星点设计效应面法.ppt

星点设计效应面法,一、引言二、CCD效应面法基本概念三、CCD效应面法基本原理四、CCD效应面法操作步骤,汇报内容,一、引言,在药学制剂工艺优化和处方筛选过程中，常需同时考察多个因素对结果的影响，并对结果进行优化。当因素水平数较少时可采用析因设计；较多时需采用实验次数较少的实验设计优化法。国内现在用得比较成熟的方法为均匀设计和正交试验设计方法，虽然上述两种方法在试验处理时可以取得较佳点，基本可以满足一般试验的要求。但是它们还存在一些问题：如试验的精度不够，建立的数学模型预测性较差，选择的试验取值仅仅是接近最佳取值，无法精确找到最佳点，不能灵敏地考察各因素间的交互作用等等。,一、引言,效应面法(responsesurfacemethodologyRSM)主要有三种常用的试验设计方案：Box-Behnken设计(BBD)、均匀外壳设计(UniformShellDesign，USD)和星点设计(CentralCompositeDesign，CCD)又称中心组合设计(CentralCompositeDesign，CCD)。前两种较少使用，星点设计是效应曲面中最常用的二阶设计，是由二水平析因设计加轴点及中心点组成，是多因素五水平的试验设计。集数学和统计学方法于一体。是一种新型的试验设计方法，它具有试验次数少，试验精度高等特点，其在药学领域的应用已比较成熟。,一、引言,实例：星点设计效应面法优选远志的提取工艺摘要：目的：星点设计效应面法优选远志的提取工艺。方法：以乙醇浓度,回流时间和溶剂(倍)量为自变量,远志皂苷元提取率为因变量对自变量各水平进行多元线性回归和二式拟合,用效应面法选择较佳工艺条件,并进行预测分析。结果：确定最优提取工艺为乙醇浓度60%,提取时间2.5h,溶媒用量10倍,提取2次,提取率预测值与理论值偏差为-5.93%,二项式拟合复相关系r=0.9790。结论：星点设计效应面法优选远志的提取工艺,方法简便,预测性良好。关键词：远志；星点设计；效应面优化法；远志皂苷元；提取工艺,二、CCD效应面法基本概念,自变量与效应变量：所考察的因素为自变量，用x1，x2，xn表示；考察指标称结果或为效应变量(response)，用y表示。CCD效应面优化法主要考察自变量对效应变量的作用并对其优化。自变量必须连续且可由试验者准确控制。效应面与效应面函数：效应与考察因素之间的关系可用函数y=f(x1，x2，xn)+表示(为噪音即偶然误差)，则f称为效应面函数，该函数所代表的空间曲面称为效应面。模拟效应面与模拟效应面函数：在实际操作中，常用近似函数y=f(x1，x2，xn)+估计真实函数f，则f称为模拟效应面函数，该函数所代表的空间曲面为模拟效应面，也是优化法实际操作效应面。,二、CCD效应面法基本概念,效应面可用三维效应面图(或称因变量面图)或者二维等高线图表示。从效应面上可以直观地找到自变量取不同值时的效应值，反过来在效应面上选取一定效应值亦可以找出相对应的自变量取值，即在效应面上选定较佳效应值范围后可对应求出较佳试验条件。,三、CCD效应面法基本原理,宏观上讲，效应面优化法就是通过描绘效应对考察因素的效应面，从效应面上选择较佳的效应区，从而回推出自变量取值范围即最佳实验条件的优化法。使用起来直观、方便、效果较好。简单地说，效应面优化法就是通过拟合效应变量对考察因素变量的效应面，即函数f不可能用数学模型表述，效应对因素的真实效应面只是假想的，但可以用某一数学模型f近似地模拟函数f，依据该模型可以描绘效应面，从效应面上选择最优的效应域，利用f求得自变量x1，x2，xn取值范围即最佳试验条件的优化法。数学模型f与f的近似程度直接关系到效应面的近似程度与优选条件的准确度。,四、CCD效应面法操作步骤,事实上，效应面优化法为一循序渐进的方法，试验者可从任一水平入手，这时可能离较优区较远，效应面的弯曲度不大，可用较简单的线性模型模拟，通过线性模型采用最速下降法(steepestdescent)向较优区逼近。当进入较优区后，该处面弯曲度增大，表明线性模型模拟已不再适合，须用两次以上的非线性数学模型拟合，选取该处因素水平范围以获得较佳优化效果。