类型、脑水肿的情况、病前的血压水平、是否颅内外血管的狭窄及其程度等来全面考虑，缓慢地使血压维持在安全的范围内。,49,处理高血糖,高血糖可能会对临床预后产生不良影响。 及早识别急性缺血性卒中或脑缺血高风险患者出现的高血糖情况。 避免可能导致高血糖的任何药物或因素。 通过静脉途径使用生理盐水以减少葡萄糖摄入。 避免使用皮质激素，甚至对于脑水肿病人，因为不仅帮助不大还可能有害。对于出现并发症而持续使用皮质激素的患者，需要依据不同的建议，最终由医师慎重决定治疗方案。 使用合理方式维持正常血糖，小心避免低血糖。 需要维持正常血糖而进行治疗的患者，应持续监测床边血糖。,50,降纤,扩容,扩血管,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,51,神经保护,其他疗法,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,52,并发症管理及康复,缺血性脑水肿的早期治疗 启动深静脉血栓（DVT）预防治疗 进行吞咽功能评估 评估营养状况 治疗高热 泌尿系感染管理 启动早期康复,53,脑水肿与颅内压增高,可使用甘露醇静脉滴注 I级推荐 C级证据 必要时也可用甘油果糖或呋塞米等 级推荐 B级证据,卧床，避免和处理引起颅内压增高的因素如头颈部过度扭曲、激动、用力、发热、癫痫、呼吸道不通畅、咳嗽便秘等I级推荐,1,2,3,4,对压迫脑干的大面积小脑梗死患者可请脑外科会诊协助处理 级推荐 C级证据,对于发病48 h内，60岁以下的恶性大脑中动脉梗死伴严重颅内压增高可请脑外科会诊考虑是否行减压术 I级推荐 A级证据,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,54,出血转化,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,55,癫 痫,孤立发作1次或急性期痼性发作控制后，不建议长期使用抗癫痼药物 级推荐 D级证据,不推荐预防性应用抗癫痫药物 级推荐 D级证据,1,2,3,4,脑卒中后癫痫持续状态建议按癫痫持续状态治疗原则处理 I级推荐,脑卒中后2-3个月即长期药物治疗I级推荐,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,56,吞咽困难,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,57,肺 炎,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,58,排尿障碍与尿路感染,尿失禁者应尽量避免留置尿管，可定时使用便盆或便壶白天每2小时1次，晚上每4小时1次 I级推荐 C级证据,建议对排尿障碍进行早期评估和康复治疗记录排尿日记 级推荐 B级证据,1,2,3,4,有尿路感染者应给予抗生素治疗，但不推荐预防性使用抗生素 I级推荐,尿潴留者应测定膀胱残余尿排尿时可在耻骨上施压加强排尿。必要时可间歇性导尿或留置导尿 级推荐 D级证据,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,59,深静脉血栓形成和肺栓塞,对于发生DVT及肺拴塞高风脸且无禁忌者，可给于低分子肝素或普通肝素，有抗凝禁忌者给与阿司匹林治疗 I级推荐 A级证据,鼓励患者尽早活动、抬高下肢；尽量避免下肢(尤其是瘫痪侧)静脉输液 I级推荐,1,2,3,4,对于无抗凝和溶栓禁忌的DVT或肺栓塞患者，首先建议肝素抗凝治疗，症状无缓解的近端DVT或肺栓塞患者可给予溶栓治疗 级推荐 D级证据,可联合加压治疗和药物预防DVT不推荐常规单独使用加压治疗；但对有抗栓禁忌的缺血性脑卒中患者，推荐单独应用加压治疗预防DVT和肺栓塞1级推荐 A级证据,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,60,中医中药,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,61,共同作用特点：,62,脑卒中的一级预防,63,尽管近年脑血管病的诊疗技术已有很大进展，但是由于绝大部分卒中患者的病理生理过程无法逆转，因此，减少卒中疾病负担的最佳途径还是预防，特别应强调一级预防，即针对卒中的危险因素积极地进行早期干预预防，减少卒中的发生,64,卒中危险因素,65,可干预的一些主要危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、心脏病、血脂异常、大量饮酒、缺乏体力活动、颈动脉狭窄等。