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携手共赢，同创辉煌,1,xx,冠心病介入治疗（PCI）可有效缓解心绞痛，改善心能及生活质量，延长寿命，这已被20多年来相关临床试验和大量临床实践所证实。但是，接受PCI治疗的冠心病病人无论是在围手术期还是术后长期，发生血栓的危险性均明显增高。据报道，术后24h内急性血栓形成的发生率为0.6%，4周内亚急性血栓发生率为0.5%18%，术后1年因血栓性疾病导致心肌梗死或死亡的发病率为15.8%。,前 言,2,xx,冠脉血栓的形成,血管内皮破损 血管内皮脱落 血管内支架,3,xx,1、病人常并存糖尿病、高脂血症、吸烟等易导致血栓形成的高危因素，经常处于血小板活化和纤溶活性下降状态。2、PCI的器械扩张可使冠状动脉局部斑块破裂，内皮完整性破坏，表达组织因子，从而启动凝血过程，导致局部血栓形成。,PCI术后血栓高风险的主要原因,4,xx,3、支架金属表面生物血液相容性降低，易诱发支架内血栓形成。接受新的PCI技术，如血管内放射治疗、带膜支架、药物洗脱支架植入术时，比普通金属支架植入术后的内皮愈合速度减慢，使血栓危险性增高。4、接受PCI的病人往往合并心脏以外其他部位的动脉，以及冠状动脉PCI靶病变以外的粥样硬化斑块。,5,xx,电子显微镜下的血小板形态示意图,6,xx,血小板聚集 形成血栓,血流中的正常血小板,血小板粘附于损伤 的内皮表面并被激活,血小板,内皮细胞内皮下腔,血小板粘附到内皮下腔,血小板血栓,血小板激活,7,xx,8,xx,不同种类抗血小板药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,9,xx,【阿司匹林】,作用机制：抑制前列腺素合成酶，减少PGH2和TXA2的合成；抑制环氧化酶； 抗炎作用。 临床评价：A 最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；B 抗血小板作用相对较弱,胃肠道副作用。,10,xx,如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。 阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小 时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,临床应用,【阿司匹林 】,11,xx,【噻氯匹定/氯吡格雷】,作用机制：1、选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。2、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。 临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应. 自费且价格高。,12,xx,其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,临床应用,【噻氯匹定/氯吡格雷】,13,xx,300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。,【噻氯匹定/氯吡格雷】,14,xx,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗）肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）,分 类,15,xx,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,作用机制：阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。 临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,16,xx,糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b / a拮抗剂是最强的抗血小板药。,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,17,xx,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：,.能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等。 2.三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。 .虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。,18,xx,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：,.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。 .b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。 .b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性。,19,xx,【西洛他唑 】,作用机制是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶III，从而使血小板包内的cAMP浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,20,xx,Thrombin,西洛他唑抑制血小板聚集 的作用机理,Fibrinogen,vWF,血小板,Collagen,ADP,Serotonin,Epinephrine,TXA2,刺激,传导,血小板,西洛他唑,cAMP,PDGF等,阿司匹林,血流切应力,GPIIb/ IIIa,拮抗剂,21,xx,对比阿司匹林+噻氯匹啶以及阿司匹林+西洛他唑对支架术后一月内血栓发生率的影响，两方案并无显著差异，且后者偏低。 