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2018/7/20,川崎病,1,川崎病,2018/7/20,川崎病,2,前沿综述,定义,流行病学,临床表现,诊断治疗,随访,注意事项,病因,展望,2018/7/20,川崎病,3,疾病概述,又称皮肤粘膜淋巴结综合（mucocutaneous lymph node syndrome,MCLS）是一种主要发生在5岁以下儿童的急性发热出疹性疾病，表现为全身血管炎综合征。其中心血管损害是影响预后最重要的因素，是儿童时期缺血性心脏病的主要原因。,川崎病（Kawasaki disease,KD）,2018/7/20,川崎病,4,1967年日本医生川崎富作首次报道,川崎病,2018/7/20,川崎病,5,流行病学：各国家地区发病率情况,日本(2007)：184.6/100,000韩国(2000-04):73.7-95.5/100,000台湾:69/100,100香港(2007):53/100,000北京(2000-04) :40.9-55.1/100,000上海(2002):16.2-36.8/100,000美国(白人):9.1/100,000,2018/7/20,川崎病,6,发病率,2018/7/20,川崎病,7,流行病学,发病率有年差异，大致平均3年出现一个流行年。发病高峰在 35 月。 本病可以复发，复发率为6.89/千人年，以首次发病后1年内多见。 近年大系列的统计表明：复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例。,2018/7/20,川崎病,8,川崎病男多于女，男：女约为1.5：1,以婴幼儿多见，80%在5岁以下，发病高峰期为1-2岁。川崎病的发病具有一定的种族差异，2000年美国进行的多中心研究提示，5岁以下的小儿中亚太地裔的发病率最高，为32.5/10万；白种人最低。,流行病学,2018/7/20,川崎病,9,病因学,本病病因至今尚未完全明确。大量流行病学及临床观察发现KD 具有区域性流行、明显季节性、疾病自限性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点。多数学者认为本病与感染有关，高度提示KD 的病原是一种自然环境中普遍存在的微生物。免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认。,2018/7/20,川崎病,10,川崎病（Kawasaki disease）,病因学：,感染因素？ 免疫因素？ 环境因素？ 化学因素？,自身免疫性疾病！,自身免疫性疾病！,2018/7/20,川崎病,11,发病机制,1. 目前并不清楚2. 与以下一些因素相关: a. 感染:各种病原体（如细菌、病毒、支原体、真菌等） 均可能引起，但缺乏直接证据证明。 b. 免疫激活及细胞因子:介导免疫反应或自身免疫反应，引起细胞因子分泌增加，血管内皮细胞激活，血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs) 表达异常等，造成血管壁损伤。 c. 遗传学背景：存在易感人群。因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群;家族发病率1%，双胎发病率13% 。,2018/7/20,川崎病,12,发病机制假说,1.超抗原致病学说,2.细菌热休克蛋白作用学说,2018/7/20,川崎病,13,虽然至今尚未找到直接的致病微生物，但近年来许多研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的免疫性血管炎综合征。 超抗原：某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活,由于这类物质具有强大的激活能力,故被称为超抗原。主要包括：葡萄球菌肠毒素、 中毒性休克综合征毒素、 表皮剥脱性毒素、链球菌致热外毒素、小肠结肠类耶氏菌膜蛋白。,1.超抗原致病学说,2018/7/20,川崎病,14,川崎病免疫系统异常活化导致的血管炎性损伤，须经下述两个步骤：,该假说最新研究提出：,微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V制性的T细胞多克隆激活,由超抗原活化的T 细胞循环池中的自身反应性T 细胞表达针对靶器官(血管组织) 的归巢受体。