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MRSA感染诊治策略,MRSA的分类,7/21/2018,根据其来源的不同主要将MRSACA-MRSA：社区获得甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 （community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus）HA-MRSA：院内获得的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 （healthcare-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus）LA-MRSA：牲畜相关性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 （livestock-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus）,CA-MRSA,近10年，全世界相继报道社区获得的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（ CA-MRSA)的出现，这种菌株具备感染医疗环境以外健康人的能力。,Clin Microbiol Infect. 2009 Dec;15,CA-MRSA 定义,目前至少有八种定义，但最为公认的定义为： MRSA菌株分离自门诊病人或 住院48h以内的病人。此外，这些患者必须从未有MRSA感染或定植，且之前一年未曾住院或住过护理院，未曾透析或手术，未曾长期置管或穿透皮肤的医疗器械。（病史是最重要的，分子分型仅供参考 ）,Clin Microbiol Infect 2007; 13: 222235,CID 2003:36 (15 January) Salgado et al.,CAMRSA 感染的危险因素,新生儿儿童运动员与MRSA皮肤感染患者有家庭接触的急诊科患者美国土著,监狱里的犯人囊性肺纤维化患者军人男同性恋HIV患者兽医、家畜类工人、养宠物,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2010, p. 616687,社区金黄色葡萄球菌感染的征象,多数有皮肤化脓性感染表现可以有迁徙病灶年轻，身体健壮的、重症感染可以有外伤史一般白细胞会明显高明确病原体、药敏确定是否CA-MRSA。,CA-MRSA Mostly Causes Skin Infections,Disease Syndrome (%)Skin/soft tissue1,266 (77%)Wound (Traumatic) 157 (10%)Urinary Tract Infection 64 (4%)Sinusitis 61 (4%)Bacteremia 43 (3%)Pneumonia 31 (2%),Fridkin et al NEJM 2005;352:1436-44,Clinical Presentation,皮肤软组织感染,创面培养：MRSA,社区获得MRSA流行情况,ANSORP Surveillance in Asia-2005-6,%,Song JH, Hsueh PR et al. ANSORP 2006 data,HA-MRSA感染,中枢感染脑膜炎 脑脓肿 硬膜下积脓 脊柱硬膜外脓肿 呼吸道感染HAP VAP血流感染导管相关感染性心内膜炎皮肤软组织感染手术或外伤伤口感染、蜂窝织炎、脓肿、感染疡、烧伤骨关节炎骨髓炎 脓毒性关节炎 人工关节 植入脊柱感染 尿路感染腹腔感染等,HA-MRSA与 CA-MRSA特性比较,SCC = Staphylococcal cassette chromosomePVL = Panton Valentine leukocidin,院内金葡菌感染危险因素,免疫力低下大手术继发的感染多发伤继发的院内感染大面积烧伤褥疮静脉导管、外周血管留置针有MRSA流行的病房,心脏手术、心血管手术、安放起搏器等手术 整形外科、骨关节手术、人工关节置换术 脑脊液分流术 风心、先天性心脏病、人工瓣膜者进行各种手术或创伤性操作,2014 年 CHINET 耐药监测主要菌种分布,一、MRSA 流行近况,2014,浙医二院 555/849 65.4,GPC=革兰阳性菌；MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,2005 2014 年 CHINET 金葡菌中 MRSA 检出率呈下降趋势,44.6,2014,2014,浙医二院 353/400 88.2, MRSA： 不同医院差别大 MRSE： 不同医院较一致 总体在下降,MRSA占临床分离金葡菌的比例高达50以上,1.Chastre J.et al.Am J Respir. 