利伐沙班的研发与临床应用.ppt

,利伐沙班的研发与临床应用,L.CN.MA.12.2015.0801,利伐沙班的研发过程,血栓栓塞性疾病的危害,血栓栓塞性疾病,DVT,PE,卒中,ACS,DVT:深静脉血栓形成；PE:肺栓塞；ACS:急性冠脉综合征,中国/全球心血管疾病负担巨大,WHO,NoncommunicableDiseasesCountryProfiles2011.Availableathttp:/www.who.int/nmh/publications/ncd_profiles_report.pdf(accessedNovember2015).中国心血管病报告.2014/国家心血管病中心编著.北京：中国大百科全书出版社，2015.1ISBN978-7-5000-9510-1,全世界范围内，每年心血管死亡人数达1700万。中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位（农村为44.8%，城市为41.9%）,传统抗凝药物的局限性,PerzbornE,etal.NatRevDrugDiscov.2011;10(1)61-75,为患者提供更好的抗凝治疗选择,血栓形成阶段,纤维蛋白原,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶原,IX,Xa,IXa,II,IIa,VIIa,TF,直接凝血酶抑制剂达比加群,直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班Edoxaban,Xa因子,抗凝治疗的主要靶点,X,利伐沙班的化合物研发历程,Roehrigetal，2005;Perzbornetal，2011,1998,Bayer公司分子库,筛选了200,000种化合物,将5种主导化合物确定为改良的起点,1999,临床前研究,化学结构优化发现利伐沙班体外和体内动物模型,利伐沙班吸收迅速，口服2-4小时达峰,KubitzaDetal.ClinPharmacolTher2005;78:41221,年龄、性别、体重对PK/PD无显著影响,DatafromKubitzaD,etal.JClinPharmacol.2007;47:218-226.,年龄和性别对血药浓度的影响无临床相关性，对PD的影响无临床相关性Cmax在体重50kg的个体中的变化无临床相关性,HalabiAetal.Blood2006;108(11):Abstract913;Kubitzaetal.BrJClinPharmacol.2010;70(5):703-712.HalabiAetal.JThrombHaemost2007;5(Suppl.2):P-M-635.,轻度肝肾功能损害对PK/PD无显著影响,中国人群的药理学特性与全球结果一致,待整理：提取原文中国人和白种人的对比结果，提示种族对利伐沙班的活性无影响。,Zhaox,etal.BrJClinPharmacol.2009Jul;68(1):77-88,利伐沙班获多个权威临床指南推荐,Circulation.2014;130:2071-2104。Chest2012;141;e278S-e325S.Chest2012;141;e419S-e494S.EuropeanHeartJournal，doi:10.1093/eurheartj/ehs253.中华骨科杂志2009年第29卷第6期第602-604页。中华内科杂志2012年第51卷第11期第916-921页。中华普通外科杂志，2012年第27卷第7期第605-6-7页。中华神经科杂志2015年第48卷第4期第258-273页,利伐沙班是获批适应症最多的NOAC,*低体重和高龄（75岁）的患者、中度（Crcl30-49mL/min）或重度肾功能损害（1Crcl529mL/min）为15mgQd。,利伐沙班已在130多个国家获得批准,利伐沙班的临床应用,房颤患者给药方式的选择特殊患者用药的注意事项出血的预防与管理,1,2,3,4,药代动力学,药效学,安全性,依从性,NOACs给药方式不同的原因是基于II期临床研究结果，并综合考虑以上五方面因素：,NOAC给药方式的影响因素,5,有效性,对于长期服用CVD药物的患者：一日一次给药较一日两次给药依从性更高,6.9(11.2,2.6)p0.01,14.0(19.9,8.1)p0.01,22.9(33.1,12.7)p0.01,剂量频率,依从性(%),瓶盖打开的数量除以处方的数量,恰当服用处方剂量的天数百分比,接近合理服药时间区间的百分比,不严格,更严格,93.1,86.2,84.9,73.8,76.3,50.4,ColemanCIetal.CurrMedResOpin.2012;28(5):669680.,NOAC半衰期短，对依从性的要求更高,OAC药物浓度控制在有效治疗窗内才有效,与华法林相比，NOACs(利伐沙班、阿哌沙班、达比加群)药效持续时间短*需要长期维持卒中预防作用,严格的治疗依从性对于预防卒中改善预后至关重要,*指药物半衰期，即药物血浆浓度降至一半时的时间,Crameretal.ValueHealth2008;11:4447Heidbucheletal.Europace2013;15:625651,房颤患者更倾向于选择一天一次的药物,Europeansurvey:1507patientswithAF,231,210,245,230,222,Patientpreferenceforanticoagulantdosingregimen(%),TOTAL,Highlyconfidentialforinternaluseonly,Overall,81%preferredonce-dailyanticoagulation,ZamoranoJLetal,presentedatESC2012;BakhaiAetal,BMCCardiovascDisord2013;13:108117,房颤患者给药方式的选择特殊患者用药的注意事项出血的预防与管理,利伐沙班使用禁忌,对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有大出血显著风险的病灶或病情，例如目前或近期患有胃肠道溃疡，存在出血风险较高的恶性肿瘤，近期发生脑部或脊椎损伤，近期接受脑部、脊椎或眼科手术，近期发生颅内出血，已知或疑似的食管静脉曲张，动静脉畸形，血管动脉瘤或重大脊椎内或脑内血管畸形除了从其他治疗转换为利伐沙班或从利伐沙班转换为其他治疗的情况，或给予维持中心静脉或动脉导管所需的普通肝素(UFH)剂量之外，禁用任何其他抗凝剂的伴随治疗，例如UFH、低分子肝素(依诺肝素、达肝素等)、肝素衍生物(磺达肝癸钠等)、口服抗凝剂(华法林、阿哌沙班、达比加群等)伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者，包括达到ChildPughB和C级的肝硬化患者孕妇及哺乳期妇女,利伐沙班说明书,肾功能损害患者利伐沙班用药指导(SPAF),轻度肾功能损害患者服用利伐沙班无需剂量调整,利伐沙班说明书,各NOAC体内肾脏代谢及清除途径,达比加群,阿哌沙班,利伐沙班,依度沙班,withfood),HeidbuchelH,etal.Europace.2013May;15(5):625-51.达比加群说明书,达比加群较沙班类药物用于肾功能不全患者AUC的增加更明显,1.4,1.5,1.2,1.3,1.5,1.4,1.6,3.2,6.4,备注：图表数据均基于各自SmPCs.非头对头比较.依度沙班数据目前不可用.1.RivaroxabanSmPC;2.ApixabanSmPC;3.DabigatranSmPC;4.StangierJetal.ClinPharmacokinet.2010;49(4):259268;,肝功能损害患者利伐沙班用药指导,利伐沙班说明书,利伐沙班：联合用药指导,指导不推荐利伐沙班与全身性吡咯类抗真菌药或HIV蛋白酶抑制剂合用与影响止血作用的药物合并使用需谨慎，例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂或其他抗栓药物接受双联抗血小板治疗(如，冠脉支架)的患者不推荐接受利伐沙班15或20mg治疗,利伐沙班说明书,NOAC与常用药物间的相互作用,BCRP:乳腺癌耐药蛋白；GI：肠胃；P-gp:P-糖蛋白HeidbuchelH等人EurHeartJ2013;34:20942106;Europace2013;15:625651.,红色禁用；桔色减少剂量；黄色如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；阴影无相关数据；从药物动力学方面提出的建议,围手术期患者利伐沙班用药指导,利伐沙班说明书对围手术期患者的剂量推荐,利伐沙班说明书,房颤患者给药方式的选择特殊患者用药的注意事项出血的预防与管理,重度肾功能损害,中重度肝功能损害,需要连用存在相互作用的药物,先天性或获得性出血性疾病,未控制的严重高血压,其他不伴活动期溃疡但可导致出血并发症的胃肠道疾病（如，炎症性肠病，食管炎，胃炎和胃食管反流病）,血管源性视网膜病,支气管扩张症或肺出血史,高出血危险患者不推荐使用利伐沙班,出血危险*,*这不是所有高出血风险的人群,利伐沙班说明书,使用NOACs时出血处理,延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响,支持措施：机械按压如果是消化道出血内镜下止血手术止血补液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析idarucizumab5g静脉给药（当地国家批准后）,以下措施作为参考：PCC：50U/kg，如果需要可以+25U/kgaPCC：50U/kg；最大剂量200U/kg/天rFVIIa：90g/kg对于达比加群可以考虑idarucizumab5g静脉给药（当地国家批准后）,NOAC不良反应及出血管理,询问最后一次NOAC的给药时间；采血评估肾功能，血色素和白细胞水平；快速评估凝血功能,H.Heidbucheletal.Europace2015,+,+,最常见的不良反应-贫血、出血、消化道不适，达比加群消化道不适比例高,利伐沙班在真实世界的出血管理,DresdenNOAC注册研究:大出血发生率3.4%/病人年大部分大出血仅需保守治疗，很少需要促凝剂应用利伐沙班90天的事件率，包括致命性出血的比率，少于应用VKA的患者应用利伐沙班出血后90天的致死性出血发生率仅为所有出血的6.3%,应用利伐沙班发生的大出血通常都可以保守处理,66个大出血事件的管理策略(N=1,775patients),Beyer-WestendorfJetal.Blood.2014;124(6):955962.,Xa抑制剂拮抗剂Andexanetalfa,ResAndexanetalfa给药后迅速拮抗Xa抑制剂导致的抗凝作用，无严重不良反应发生。给予Bolus后，抗Xa因子活性较基线降低97%(p0.0001vsplacebo)，持续静脉给药后，降低95%(p0.0001vsplacebo),利伐沙班拮抗剂已完成III期研究，预计2016在FDA获批,KamrouzGhadimi,(2015):AndexanetAlfafortheReversalofFactorXainhibitorrelatedAnticoagulation,ExpertReviewofHematology,DOI:10.1586/17474086.2016.1135046,总结,利伐沙班作为第一个上市的Xa因子抑制剂，为抗凝带来了更多的选择基于药理学特点，合理的使用利伐沙班，将为患者带来更好的抗凝效果和更高的安全性,谢谢!,