MRSA感染基础与临床PPT课件

感染与免疫：浅谈MRSA感染基础与临床,1,病原体、宿主和环境是感染发生的三个要素,病原体是“主角”病原体侵入人体，在组织、体液或细胞中增殖才能构成感染病原体致病性与宿主免疫防御功能、生理应激能力的相互作用是关键环境，即人体或所处外部环境，包括生活方式、微生态和微环境,宿主状态,病原体,环境,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,2,病原菌感染的方式,3,自身免疫力的构成,4,“菌群-宿主-环境”平衡被打乱时，会引起感染,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,5,病原体方面，感染性疾病的病原体以细菌为主,临床角度，感染宿主体内分离到病原菌分为致病菌、条件致病菌和非致病菌。,主要病原体的生物学位置,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,6,对上皮细胞的黏附是许多致病菌入侵的第一步，细菌的粘附力一定程度上反映其致病力,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,7,细菌的致病力,医学微生物第七版,8,内毒素的释放产生一定的生物学效应,9,从毒力因子，看阳性菌感染的机制,细菌产生毒素可直接引发感染，或通过在宿主体内造成不良反应直接增强感染的进程。革兰阳性菌和革兰阴性菌均可产生外毒素，后者是毒力很强的物质内毒素由革兰阴性菌产生，它并非由细胞释放，而是从其存在的细胞壁中发挥作用，可导致诸如发热、炎症和休克等全身症状（整个机体）。,10,宿主方面，免疫防御是应对细菌侵袭的重要方法,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,B细胞产生Ab：主要为IgG，IgM (高效) IgA(局部),11,针对大多数感染的免疫应答，由各种固有免疫和适应性免疫的成分共同参与。,特异性免疫与天然免疫共同参与，完成抗感染的免疫应答,感染中后期（感染后5-7天）,感染早期（5天）,固有免疫占主导地位,淋巴细胞开始启动适应性免疫应答。,皮肤黏膜屏障及其附属成分的屏障作用，以及血脑屏障和血胎屏障。固有免疫相关细胞，吞噬细胞、自然杀伤细胞、NKT细胞、中性粒细胞等。体液中固有免疫细胞效应分子。,T细胞B淋巴细胞,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,12,天然免疫中，Toll样受体系能识别多种病原体相应表面结构，激活固有免疫,TLRs 共有13个（TLRs 1-13），各自具有不同的表达部位和配体,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,13,临床已发现，感染类型不同启动TLRs存在差异,14,细胞因子在免疫应答中发挥一定作用,炎症反应、防御病毒感染、T细胞和B细胞克隆的增殖及其功能调节等功能性事件均有细胞因子的参与。,贾辅忠 李兰娟主编。感染病学。003-121。,15,主要炎症介质的种类及其生物学作用归纳,16,从感染基础我们可以知道：,感染发生与“病原体-宿主-环境”密切相关病原体的粘附力、毒素等是影响致病力的主要因素宿主通过启动固有免疫和特异性免疫进行感染的免疫应答TLRs、 细胞因子及主要炎症介质的表达及调控会因感染类型不同存在差异,17,金黄色葡萄球菌引起感染常见的临床表现为皮肤软组织感染、肺炎、IE、骨髓炎等化脓性病变，大多有发热等相关症状，以发热为例，了解感染后的机理。,18,临床上，发热是感染患者常遇到的问题,19,联系基础与临床，可为抗菌治疗找到更好的选择,感染发热机制？抗菌治疗需要关注哪些环节？抗菌与症状缓解?,20,发热发病学基本环节中，发热刺激物是根本,发热刺激物,致病微生物内毒素外毒素抗原抗体复合物致炎物类固醇,单核细胞,直接,OVLT,OVLT：终板血管器,体温调定中枢,调定点上移,Ca2+cAMPPGE,AVPA-MSH,皮肤血管收缩散热,骨骼肌寒颤产热,发热,发热与发热刺激物“致病菌”、“细菌毒素”、“内生性致热原”密切相关抗菌治疗中，有效控制发热刺激物，是从根本上控制发热的必然选择,21,外致热原和体内产物，都是发热激活物， 阳性菌是最常见的发热原因,发热激活物，是指能刺激机体产生EP的物质，又称为EP诱导物，包括来自体外的外致热原和某些体内的产物。,细菌相关外致热原1）革兰阴性菌：主要有大肠杆菌、伤寒杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等；胞壁的脂多糖(LPS)，又称内毒素（ET）有极强的致热性，其中的脂质A是其致热性和毒性的主要成分；ET耐热性强，在自然界中分布极广，临床上输血和输液过程中出现的发热反应大多与其污染有关。2）革兰阳性菌：主要有肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等；是最常见的发热原因；全菌体和胞壁骨架成分-肽聚糖均有致热性；革兰阳性菌分泌的外毒素，如毒性休克综合征毒素-1、肠毒素、致热外毒素A、B、C(曾被称为猩红热毒素)和白喉毒素等都有显著的致热性。,体内产物1）抗原抗体复合物：抗原抗体复合物对产EP细胞有激活作用；许多自身免疫性疾病的固性发热与其血中持续存在的抗原-抗体复合物有关。2）致炎物和炎症灶激活物：尿酸盐结晶、硅酸盐结晶和无菌性炎症灶渗出物等具有致热性；组织坏死过程也可释放某些发热激活物。3）致热性类固醇：体内某些类固醇代谢产物，如睾丸酮的中间代谢产物本胆烷醇酮可引起发热。,22,抗感染过程中产生的白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、干扰素和白细胞介素-6是内生性致热原的发热激活物,2.