2002;165:867903 2.Costa SF.et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2001;17):147-1503.Klevens RM et al. Clinical Infectious Diseases 2006;42:389-913.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57,MRSA分离率(%),68.0%,64.4%,72.4%,55.7%,0%,20%,40%,60%,80%,院内肺炎2,ICU3,呼吸科病房4,VAP1,MRSA感染的危害,MRSA感染可能:增加死亡风险1增加患病率2,3延长住院时间2,3增加住院费用1,2,4,1. Rubin RJ, et al. Emerg Infect Dis. 1999;5:9-17.2. Carbon C. J Antimicrob Chemother. 1999;44(suppl A):31-36.3. The Brooklyn Antibiotic Resistance Task Force. Infect Control Hosp Epidemiol. 2002;23:106-108.4. Abramson MA et al. Infect Control Hosp Epidemiol. 1999;20:408-411.5. Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 2003;36:53-59.,死亡率相关性比较5： MRSA vs MSSA,比值,研究,MSSA:methicillin-sensitive staphylococcus aureus,MRSA相关肺炎发生率较高,Kollef MH, Shorr A, Tabak YP,et al. Epidemiology and outcomes of Health-care-Associated Pneumonia.Chest 2005, 128:3854-3862.,MRSA显著增加VAP死亡率,Combes A, et al. Impact of Methicillin Resistance on Outcome of Staphylococcus aureus Ventilator-associated Pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170:786-792.,中心静脉导管相关性感染,(Catheter Related Bloodstream Infection, CRBSI),常见致病菌,65%,10%,血流感染主要病原菌,抗菌药物临床应用指导原则（2015版）,感染性心内膜炎主要病原菌,抗菌药物临床应用指导原则（2015版）,MRSA感染早期诊断和治疗：,及时发现金葡菌感染的迹象,培养获得金葡菌并证实为MRSA,根据流行病学资料、有限的实验室资料、抗菌药物治疗反应等,确诊病例,临床诊断病例,目标治疗,尽早开始经验治疗,MRSA治疗药物选择,药物评述,29,万古霉素,万古霉素是静脉治疗MRSA感染的主要药物。是微生物发酵产生的天然抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗生素的代表药物有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS感染的一线用药对于肾功能损害的患者，应根据肌酐清除率调整用药方案，监测肾功能,30,利奈唑胺,人工合成噁唑烷酮类抗生素 耐药罕见，仅有一次LRSA爆发流行的报道存在血液学毒性，外周神经病变，视神经病变和乳酸酸中毒，这可能与用药疗程有关组织浓度和穿透性较糖肽类药物高安全性较高，对于肾功能不全及特殊人群患者无需调整剂量,替考拉宁,糖肽类抗生素安全性好，可用于婴儿（2月）给药方式：静脉注射、静脉滴注、肌肉注射是治疗MRSA引起的院内获得性肺炎、粒缺伴发热和血流感染等的一线用药给药注意需要负荷剂量：400mg Q12*3 ,400-800mg Qd,32,达托霉素,脂肽类抗生素，主要通过钙依赖性结合途径干扰细胞膜功能，从而以浓度依赖性方式发挥杀菌活性 FDA批准用于成人金黄色葡萄球菌菌血症、右侧感染性心内膜炎和cSSTI的治疗其活性易被肺表面活性剂抑制，不能用于非血源性肺炎可能与万古霉素存在交叉耐药通过肾脏排泄，注意监测CPK，肾功能不全及应用他汀类患者中应用更应注意监测,33,四环素类,多西环素经FDA批准用于治疗金黄色葡萄球菌引起的SSTI，但并非针对MRSA感染。替加环素是一种甘氨酰环素，一种四环素类的衍生物，经FDA批准用于治疗成人cSSTIs和腹腔内感染。分布容积大，可达到较高的组织浓度，而血药浓度较低（1 g/ml）。