这些表达归巢受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁，并识别血管组织内的自生抗原，触发细胞与分子炎性反应的级联事件，导致免疫性血管炎的发生 。,2018/7/20,川崎病,15,研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性。有学者认为, 川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程,这种外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇。前驱感染后，因交叉抗原刺激,导致免疫自稳机制的错误调节,使针对自身HSP63 的T细胞将血管组织作为靶器官,引起血管的广泛免疫损伤。,2.细菌热休克蛋白作用学说,2018/7/20,川崎病,16,病理生理：,血管周围炎,血管内膜炎,全层血管炎,增殖血栓扩张,川崎病,2018/7/20,川崎病,17,川崎病的病程（非常重要）,2018/7/20,川崎病,18,病理分期,期（急性期）,期（亚急性期）,期（恢复期）,期（后遗症期）,数月至数年，血栓形成，阻塞的动脉可再通,约1-9天，大、中、小血管炎和血管周围 炎，血细胞浸润和水肿,约10-21天，主要影响中动脉，弹力纤维及肌层断裂和坏死，血栓形成,约28-31天，中动脉发生肉芽肿,2018/7/20,川崎病,19,冠脉病变：,川崎病,2018/7/20,川崎病,20,冠脉病变：,川崎病,2018/7/20,川崎病,21,病理损伤范围：,皮肤,粘膜,心脏,肾脏,肝脏,大脑,肺脏,川崎病,2018/7/20,川崎病,22,年龄、性别,1.发热 2.多型红斑3.周围肢体变化4.眼结合膜充血5.颈部淋巴结（1.5cm）,5岁以下男性多于女性,临床表现,临床表现,2018/7/20,川崎病,23,100%患者 39 至少5天 少数病人3周或9mm的CAA最终都发生狭窄；15mm,发生在右冠状动脉者30mm，多数发生狭窄。,冠状动脉损害,2018/7/20,川崎病,36,6.颈部淋巴结肿大,70%病人发生，发病后1-2天出现持续约10天 颈淋巴结肿大1.5cm以上 多单侧发生 非化脓性，触痛不明显 偶有颌下弥漫性肿胀，可能被误诊为“腮腺炎”,2018/7/20,川崎病,37,7.多器官侵犯,消化系统:1/3-1/4急性期 泌尿系统:1/3急性期 骨骼肌肉系统:1/3急性期及亚急性期 中枢神经系统:15%急性期 心血管系统：1/2急性期及亚急性期,2018/7/20,川崎病,38,发热皮疹眼睛红 口唇干裂淋巴肿 手足硬肿后脱皮 川崎特征见分明 川崎危害何处有 警惕冠状动脉瘤,2018/7/20,川崎病,39,实验室检查：,白细胞增高 血小板增高 血沉增高 C-反应蛋白增高,末梢血检,辅助检查,2018/7/20,川崎病,40,实验室检查：,球状 囊状 串珠状,超声心动图,冠状动脉改变,2018/7/20,川崎病,41,心脏并发症: 冠状动脉瘤 (coronary artery aneurysm, CAA),1.定义: 1.52倍2.发生率: 20303.分型: 小 中 巨4.时间：亚急性期5.危害: 破裂 猝死,2018/7/20,川崎病,42,冠脉病变：,2018/7/20,川崎病,43,冠脉病变：,2018/7/20,川崎病,44,诊断标准：,持续发热超5天,结膜充血,口唇充血杨梅舌,硬性水肿脱皮,多形性红斑,淋巴结肿大,诊断标准,2018/7/20,川崎病,45,诊断标准,A.依据临床表现，发热为必备条件，上述5项主要表现具备4项者，即可诊断B.5项只具备3项或以下，需心脏彩超证实有冠脉扩张或冠脉瘤，亦可确诊。,2018/7/20,川崎病,46,不典型KD特点：持续发热伴有无法解释的“激惹现象”颈部淋巴结肿大仅位于胸锁乳突肌前缘卡介苗接种部位出现红肿结节肛周潮红脱皮阴囊皮肤潮红血小板计数明显增高心脏彩超提示冠脉扩张或瓣膜返流，约60%冠脉扩张出 现在病程10天内，70%心包积液出现在病程8天内,川崎病（Kawasaki disease）,2018/7/20,川崎病,47,卡疤：,颈淋巴结：,川崎病（Kawasaki disease）,2018/7/20,川崎病,48,2018/7/20,川崎病,49,鉴别：,猩红热,败血症,类风湿,传 单,2018/7/20,川崎病,50,减轻或缓解血管炎抗凝血或防止血栓,治疗,2018/7/20,川崎病,51,发热 30-50mg/kg/d 热退 3-5mg/kg/d,阿斯匹林,抗炎、抗凝,（血沉、血小板恢复）,治疗,2018/7/20,川崎病,52,阿司匹林(ASA) :具有抗炎、抗血小板作用,为治疗本病的首选药物。 