对比阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷对术后的亚急性血栓形成及率，二者无显著差异。,【西洛他唑 】,22,xx,慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日12次，有效率达76%88%。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。,临床应用,【西洛他唑 】,23,xx,一、预先治疗由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血小板抑制作用，因此有必要对计划行PCI的病人预先抗血小板治疗。择期PCI病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷75mg/d，5天以后可达到最大血小板抑制。急诊PCI病人应在术前给予负荷剂量的抗血小板药物，如ASA 300mg，氯吡格雷300-600mg，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在PCI术前使抗血小板药物达到有效浓度。,PCI围手术期治疗原则,24,xx,二、长期治疗由于PCI后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长期服用ASA。近年公布的CREDO试验证实，PCI术后持续服用氯吡格雷12个月，与仅服1个月比较，可使MI、中风和死亡联合终点相对危险降低27%。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证实了长期抗血小板治疗的益处。,25,xx,1ASA的替代治疗：ASA抵抗发生率约为5%45%；部分PCI术后病人因出现胃肠道刺激症状、眼底出血、诱发痛风等，不能耐受ASA治疗；个别病人可能出现荨麻疹、血管神经性水肿、哮喘等过敏反应，此时可考虑用西洛他唑及氯吡格雷替代。 2氯吡格雷的替代治疗：当出现氯吡格雷抵抗或不能耐受的副作用时，可联用ASA、西洛他唑、肝素或低分子肝素作为替代治疗。在国外还可考虑应用血小板GPb /a受体拮抗剂作为替代药物。,特殊情况下的抗血小板治疗,26,xx,3极少数情况下病人既是PCI的强适应证，同时又需尽快外科手术或接受永久起搏器植入等时：可仅对供血功能意义最大、导致严重心肌缺血甚至危及生命的靶病变行普通金属支架植入术，不用或用少于标准剂量的ASA及氯吡格雷，而将肝素（或LMWH）、西洛他唑等半衰期短的抗栓药作为主要治疗药物。4氯吡格雷在药物洗脱支架术后、带膜支架术后至少服用一年、血管内放射治疗后所需服用时间并不一致。,27,xx,临床应用ASA期间不能防止患者发生血栓并发症，或实验室检查发现ASA对血小板的一种或多种功能没有抑制性的影响。心衰患者中ASA抵抗发生率56%（David CS ，2002），稳定性心绞痛患者ASA抵抗发生率29.2%（Gum PA, 2001），急性心梗患者ASA抵抗发生率35-40%（Kjell A,2003）。,阿司匹林抵抗,28,xx,（1）外源性因素。如吸烟，运动和精神压力导致去甲肾上腺素水平增高，非甾体类抗炎药的竞争抑制作用，ASA剂量不足，血小板寿命短、更新过快等。 （2）内源性因素。如COX-2未被抑制，COX-1的多态性，有核细胞中新生的COX-1未被抑制，自由射线等非酶途径导致花生四烯酸过氧化，脂氧酶活性增强导致12羟花生四烯酸生成增加，磷脂酶A2多态性等。,ASA抵抗的机制,29,xx,阿司匹林抵抗的识别血小板聚集率测定Platelet Function Analyzer( PFA)-100血小板血栓素生成测定血小板表面抗原测定,30,xx,ASA抵抗的定义,阿司匹林抵抗（符合条以上）*.mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集率*umol/l诱导的血小板聚集率*快速血小板功能检测阿司匹林反应单位,31,xx,氯吡格雷抵抗,用药后ADP诱导的血小板聚集率降低值小于基础值的10%，或血小板受体（P选择素）阳性率在用药后降低不超过10%。氯吡格雷抵抗的发生率约在5%35%之间。2003年德国Mller在105例PCI病例中发现约5%的病人对氯吡格雷无反应，术后2例支架内发生血栓，均见于对氯吡格雷治疗无反应者。氯吡格雷抵抗病人MACE发生率为40%，而氯吡格雷敏感者仅6.7%。由于氯吡格雷抵抗的发生率不低，且对于PCI术后病人的预后影响较大，因此临床应充分加以重视。,32,xx,氯吡格雷抵抗的原因尚不完全清楚，可能与细胞色素P450(CYP)3A4活性下降、ADP P2Y12受体多态性、磷脂酶A2多态性，以及P2Y12下游信号转导途径缺陷等因素有关。,氯吡格雷抵抗的机制,33,xx,疾病,基因,剂量,时间,检验方法,氯吡格雷抵抗的影响因素,34,xx,ASA和氯吡格雷抵抗的处理方法,一、加大药物剂量: 药物抵抗的发生率与抗血小板药物的剂量有关。二、换用其他药物。,35,xx,ASA可改用氯吡格雷 西洛他唑( Cilostazol )：磷酸二脂酶抑制剂，使TXA2/ADP减少 安步乐克：5HT受体抑制剂 华法令：凝血酶抑制剂 延长LMWH GPIIb/IIIa受体拮抗剂 戊糖(Fondaparinux Arixtra)：Xa因子抑制剂 Ximelagatran：直接凝血酶抑制剂,36,xx,抗血小板治疗小结,对于不同临床情况下（择期，）的复杂联合用药方案正在临床研究中进行检验。 在某些情况下，口服抗血小板药物甚至对静脉b/a受体拮抗剂的地位提出了挑战 目前的临床研究的主要进展显示了早期+持续口服联合抗血小板药物对冠心病的价值,37,xx,药物抵抗的问题不只是针对阿司匹林，药物抵抗现象的确对一部分接受治疗的患者产生了影响 西洛他唑和其他新的药物目前多用于对阿司匹林和噻吩吡啶类药物过敏的患者 三联抗血小板治疗尚有待研究,抗血小板治疗小结,38,xx,如无禁忌症，所有PCI手术患者均应首选并持续服用。 