基于这一原因及其对MRSA的抑菌活性，在治疗菌血症患者时应谨慎由于替加环素的III/IV期临床试验显示全因死亡率增加，因此近来FDA发布警告对于严重感染患者需考虑替代药物,34,奎奴普丁-达福普汀,2种链阳菌素抗生素的复合制剂，可抑制蛋白质的合成经FDA批准用于治疗成人和16岁以上儿童的cSSTI对于侵袭性MRSA感染，可作为万古霉素治疗失败的成人和儿童患者的挽救治疗。该药的毒性限制了其使用，包括关节痛、肌痛、恶心和输液相关反应。,35,TMP-SMZ,TMP-SMZ未获得FDA批准用于任何葡萄球菌感染的治疗。由于95%100%的CA-MRSA菌株对TMP-SMZ具有体外敏感性，因此该药成为门诊SSTI患者的重要治疗药物。一些研究显示TMP-SMZ可用于治疗骨和关节感染，主要是MSSA一些个案报道和1项随机试验显示TMP-SMZ可有效治疗侵袭性葡萄球菌感染，如菌血症和心内膜炎。可有效治疗儿童化脓性SSTI，但它在儿童侵袭性CA-MRSA感染治疗中的作用尚未得到评估,36,Telavancin（特拉万星）,一种静脉给药的脂糖肽类抗生素，通过与肽聚糖链前体结合抑制细胞壁的合成，使细胞膜去极化。对MRSA、VISA和VRSA具有杀菌活性。经FDA批准用于成人cSSTI的治疗由于2项临床试验显示，肾毒性在接受特拉万星治疗的患者中较万古霉素治疗患者更常见，因此需要监测肌酐水平，并根据肌酐清除率调整给药剂量，但不需要监测血药浓度。,37,利福平,对金黄色葡萄球菌具有杀菌活性，可达到较高的细胞内浓度，并且可穿透生物膜。由于利福平可快速发生耐药，故不宜单独用，但可与其他有效抗生素联合治疗部分患者。目前缺乏有足够效力的对照临床研究,MRSA感染治疗推荐,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,鉴于当前MRSA感染的挑战，IDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家讨论并制定了MRSA感染临床治疗指南2011年IDSA指南为临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提出诊治建议，以指导临床合理用药,2011年IDSA指南针对MRSA所致肺炎、SSTI、败血症、心内膜炎、骨和关节感染、中枢神经系统感染等疾病分别给予相应推荐建议,MRSA是引起院内和社区获得性感染的主要原因之一美国感染性疾病学会(IDSA)发表了MRSA感染治疗指南IDSA标准和临床指南委员会(SPGC)组织成人及儿童感染性疾病专家制定MRSA感染的临床治疗指南该指南的主要目的是为治疗临床常见成人或儿童MRSA感染性疾病提供建议,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,推荐和证据级别,Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,Liu C et al. Clin Infect Dis. 2011;52(3):e18-55.,2011美国感染病学会MRSA感染治疗指南,43,非复杂性血流感染成年患者应给予至少2周万古霉素（-）或达托霉素6mg/kg每日1次静脉滴注（-）。 非复杂性血流感染定义为细菌血培养阳性，并符合如下条件：可排除心内膜炎；无植入假体；起始治疗2-4d后血培养转阴；起始有效治疗72h内发热得到控制；无迁徙病灶。 复杂性血流感染患者（细菌血培养阳性，不符合上述非复杂性血流感染的标准），依据感染的严重程度，建议疗程4-6周。一些专家建议应用达托霉素8-10mg/kg每日1次（-）。,MRSA菌血症以及感染性心内膜炎治疗,Liu C et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.,对于感染性心内膜炎成人患者，推荐万古霉素（-）或达托霉素（-）静脉滴注治疗6周，后者剂量为6mg/kg每日1次。一些专家建议应用达托霉素8-10mg/kg每日1次（-）。推荐对所有血流感染成人患者行超声心动图检查。经食管超声心动图（TEE）优于经胸超声心动图（TTE）（-）。,Liu C et al. Clin Infect Dis. 2011 Feb 1;52(3):e18-55.,MRSA菌血症以及感染性心内膜炎治疗,45,MRSA肺炎,32. 严重社区获得性肺炎的患者，是指：（1）需要入住ICU；（2）有坏死、浸润性空洞或脓胸，建议在取得痰培养和/或血培养结果之前应经验性治疗MRSA （A-III）。33. 对于健康护理机构相关性MRSA（HA-MRSA）或CA-MRSA肺炎，静滴万古霉素（A-II）或利奈唑胺600mg PO/IV每日两次（A-II）或克林霉素 600mg PO/IV每日三次（B-III），如果菌株对其敏感，根据感染的程度，建议治疗疗程为721天。34. 