,4.1考察因素水平范围的确立,四、CCD效应面法操作步骤,一次模型拟合可用单纯形设计法，国内常用的正交和均匀设计亦可。循序渐进法确定水平范围虽然较准确，然而操作繁琐，耗时长，目前多数研究者均采用在预试验的基础上凭经验直接确定水平范围的办法，一般所选范围为实验所允许的最大可能取值范围，效果亦良好。,4.1考察因素水平范围的确立,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。预实验结果显示：回流提取的考查因素为提取次数、乙醇浓度、提取时间和溶剂量。因提取次数为非连续变量，回归处理较困难，结合预实验结果和工业生产的实际，暂固定为2次，其余因素的水平范围据预实验的结果而定。乙醇浓度(X1)：90.00%-50.00%提取时间(X2)：200min-40min溶剂量/倍(X3)：14-6,4.1考察因素水平范围的确立,四、CCD效应面法操作步骤,通常实验表是以代码的形式编排的，实验时再转化为实际操作值，一般水平取值为0，1，其中0为中值，为极值，=(F)1/4，F为析因设计部分实验次数，F=k2(k为因素数)或F=k21/2(一般5因素以上采用)。在确定各因素水平的极大(+)和极小值(-)以后，依据水平代码分别求出+1，0，-1所代表的物理量。1，0水平的安排遵循任意两个物理量之间的差值与对应代码之间差值成等比的原则。,4.2效应面设计,四、CCD效应面法操作步骤,4.2效应面设计,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。表1因素水平表以X1为例：代码-1所对应的物理量X的计算求解得X=58.45,X,四、CCD效应面法操作步骤,CCD表由三部分组成：(1)2k或2k1/2析因设计。(2)极值点。由于二水平的析因设计只能用作线性考察，需再加上第二部分极值点，才适合于非线性拟合。如果以坐标表示，极值点在坐标轴上的位置称为轴点(axialpoint)或星点(starpoint)，表示为(，0，0)，(0，0)，(0，0，)。星点的组数与因素数相同。(3)一定数量的中心点重复试验。实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。,4.2效应面设计,四、CCD效应面法操作步骤,表2星点实验设计与结果,4.2效应面设计,四、CCD效应面法操作步骤,在进行该项操作之前，必须保证：(1)严格按设计表进行实验，控制实验误差在最小范围内，如果所得数据重复性较差，则很难得到满意的实验结果；(2)所有变量必须为连续变量，以保证所建立的方程具有较好的预测性能。模型拟合的优劣可用方差分析进行判断。效应与因素之间的关系一般为非线性的，与此对应的效应面一般有所弯曲。这时再使用线性模型就显得不合适了，须用二次以上的多元非线性方程式。多元非线性拟合是一项非常复杂的工作。目前，处理数据的统计软件有：SAS(StatistcalAnalysisSystem)、DesignExpert、SPSS(StatistcalPackagefortheSocialScience)、STAT(STATISTICA)。,4.3多元线性或非线性拟合,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。效应值如表2所示，以远志皂苷元提取率为因变量对各因素进行多元线性回归和二项式拟合，使用statistica软件包，拟合模型如下:多元线性回归：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3多元线性回归以F检验判断模型优劣。多元线性回归：F(3，16)=14.1942，P=0.000090.01，r=0.8526。尽管模型通过检验，但复相关系数较低，拟合度不佳，预测性较差，因此线性模型不合适。,4.3多元线性或非线性拟合,四、CCD效应面法操作步骤,4.2多元线性或非线性拟合,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。