,66,高血压,67,指南推荐意见,68,69,吸烟,经常吸烟是缺血性卒中的危险因素。 32项研究结果的荟萃分析显示，吸烟者与不吸烟者相比，缺血性卒中的相对危险度（RR值）是1.9，蛛网膜下腔出血的RR值是2 .9。 长期被动吸烟同样是卒中的危险因素。发生卒中的相对危险增加1. 82倍，且在男性和女性中都有统计学意义。 最有效的预防措施是不吸烟并且避免被动吸烟，戒烟也同样可以降低卒中的风险，戒烟2年后卒中风险明显下降，5年后接近不吸烟者的水平,70,指南推荐意见：,71,糖尿病,72,指南推荐意见：,73,74,心房颤动,研究显示调整其他血管危险因素后单独心房颤动可以使卒中的风险增加3 -4倍。我国14个省市共29 079人的流行病学调查资料显示，心房颤动的人群发病率为0. 77%，男性略高于女性。心房颤动患者的卒中发生率达到12.1%，以缺血性卒中为主，明显高于非心房颤动人群的2. 3% (P 0. 01),75,76,指南推荐意见：,77,78,血脂异常,79,指南推荐意见：,80,81,无症状颈动脉狭窄,无症状颈动脉狭窄患者的颈动脉内膜切除术(CEA)试验已经得出了一致结论，尽管手术降低了狭窄同侧卒中和总体卒中的发生率，但是绝对获益较小（每年大约1%），围手术期并发症（所有卒中和死亡）发生率超过2.7%3. 1%时，手术获益就被并发症完全抵消因此药物治疗对于大多数无症状性颈动脉狭窄患者是最适当的方法,82,指南推荐意见：,83,84,饮食和营养,大量观察性研究显示，饮食中的一些营养素与卒中的危险性相关。水果和蔬菜的高摄入组相比低摄人组卒中事件的RR为0. 69。在至少每月1次进食鱼类的人群中，缺血性卒中风险降低31%。钠的高摄人量伴随卒中危险性增高，同时钾摄人量增多伴随卒中危险性降低,85,推荐意见：,86,缺乏体力活动,体力活动能够降低不同性别、种族和不同年龄层次人群与不锻炼的人群相比，中等运动程度能够降低卒中风险20%,87,指南推荐意见：,88,肥胖,有研究证据显示肥胖人群易患心脑血管病，这与肥胖可导致高血压、高血脂、高血糖是分不开的。国内对10个人群的前瞻性研究表明，肥胖者缺血性卒中发病的相对危险度为2.0。国外有研究显示男性腹部肥胖和女性体质指数(BMI)增高是卒中的独立危险因素。,89,指南推荐意见：,90,代谢综合征,代谢综合征包括腹型肥胖、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素抵抗等。至今针对代谢综合征尚无直接治疗措施，其治疗仍是针对各个组分和疾病状态的组合进行的，包括降低血压、调节血脂、控制血糖等。,91,指南推荐意见：,92,饮酒,大多数研究表明，酒精消耗和卒中发生的危险度之间有一种J形关系。也就是说，轻、中度饮酒有保护作用，而过量饮洒则会使卒中风险升高,93,指南推荐意见：,94,睡眠呼吸紊乱,有流行病学调查研究表明，习惯性打鼾是缺血性卒中的独立危险因素。 另有一项病例对照研究显示，由于阻塞性睡眠呼吸暂停导致的日间睡眠过度与卒中之间存在相关性,95,指南推荐意见：,96,97,阿司匹林用于卒中一级预防,一项荟萃分析收集T6个大型随机试验（人群平均年龄为64.4岁，47293例应用阿司匹林；45580例应用安慰剂），评估阿司匹林在心脑血管事件一级预防中的效益，结果显示阿司匹林没有降低总体卒中的风险，但降低了冠状动脉和心血管事件，也降低了心血管死亡率。 女性健康研究(WHS)结果，阿司匹林使女性卒中降低l7%，其中缺血性卒中降低24%,98,最近，美国预防工作组和AHA更新了阿司匹林用于心脑血管病一级预防的建议，指出应均衡个体对应用阿司匹林的获益风险比，然后决定是否将阿司匹林用于一级预肪。 另有几项新近完成的关于阿司匹林用于糖尿病患者预防卒中的研究。