内生性致热原1）EP是在发热激活物的作用下，由体内产EP细胞产生和释放的，可引起发热的物质，其本质是细胞因子。2）可以产生EP细胞包括单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞等。,23,坏死性肺炎,心内膜炎,骨髓炎,金黄色葡萄球菌感染,24,毛囊炎,脓肿,蜂窝织炎,金黄色葡萄球菌-皮肤软组织感染,25,Gordon RJ and Lowy FD. Clin Infect Dis 2008;46:S350-9.,Pathogenic Factors of S. aureus,26,从金葡菌的结构看出：,其细胞壁水解后分有蛋白抗原和多糖抗原。其中的蛋白质抗原为完全抗原，具有种属特异性，无型的特异性、它是菌体表面的一种成分，称为蛋白A。而多糖类抗原为半抗原，具有型特异性，但此型的区别与致病性无关。毒素和酶。可产生杀白细胞素（杀灭白细胞和巨噬细胞或破坏其功能）、溶血素（外毒素，能损伤血小板，破坏溶酶体，引起机体局部缺血和坏死。分、四种）、肠毒素、凝血浆酶（阻碍吞噬细胞对细菌的吞噬作用，有利于感染性血栓的形成）、DNA酶、溶纤维蛋白酶、透明质酸酶（使感染扩散）和脂酶等与本菌致病性有关的毒素和酶，它们均可增强金黄色葡萄球菌的毒力和侵袭力,27,28,Arias CA, Murray BE. N Eng J Med 2009;360:439-43.,Resistant Mechanisms in S. aureus,29,JCI, 2004.1693,30,耐甲氧西林菌株分子流行病学,mecA 基因引入 MSSA后，菌株对甲氧西林产生耐药性 此基因可能来自于凝固酶阴性葡萄球菌mecA 基因可编码出青霉素结合蛋白2a (PBP2a)PBP2a:可保持转肽酶区的活性，但降低了菌株对-内酰胺酶的亲和力葡萄球菌染色体mec盒(SCCmec)可携带mecA 基因,31,SCC mec tapy IV型,32,金黄色葡萄球菌染色体mec盒的特点 (SCCmec Types I-V),*PVL：杀白细胞毒素,33,特殊葡萄球菌感染,TSS（toxic shocksyndrome）中毒性休克综合征：金葡菌的外毒素TSST-1所致，葡萄球菌肠毒素b或c也可引起。高热、弥漫性红斑皮疹，1-2周后在手掌和脚趾处脱皮、休克、呕吐、腹泻等，黏膜充血、肌肉疼痛、定向障碍或意识改变；脑脊液无异常。常发生感染性休克、ARDS等脏器功能衰竭。病死率3-6%，月经期感染者更高。绝经期、男性、儿童也可发生。,34,特殊葡萄球菌感染,SSSS（staphylococcal scalded skin syndrome）葡萄球菌皮肤烫伤样综合征：一种全身表皮剥脱性皮炎，常由产剥脱性毒素的金葡菌所致，多见于新生儿及5岁以下的儿童，成人及其罕见。首先为局部皮肤感染，有轻微发热，继之出现弥漫性红斑和大水疱，最后大疱破裂，在皮肤上形成红色剥脱面，类似烫伤。受累部位炎症反应轻微，可找到少量细菌。,35,不同抗菌药物作用机制存在差异,干扰细胞壁合成，细菌不能生长繁殖损伤细胞膜，破坏其屏障作用影响蛋白质合成，使细菌失去生长繁殖的物质基础影响核酸代谢，阻碍遗传信息的复制,36,Linezolid Unique Site of Action,Initiation Factors,30S ribosome,mRNA,50S ribosome,30S + mRNA,fMet - tRNA,Elongation Factors,70S Initiation Complex,Peptide Product,Elongation Cycle,AminoglycosidesMacrolides Streptogramins,Linezolid blocks formation of the initiation complex,37,Tissue PenetrationTissue/Serum (%),61%,40%,20%,Peritoneal dialysis fluid,94%,40%,30%,Muscle,104%,77%,Inflammatory blister fluid,415%13,11%17%,ELF,70%,10%,0%18%,CSF,60%,50%60%,7%13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,1. Graziani 1988; 2. Matzke 1986; 3. Albanese 2000; 4. Georges 1997; 5. Lamer 1993; 6. Daschner 1987; 7. Blevins 1984; 8. Wilson 2000; 9. Stahl 1987; 10. Wise 1986; 11. Frank 1997; 12. Lovering 2002; 13. SmPC; 14. Gee 2001; 15. Gendjar 2001.,Treatment Choice for MRSA Infections,39,利奈唑胺可有效抑制PVL基因转导，减少PVL的生成，从而降低PVL阳性金葡菌的致病力；利奈唑胺还可抑制其他葡萄球菌毒素因子，包括肠毒素A和B、双功能自溶素、自溶素和A蛋白，均有降低葡萄球菌致病力的作用，但同时也影响了利奈唑胺的浓度,Yanagihara K, et al. Int J Antimicrob Agents (2009),40,常见抗阳性球菌感染药物对比,41,利奈唑胺为临床提供G+球菌较佳退热解决方案,独特作用机制，有效抑制细菌生长,抑制细菌毒素释放，减轻炎症反应,药物分子小，组织穿透率高,对IFN、IL6等均有降低作用,利奈唑胺能够减少组织损伤,42,谢 谢！,43,