抗恶性肿瘤药物PPT课件.ppt

抗恶性肿瘤药物,概述,在欧美一些国家恶性肿瘤的死亡率仅次于心血管系统疾病而居第二位。在我国，农村人口中恶性肿瘤死亡率居死因的第三位，而城市人口中居死因第一位。我国常见的10大恶性肿瘤按死亡率高低排列为胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、大肠癌、白血病、淋巴瘤、子宫颈癌、鼻咽癌、乳腺癌等。,肿瘤的概念：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物,概述,概述,良性肿瘤恶性肿瘤：癌-上皮组织肉瘤-间叶组织无限增殖，无法正常分化生长非常迅速局部浸润性生长侵袭和远处转移,治疗措施,手术切除（局部治疗）放射治疗（局部治疗）化学治疗（全身治疗）,细胞毒性药物新型抗肿瘤药物,综合治疗治疗范围有限毒性、耐药性突出,肿瘤细胞生物学与药物治疗关系,肿瘤细胞的特点：,与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体控制的无限增殖状态,1、增殖细胞群-治疗靶向增长迅速的肿瘤细胞,对药物敏感,肿瘤细胞的组成：,2、非增殖细胞群静止期细胞-对药物不敏感,肿瘤复发根源无增殖力细胞(已分化细胞)死亡细胞,生长比率-GF(growthfraction):处于增殖细胞群与全体肿瘤细胞之间的比例,细胞周期,肿瘤细胞从一次分裂结束到第二次分裂结束的时间,合成前期(G1期)细胞分裂终了到开始合成DNA之前的时期DNA合成期(S期)主要合成DNA也合成RNA和蛋白质合成后期(G2期)约占细胞周期的l5有丝分裂期(M期)细胞含有二倍的DNA分裂成二个G1期子细胞,细胞增殖动力学,肿瘤药物的分类,抗肿瘤药的分类,细胞周期非特异性药物对增殖周期各期选择特异性不强,如烷化剂、抗生素、铂类等-强，快，剂量依赖性细胞周期特异性药物特异性作用于增殖周期中某一时相的肿瘤细胞，如作用于S期的抗代谢药物和作用于M期的长春碱等-弱，慢，时间依赖性,根据作用周期或时相,其它,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源,烷化剂：氮芥，环磷酰胺抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,干扰核酸的生物合成：通过阻止DNA合成，抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡直接影响DNA的结构与功能：通过破坏DNA结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA的复制和修复功能干扰转录过程和阻止RNA合成的药物：药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程干扰蛋白质合成与功能：药物可干扰微管装配和纺锤丝形成，干扰核蛋白体功能。,抗肿瘤药的分类,根据抗肿瘤作用的生化机制,全身化疗如：造血系统恶性肿瘤白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤2.辅助化疗：局部治疗后防止复发和转移3.起始化疗：局部治疗前使用4.特殊化疗：胸腔内，心包内给药5.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,抗肿瘤药临床应用,耐药性毒性反应大,化疗的存在的问题,天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象,耐药性及耐药机制,多药耐药性（MDR）、多向耐药性：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性,耐药机制：1、改变跨膜转运机制使药物不能通过正常方式到达肿瘤细胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4、产生耐药基因,（一）近期毒性之一：共有的毒性反应骨髓抑制：白细胞，血小板减少特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶迟发性骨髓的损害胃肠反应：最常见，恶心、呕吐，口腔炎（尤其是烷化剂，抗代谢药多见）毛囊损害：皮肤及毛发损害，脱发肝毒性：见于多数药物免疫抑制：免疫功能受损，易发感染,抗肿瘤药的毒性反应,（二）近期毒性之二：特有的毒性反应肾毒性及膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺（肺的纤维化）心肌毒性：阿霉素，顺铂（心肌炎、CHF）神经毒性：长春新碱（周围神经炎）耳毒性：顺铂（可致耳聋）,（三）远期毒性致突变：损伤、干扰DNA的复制致畸：胚胎细胞，抗代谢药最强致癌：体细胞，第二原发性肿瘤，烷化剂最显著,抗恶性肿瘤药的用药原则,临床上可根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，以提高疗效，延缓耐药性的产生，减弱药物毒性等。,1根据细胞增殖动力学规律招募作用-G0期细胞/序贯疗法增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动其余G0期细胞进入增殖周期，继用周期特异性药物杀死之,增长迅速的肿瘤如急性白血病，则先用周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞。待G0期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,1根据细胞增殖动力学规律同步化作用-肿瘤细胞集中进入某一时相，再用有针对性药物杀灭,2从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药物合用序贯抑制：同一代谢途径的不同环节或阶段羟基脲+阿糖胞苷同时抑制：同一代谢的不同途径阿糖胞苷+巯嘌呤互补抑制：抑制核酸合成和直接损伤核酸药物合用阿霉素+环磷酰胺,3从药物的毒性考虑减少毒性的重叠：多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效减低药物的毒性,4从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。