JPAD研究是阿司匹林对糖尿病患者动脉粥样硬化事件的一级预防试验，结果发现阿司匹林对糖尿病患者的一级预防并无益处,99,指南推荐意见：,100,风险的预测,改良的弗明汉卒中量表 汇集队列方程 卒中风险计算器 CHA2DS2-VASc,101,卒中的二级预防,102,基于缺血性卒中的病因和发病机制的二级预防,103,ABCDE,阿司匹林 血压 血脂 血糖 锻炼,104,预防干预所降低的相对危险下降,-28,-43,-27,-15,-33,-67,-80%,-70%,-60%,-50%,-40%,-30%,-20%,-10%,0%,降压,症状性颈动 脉内膜剥离,他汀,抗栓,相对危险下降,Hankey, Lancet 1999;354:1457-63.,戒烟,抗凝,105,缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识,建议一： 非心源性栓塞的缺血性卒中/TIA患者（脑动脉粥样硬化性、腔隙性和病因不明性），为减少卒中复发或其他血管事件的风险，建议使用抗血小板药物，而不能用其他任何药物替代（I类推荐，A级证据） 缺血性卒中/TIA后应尽早启动抗血小板治疗（I 类推荐，A级证据） 如果没有禁忌症，应该长期使用抗血小板药物（I类推荐，A级证据）,Reference: 中华内科杂志2009年3月第48卷第3期 Chin J Intern Med, March 2009, Vol. 48. No. 3,106,缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识,建议二： 氯吡格雷(75mg/日) 、阿司匹林(50325mg/日)、西洛他唑100mg bid 缓释双嘧达莫(200mg)与阿司匹林（25mg）复方制剂（2次/日）都可作为首选的抗血小板药物（I类推荐，A级证据）。 依据各种抗血小板治疗药物的获益、相应风险及费用进行个体化治疗（II类推荐，C级证据）。 脑动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷(75mg/日)（I类推荐，B级证据）。,Reference: 中华内科杂志2009年3月第48卷第3期 Chin J Intern Med, March 2009, Vol. 48. No. 3,107,房颤患者卒中和血栓栓塞的危险分层,CHADS2评分系统是临床应用最为广泛的评估工具。随着CHADS2评分的增高，房颤患者未来发生缺血性卒中的风险逐渐增高。 若无禁忌证，所有CHADS2评分2分的房颤患者均应进行长期口服抗凝药治疗。若房颤患者CHADS2评分为1分，可应用阿司匹林（100mg300mg, qd）治疗，部分患者也可考虑应用口服抗凝药治疗。CHADS2评分为0分时一般无需抗凝治疗。 目标值INR 2.0-3,0,108,血栓风险评分更新 CHA2DS2-VASc评分,109,2010 ESC指南重要更新确定了基于CHA2DS2-VASc评分的抗凝策略,110,新型抗凝药物,111,成人高血压分类和处理,112,40%,极 高 危 (I),极 高 危 (II),高危,2.6mmol/L （100mg/dl） 或 降低幅度 30-40%,中国专家共识 他汀治疗方案和LDL-C目标值,113,糖尿病控制,对糖尿病者应更严格控制血压和血糖 BP 目标130/80 mm Hg (Class IIa, Evidence B)ACEIs 和ARBs 推荐为一线药 (Class I, Evidence A).血糖应控制接近正常血糖水平以减少小血管并发症 (Class I, Evidence A) 和可能的大血管并发症(Class IIb, Evidence B).糖化血红蛋白目标 7% (Class IIa, Evidence B).,114,行为生活方式调整,吸烟: 应鼓励所有既往吸烟患者戒烟 (Class I, Level C).酒精: 在卒中发病前饮酒过多者应停止或减少饮酒 (Class I, Level A).肥胖: 降低体重适于所有体重过高的患者 (Class IIb, Level C).活动: 一些证据提示躯体活动对各种心血管危险因素有益 (Class IIB, Level C).,115,依据病因的个体化二级预防措施,116,二级预防风险筛查,TIA：ABCD ABCD2 ABCD3 ABCD3-I Essen量表 SPI-II量表,117,