日本学者推荐中等剂量: 即口服剂量为3050 mg/ (kgd) 热退后1030 mg/ (kgd) 一般持续用药达3 个月。 美国心脏病协会(AHA) 提出: 大剂量ASA 口服剂量为80100 mg/ (kgd) 持续服药至病程第14 天,以后35mg/ (kgd) 至病程68 周。,治疗,2018/7/20,川崎病,53,大剂量静脉丙种球蛋白： 1984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用，疗效十分肯定，迅速退热，炎症反应指标恢复加速。用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅 8，远期降至 2，远好于单用阿司比林的对照组(分别为23%和11%)，而且已有资料说明IVIG治疗后即使发生CAL，在1-2年内消散的也更多。,治疗,2018/7/20,川崎病,54,治疗,IVIG治疗的机理可能的解释包括：丙种球蛋白使单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体饱和,阻断免疫激活过程;中和可能存在的病原和致病物质;通过负反馈调节抑制抗体生成；使抗独特型(idiotype)抗体修复(对抗原的特异抗体产生达到一定量时，引起抗Ig分子独特性的免疫应答，即抗抗体的产生，它维持免疫应答对稳定平衡)；抑制血小板源生长因子(PDGF)受体途径的激活。,2018/7/20,川崎病,55,治疗,IVIG已成为严重KD病例的首选治疗，美国心脏协会建议所有KD病例使用IVIG。但本品价格昂贵，作为生物制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能，并要求在起病710日使用才有肯定疗效。最近有资料提示 12 109/ L (2) 血小板数 350 109/ L(3) CRP 强阳性( 40. 0 mg/ L) (4) 红细胞压积 0. 35 (5) 血浆白蛋白 35 g/ L(6) 年龄12 个月(7) 男性,治疗,IVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者。,发病7d以内计分,每项为1分。计分4分以上者为IVIG的适应证。,2018/7/20,川崎病,59,死亡率：丙球治疗前3%, 治疗后0.5%,主要死因：心肌梗死 冠脉瘤破裂,2018/7/20,川崎病,60,潘生丁 3-5mg/kg/d 维生素E 20-30mg/kg/d 心肌保护,其他治疗,注：一般不用激素,治疗,2018/7/20,川崎病,61,皮质激素: 一般情况下不用，如合并心肌炎，无法得到大剂量丙球时及IVIG治疗不反应时且病情难以控制时，可考虑与阿司匹林和潘生丁合用。,治疗,2018/7/20,川崎病,62,恢复期有关问题,IVIG使用后，非经口的减毒活菌苗如麻疹、腮腺炎、水痘、风疹的预防接种应延迟至611月之后，以免IVIG中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应。此间若接触水痘，口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等。,2018/7/20,川崎病,63,恢复期有关问题,小中等大小CAA长期服阿司比林，不限制一般体力活动但要避免竞技性和耐力性体育。年长儿可做运动负荷试验，幼儿不合作者可做多巴酚丁胺负荷超声心动图试验，若这些负荷试验提示缺血则有冠动脉造影指针。多发性CAA或巨大型CAA在阿司比林之外应考虑用或不用华法令抗凝。这种病例在10岁以内可不限制体力活动，以后则应在负荷试验、心肌灌注扫描的基础上决定，若这些试验阳性应作冠动脉造影。,2018/7/20,川崎病,64,随 访,KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右，与KD发热高峰并不在同一时间点，多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性。