二项式：Y=b0+b1X1+b2X2+b3X3+b4X12+b5X22+b6X32+b7X1X2+b8X1X3+b9X2X3对于多元非线性估计，软件包对10个系数分别进行方差分析(ANOVA)，通过t检验在P0.05水平上拒绝某些系数，有时为了防止意外丢失某些项，可于P0.1或更高水平上拒绝某些系数，删除这些项后，再进行非线性估计，达到模型简化的目的。二项式结果见表3。,四、CCD效应面法操作步骤,表3二次多项式非线性估计结果模型的复相关系数r=0.9838，先删除最不可信的b3和b8项,重新拟合，再根据P值依次删除b6和b7项，再拟合，结果见表4。,4.3多元线性或非线性拟合实例,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。表4简化后二次多项式非线性估计结果因此，优化方程式为：Y=-160.434+6.2859X1+0.5513X2-0.0521X12-0.0021X22+0.016X2X3复相关系数r=0.9790，相对于线性拟合有大幅提高（r=0.8526）。方程删项简化后r值降幅很小，表明删除其他项未对模型造成较大影响，简化方程仍然具有较高的可信度。,4.3多元线性或非线性拟合,四、CCD效应面法操作步骤,根据所建立的数学模型描绘三维效应面，从效应面的较优区域直接读取较佳工艺条件范围。画三维效应面立体图的软件有：Origin、Matlab和DesignExpert。对于每一个效应均可得到一个较佳实验条件范围，几个效应所选择的较佳条件通过叠加，可以进一步缩小较佳条件范围。当这些较佳条件无重叠区时，则需要通过归一化，求总评“归一值”的办法进行综合评价。,4.4模型优化与预测,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。图1乙醇浓度和提取时间对提取率影响三维图,4.4模型优化与预测,X1：200-150minX2：55%-65%,四、CCD效应面法操作步骤,4.4模型优化与预测,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。图2乙醇浓度和溶剂用量对提取率影响三维图,X1：55%-65%X3：12-14,四、CCD效应面法操作步骤,4.4模型优化与预测,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。图3提取时间和溶剂用量对提取率影响三维图,X2：200-150minX3：12-14,四、CCD效应面法操作步骤,4.4模型优化与预测,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。,X2：200-150minX3：14-12,X1：200-150minX2：65%-55%,X1：65%-55%X3：14-12,X1：200-150minX2：65%-55%X3：14-12,四、CCD效应面法操作步骤,4.4模型优化与预测,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。因变量曲面图是三维图，只能表达含两个自变量的函数，因此固定三个自变量之一为中值，先代入方程，以拟合的目标函数为数学模型，绘制因变量曲面图。在图上选取提取率高的较佳工艺范围:X1：58%62%；X2：150min180min；X3：1214倍考虑到工业生产中关心投入产出比，故本实验选取远志提取的最优工艺为12倍量60%乙醇回流2次，每次150min。,4.4模型优化与预测,四、CCD效应面法操作步骤,在得到较佳工艺条件之后，为了考察该条件的正确性，须对模型进行预测性考察，按优化条件进行实验，得效应观察值(observedvalue)，与按数学模型预测值(predictedvalue)进行比较，观察值与预测值的偏差(bias)表示实验值偏离预测值的程度，绝对值越小，预测性能愈好。至此效应面优化法已经完成。,4.4模型优化与预测,四、CCD效应面法操作步骤,实例：采用星点设计效应面法优选远志的提取工艺。据较佳工艺条件再提取远志3份(每份20g),结果与拟合方程预测值相比较，偏差为-5.93%，见表6、7。表6验证实验结果表7预测值与实验值比较,4.4模型优化与预测,ThankYou!,石河子大学药学院,