阿司匹林服用后30-40分钟血浆峰值即可出现，服药1小 时出现抑制血小板聚集作用，生物利用度为40%-50%。但如服用肠溶片，则血浆峰值于服药后3-4小时出现。阿司匹林可以胃吸收。因此，若为达到速效，而且在用肠溶片时，应嚼碎服用。,临床应用,【阿司匹林 】,39,xx,【噻氯匹定/氯吡格雷】,作用机制：1、选择性地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，而不可逆地抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。2、抑制由胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。 临床评价：A 抗血小板作用等于或略大于阿司匹林；B 起效慢, 偶可引起粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜(TIP)等严重不良反应. 自费且价格高。,40,xx,其适应证和阿司匹林相似。噻氯匹啶剂量为250mg，每日1次或2次。由于它可抑制骨髓，引起中性粒细胞减少等，因此逐渐被氯吡格雷代替。后者一般先采用300-600mg负荷剂量，然后每日75mg。氯吡格雷的抗血小板作用呈现量效关系，在不同个体中有明显差异。,临床应用,【噻氯匹定/氯吡格雷】,41,xx,300mgVS600mgVS900mg氯吡格雷对ADP诱导的最大血小板聚集率的影响：600mg优于300mg，但900mg与600mg相似。 目前不支持对稳定型心绞痛患者联合应用氯吡格雷和阿司匹林，通常在冠状动脉支架术后或急性冠脉综合征初期内联合应用。,【噻氯匹定/氯吡格雷】,42,xx,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,单克隆抗体：ReoPro （abciximab 阿昔单抗）肽类：KGD环肽 Integrelin（eptifibatide，依替非巴肽）非肽类衍生物：Tirofiban（替罗非班）,分 类,43,xx,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,作用机制：阻断或妨碍血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。 临床评价：直接抑制血栓形成的关键和唯一通路，作用最强，最直接，最昂贵的抗血小板制剂。,44,xx,糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b / a拮抗剂是最强的抗血小板药。,【血小板IIb/IIIa受体拮抗剂】,45,xx,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：,.能使术后急性缺血事件的发生率下降，急性事件包括急性心梗，死亡，紧急血管重建术等。 2.三种b/a受体拮抗剂在中的作用均已得到全面评价。其中阿昔单抗能使术后天内主要心血管事件下降，而依替巴肽和替罗非班可使之下降。 .虽然所有患者应用b/a受体拮抗剂都能获益，但获益最大的是肌钙蛋白阳性或是合并糖尿病的高危患者。,46,xx,GPIIb/a受体拮抗剂的共识：,.b/a受体拮抗剂对各种操作都是有益的。 .b/a受体拮抗剂带来的临床益处的大小与其抑制血小板聚集的程度相关，剂量是决定其临床效果的重要因素。 .b/a受体拮抗剂和过量的普通肝素合用可能会增加患者出血的危险性。,47,xx,【西洛他唑 】,作用机制是磷酸二酯酶抑制剂，它可使血小板内cAMP增加。cAMP抑制血小板聚集，并有扩张血管的作用。它能阻断磷酸二脂酶III，从而使血小板包内的cAMP浓度升高，进入可以使游离钙更多地变成钙的储存颗粒，使血小板惰性化抑制了血小板的一次聚集。此外，cAMP增多可以使血小板内TXA2生成减少，使ADP和5HT释放减少，从而使血小板的二次聚集量减少。,48,xx,Thrombin,西洛他唑抑制血小板聚集 的作用机理,Fibrinogen,vWF,血小板,Collagen,ADP,Serotonin,Epinephrine,TXA2,刺激,传导,血小板,西洛他唑,cAMP,PDGF等,阿司匹林,血流切应力,GPIIb/ IIIa,拮抗剂,49,xx,对比阿司匹林+噻氯匹啶以及阿司匹林+西洛他唑对支架术后一月内血栓发生率的影响，两方案并无显著差异，且后者偏低。 对比阿司匹林+西洛他唑与阿司匹林+氯吡格雷对术后的亚急性血栓形成及率，二者无显著差异。,【西洛他唑 】,50,xx,慢性周围动脉闭塞性疾病为其主要适应证，已经我国药监局（SFDA）批准在国内上市。临床试验显示，100mg每日12次，有效率达76%88%。在美国、中国有大型临床试验结果证明可用于冠状动脉支架放置后预防再狭窄，结果显示良好，而且再狭窄率也较对照组低。在日本、韩国都已批准用于预防脑卒中再复发的适应证。目前正在中国进行增加预防脑卒中再复发适应证的临床试验。,临床应用,【西洛他唑 】,51,xx,一、预先治疗由于抗血小板药物需经一定的体内代谢过程才能发挥最大的血小板抑制作用，因此有必要对计划行PCI的病人预先抗血小板治疗。择期PCI病人术前应进行充分的抗血小板治疗，如服用氯吡格雷75mg/d，5天以后可达到最大血小板抑制。急诊PCI病人应在术前给予负荷剂量的抗血小板药物，如ASA 300mg，氯吡格雷300-600mg，顿服，使其快速发挥血小板抑制作用。目前多主张在PCI术前使抗血小板药物达到有效浓度。,PCI围手术期治疗原则,52,xx,二、长期治疗由于PCI后各种致血栓高危因素仍持续存在，因此进行长期抗血小板治疗是非常必要的。以往已有很多临床试验的结果支持长期服用ASA。近年公布的CREDO试验证实，PCI术后持续服用氯吡格雷12个月，与仅服1个月比较，可使MI、中风和死亡联合终点相对危险降低27%。这种受益在所有患者亚组均一致，且一年时出血并发症未见明显增加，未观察到致死性出血或颅内出血，进一步证实了长期抗血小板治疗的益处。,53,
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