伴发脓胸的MRSA 肺炎患者，对于MRSA的抗生素治疗通常需结合引流（A-III）。,46,在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗 成人,对于需经验性覆盖CA-MRSA的SSTI门诊患者，可选择的口服抗生素：克林霉素（A-II），增效磺胺甲基异噁唑（TMP-SMX）（A-II），四环素类（强力霉素或美满霉素）（A-II）和利奈唑胺（A-II）。如需同时覆盖-溶血性链球菌和CA-MRSA，则有以下选择：克林霉素单用（A-II）或TMP-SMX或四环素类联合-内酰胺类（如阿莫西林）（A-II）或单独使用利奈唑胺（A-II）。,47,在CA-MRSA时代，皮肤和皮肤软组织感染（SSTIs）的治疗,对于复杂性SSTI的住院患者除了外科清创和广谱抗生素治疗之外，在未获得培养结果之前，应考虑经验性治疗MRSA。药物选择如下：IV 万古霉素（A-I），PO或IV 利奈唑胺 600mg，每天两次（A-I），达托霉素 4mg/kg/次IV，每日一次（A-I），telavancin 10mg/kg/次，每日一次（A-I）和克林霉素 600mg IV或PO每日3次（A-III）。对于非化脓性蜂窝织炎的住院患者，可考虑使用-内酰胺类抗生素（如头孢唑啉），如无临床反应，则调整为对MRSA有活性的抗生素（A-II）。 疗程建议为714天，但应根据患者的临床反应进行个体化调整。,48,MRSA骨及关节感染,38.可静脉使用的抗生素包括静脉用万古霉素（B-II）及达托霉素6mg/kg/次，qd（B-II）。有些抗生素有静脉和口服两种剂型，包括：TMP-SMZ 4mg/kg/次，bid 联合利福平600mg，qd（B-II），利奈唑胺600mg，bid（B-II），以及克林霉素600mg q8h（B-III）。 39.有专家建议在使用以上推荐抗生素时应联合利福平600mg qd或者300-450mg po bid（B-III）。对于同时伴发菌血症的患者应该加用利福平直至菌血症清除。,49,脑膜炎 49. 推荐静脉注射万古霉素2周（B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 50. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h （B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h （C-III）。,CNS MRSA感染,CNS MRSA感染,脑脓肿，硬膜下积脓，硬脊膜外脓肿 53. 静脉注射万古霉素46周 （B-II）。一些专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 54. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。,51,CNS MRSA感染,海绵状感染性血栓或硬脑膜静脉窦感染性性血栓 55. 如有可能，应进行感染或脓肿的相邻部位的切开引流（A-II）。抗凝治疗是存在争议的。 56. 静脉注射万古霉素46周（B-II）。部分专家推荐联合利福平 600mg Qd 或 300450mg Bid（B-III）。 57. 其他可选药物包括：利奈唑胺 600mg PO/IV Q12h（B-II）；增效磺胺甲基异恶唑 5mg/kg/次 IV Q8-12h（C-III）。,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(1),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(2),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(3),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA诊治指南推荐意见(4),Catherine Liu et al. Clinical Infectious Diseases. 2011;52:138.,IDSA MRSA Guideline1,* 包括了推荐强度和证据等级,1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 Epub ahead of print,适应症,小 结,MRSA感染根据来源可分为CA-MRSA ，HA-MRSA ，LA-MRSA； MRSA感染死亡率较MSSA明显增高万古霉素和达托霉素是MRSA血流感染和感染性心内膜炎的一线选择；万古霉素和利奈唑胺是MRSA肺部感染的一线选择金黄色葡萄球菌血流感染须重视超声心动图（TTE & TEE）检查,谢谢,.,
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