鳞癌可用博来霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,5.给药方法联合用药方案大剂量间歇疗法,这类药物又称抗代谢药特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖主要作用于S期，属周期特异性药物,一、干扰核酸生物合成的药物,细胞毒类抗肿瘤药,共性：主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（Ara-C）,甲氨蝶呤methotrexate，MTX,药理作用抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2还原成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。,儿童急性淋巴性白血病绒毛膜上皮癌乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌也有作用；成骨肉瘤,临床应用,氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）,药理作用,1.在细胞内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP），与胸苷酸合成酶的活性中心共价结合，抑制此酶的活性，使脱氧胸苷酸缺乏，DNA合成障碍。2.5-Fu的代谢物氟尿三磷结合到RNA，影响其功能。,临床应用与其他药物联合应用于乳腺癌和胃肠道肿瘤手术辅助治疗，也用于非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应骨髓和胃肠道的毒性脱发、指甲变化皮炎、皮肤色素沉着和萎缩、急性和慢性结膜炎心肌缺血等。,二、影响DNA结构与功能的药物,DNA交联剂(烷化剂):氮芥,环磷酰胺破坏DNA的铂类配合物：顺铂破坏DNA的抗生素:丝裂霉素,博来霉素拓朴异构酶抑制药:喜树碱,鬼臼毒素衍生物DNA多聚酶抑制药：阿糖胞苷,二、影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂特点：化学性质高度活泼，抗瘤谱广,选择性高作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡,氮芥chlormethine,最早用于临床的氮芥类药物化学性质活泼，在体内迅速生成有高活性季铵化合物，易受到电子供体（蛋白质的-SH,蛋白质或DNA的-N-,DNA碱基或磷酸基的=O,DNA鸟嘌呤残基中的7位上的N)的亲核攻击，形成共价键，完成烷基化过程。,特点起效迅速，作用持久，选择性低，对静止期细胞亦有杀灭作用，为周期非特异性药物。用途主要用于霍奇金病和其他淋巴瘤及肺癌。,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX，环磷氮芥，癌得星）,吸收口服吸收良好分布在肝和肿瘤组织内分布浓度较高，可通过血脑屏障。代谢本身无活性，须在肝脏代谢，靠细胞色素P-450活化，转变成磷酸胺氮芥后发挥烷化作用。但肝药酶诱导剂对此无影响。排泄原形及其代谢物由尿排出,药动学,作用与作用机制,环磷酰胺本身无抗癌活性，需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用。磷酰胺氮芥能与DNA发生交叉联结，干扰DNA合成，抑制癌细胞的生长繁殖。特点抗瘤谱较氮芥广，抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高，应用广泛。,2.破坏DNA的铂类配合物,3.破坏DNA的抗生素类,4.拓朴异构酶（I或II）抑制药,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,调节体内激素平衡的药物,有机磷中毒_和_苯二氮卓类中毒_硫酸镁注射过量_氯丙嗪引起的迟发性运动障碍_；帕金森、静坐不能、急性肌张力障碍_；氯丙嗪急性中毒，升压药_碳酸锂中毒_吗啡急性中毒_强心苷导致的心律失常_铁剂过量_肝素_；香豆素类_,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫应答反应分：感应期是巨噬细胞和免疫活性细胞处理和识别抗原阶段；增殖分化期是免疫活性细胞被抗原激活后分化增殖并产生免疫活性物质的阶段；效应期致敏淋巴细胞或抗体与相应靶细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液免疫效应。,影响免疫功能的药物：1、免疫抑制药（immunosuppressivedrugs）2、免疫增强（immunopotentiatingdrugs）,一、免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激时间间隔和先后顺序密切相关；多数有非特异性抗炎作用。,1.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病:只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染致癌致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,二、免疫增强药,特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。,主要药物：免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，白细胞介素2，异丙肌苷等。,再见,