中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位，在KD慢性期，部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成，引发心肌梗死甚至猝死。因此正确的KD随访策略非常重要。,2018/7/20,川崎病,65,随 访,参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南，建议KD随访策略如下：(1)在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者，出院后口服阿司匹林3-5mg(kgd)，8周后可停用阿司匹林，无需限制日常活动。发病后4周、8周、6个月、1年和5年，随诊体检、复查2-DE和ECG。最后1次随访时建议加做负荷ECG检查。,2018/7/20,川崎病,66,随访,(2)小到中等冠脉瘤：每天应口服阿司匹林3-5mgkg治疗，直到冠脉瘤消失。冠脉瘤消退多发生在病后1-2年。1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型。1年内冠脉瘤如能够消退，之后每年复查2-DE和ECG至升入初中。如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2-DE提示冠状动脉狭窄，建议做冠脉造影检查。此后每隔4-5年进行1次包括负荷ECG在内的随访，直至升入大学。对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者，升入初中后建议每2-5年行1次负荷ECG，并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗。该类患儿病程第8周后不应限制日常活动，根据负荷试验结果决定限制体力活动与否。,2018/7/20,川崎病,67,随访,(3)巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤。如无冠状动脉梗死者，应长期服用阿司匹林3-5mg(kgd)+华法林抗凝治疗，需终生随访，并须个体化随访。对巨大冠脉瘤者，应限制日常活动，禁止体育活动。至少每6个月复查1次ECG，每年复查1次2-DE和胸部x光平片和负荷ECG。若心脏负荷试验或2-DE检查提示冠状动脉狭窄，则需冠状动脉造影确诊。这类巨大冠脉瘤难以自然消退，如有心脏缺血表现，应积极选择冠脉搭桥手术。,2018/7/20,川崎病,68,随访,(4)冠状动脉狭窄(有缺血表现)，随访同巨大冠状动脉瘤，应限制体力活动，禁止体育活动。坚持阿司匹林或其他抗血小板治疗。为防止缺血发作和心力衰竭，可选择使用钙拮抗剂、硝酸盐、B阻滞剂和ACE抑制剂。如负荷心电图或负荷心肌灌注证实缺血改变明显，可考虑冠脉搭桥或适当的冠脉介入治疗。,2018/7/20,川崎病,69,预 后 Prognosis,绝大多数患儿预后良好，呈自限性经过，适当治疗可以逐渐康复。这一点与婴儿型结节性动脉周围炎相比，差异很大。但1530%的川崎病患者可发生冠状动脉瘤。由于冠状动脉瘤，血栓闭塞或心肌炎而死亡者占全部病例的12%，甚至在恢复期中也可猝死。后遗缺血性心脏病为数甚少。,2018/7/20,川崎病,70,预 后 Prognosis,北京儿童医院自1986年应用二维超声心动图检查川崎病188例，检出冠状动脉病变60例，包括扩张44例，形成动脉瘤16例。经随访3月5年，平均22.6月。恢复正常前者40例，后者6例。恢复正常时间分别为4.42.9月及15.717.2月。死亡2例，1例多发中度冠状动脉瘤（内径7mm），因急性前壁心肌梗塞，另1例为多发巨瘤，于病程28天发生右冠状动脉破裂。,2018/7/20,川崎病,71,展 望,在世界范围内，有关KD的流行病学、病因学、发病机制、临床诊断及治疗方面的研究已经取得了许多成绩，但是仍有许多问题亟待解决，临床诊治水平还有待提高。 A. KD的病因与发病机制至今尚未阐明 B.对于KD的早期诊断还需进一步寻找特异性强的诊断指标 C.对于IVIG不反应者的预测与对策还需深入的临床探索,2018/7/20,川崎病,72,发热皮疹眼睛红 口唇干裂淋巴肿 手足硬肿后脱皮 川崎特征见分明,血小板高血沉快冠状动脉受损害得了川崎莫忧愁阿司匹林和丙球,川 崎 病,2018/7/20,川崎病,73,谢谢！,
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