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S-腺苷蛋氨酸（SAMe）在肝损伤治疗中的应用及新进展,主要内容,肝内胆汁淤积（IHC）胆汁淤积的诊断胆汁淤积的病因和分类IHC的治疗S-腺苷蛋氨酸（SAMe）的作用机制S-腺苷蛋氨酸转甲基S-腺苷蛋氨酸转硫基S-腺苷蛋氨酸转丙氨基SAMe在病毒性肝炎治疗中的应用及最新的临床数据,2,胆汁淤积的诊断,定义：胆汁淤积系指：因肝内或肝外原因引起的胆汁流动障碍所导致的疾病；胆汁无法正常流入十二指肠，而是逆向流入血液循环；最终引起一系列病理生理变化。,3,肝炎的自然疾病史,4,进行性纤维化肝硬化,肝硬化,正常肝脏,乙型、丙型和丁型肝炎病毒,慢性感染纤维化,酒精性肝炎,1、DienstagJL.Chapter37,AcuteViralHepatitis.InHarrisonsGastroenterologyandHepatology.Editores:LongoDL,FauciAS.McGrawHillMedical.2010.2.EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol.2009;51(2):237-267.3.EliasE.SherlocksDIseasesoftheLiverandBiliarySystem.2011:234-256.4.MailliardME.Harrisonsprinciplesofinternalmedicine.17thed.NewYork:McGraw-HillMedical;2008,5,多种原因导致胆汁淤积,陈贻胜.中华消化杂志2000；20（5）：335336,外科手术,全肠外营养,6,慢性肝病伴肝内胆汁淤积(IHC)发生率,IHC发生率,0,20,40,60,80,43,54,肝硬化,67,17,32,53,35,55,BortoliniMetal.DrugInvest1992;4:83-89;,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎,药物相关性肝炎,自身免疫性肝炎,酒精性肝炎,慢活肝,慢迁肝,N2520,胆汁淤积的治疗方法,明确并治疗病因胆汁淤积的一般治疗：,7,改善胆汁流动减少毒性胆汁酸的积累合适的营养（脂溶性维生素缺乏）抗氧化：维生素E、C、N-乙酰半胱氨酸保肝药物：SAMe等FXR激动剂：降低细胞内BA,IHC的药物治疗,S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）熊去氧胆酸（UDCA）皮质类固醇和其他免疫抑制剂内镜逆行胰胆管造影（ERCP）和内镜治疗肝移植血液净化治疗中药和其他治疗,8,SAMe（思美泰）,1952年，首次发现腺苷蛋氨酸适应症：意大利：处方药抑郁症德国：处方药关节炎俄罗斯：处方药肝病美国：营养补充剂和非处方药中国：已上市13年本品的市售剂型包括：500mg静脉注射剂500mg片剂,9,SAMe（思美泰）的分子结构,10,10,甲基供体,硫基供体,丙氨基,11,思美泰的代谢途径,ATP,腺苷蛋氨酸,蛋氨酸,PPi,去羧基腺苷蛋氨酸,腐胺,亚精胺,精胺,亚精胺,转丙氨基,5甲硫腺苷,CH3,磷脂、神经递质DNA、蛋白质,转甲基,VB12,四氢叶酸,甲基四氢叶酸,S腺苷同型半胱氨酸,半胱氨酸,转硫基,胱硫醚,半胱氨酸,谷胱甘肽,硫酸根,TeodoroBottiglieri.AmJClinNutr,2002;76(suppl):1151s-7s.,解毒，抗氧化,促进正常肝细胞再生,合成磷脂酰胆碱维持Na+-K+-ATP酶活性,调节细胞膜流动性,S-腺苷蛋氨酸（SAMe）-在慢性病毒性肝炎治疗中的应用,Manzilloetal.DrugInvest4(Suppl4):90-100;1992,12,S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验,Manzilloetal(1992)双盲、随机、安慰剂对照临床试验旨在评估SAMe的抗胆汁淤积疗效和安全性343例肝内胆汁淤积（IHC）患者原患疾病肝硬化38%慢性肝炎24%急性肝炎25.5%原发性胆汁性肝硬化9.5%肝内胆汁淤积（IHC）定义为：血清总胆红素（STB）17mol/L血清结合胆红素（SCB）4mol/L或碱性磷酸酶（ALP）2kat/L,ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100,13,14,评价SAMe针剂应用2周对慢性肝病和急性肝炎肝内胆汁淤积的临床疗效；对于慢性肝病，SAMe片剂口服8周序贯治疗是否能维持针剂所达到的疗效。,研究目的：,15,研究设计,343例肝内胆汁淤积患者,SAMe800mg,静滴,qd（n=180）,安慰剂（n=163）,慢性肝病治疗应答者（n=68）,安慰剂（n=34）用法相同,SAMe800mg,口服,bid（n=34）,I期：2周,II期：8周,SAMe组的慢性肝病患者78人（60%）对I期针剂有应答，其中68人进入II期片剂研究,16,I期结果1,急性肝炎患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST、GGT和AKP；SAMe组瘙痒完全消除，而安慰剂组对瘙痒无效（p0.001）。,*,*P0.01,*,*,*,*,17,I期结果2,慢性肝病患者中，SAMe针剂2周较安慰剂显著改善TB、CB、ALT、AST和GGT，同时显著改善瘙痒（p0.001、治疗组完全改善）。60%的慢性肝病患者对SAMe针剂应答，而安慰剂组只有34%应答（p0.001）,*,P0.01,*,P0.05,*,P0.05,*,P0.01,ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.,18,II期患者：0-2周治疗期间对静脉注射用SAMe治疗有效（至少一项上述指标出现改善）的慢性肝脏疾病患者以及在2-10周期间完成下列药物口服治疗的患者,II期结果,SAMe安慰剂治疗前后比较，P0.01SAMe与安慰剂治疗后比较，*P0.05，*P0.01,SAMe组的TB和AKP进一步显著下降（p0.01），而安慰剂组则显著上升（p0.001）,周数,周数,S-腺苷蛋氨酸（SAMe）序贯治疗胆汁淤积性肝病的多中心、双盲、安慰剂对照试验,结论思美泰有效改善肝功能异常，包括胆红素升高以及转氨酶异常；思美泰片剂序贯治疗不仅能维持或提高针剂所达到的疗效，而且可能进一步提高针剂的应答；针剂和片剂SAMe的耐受性与安慰剂同样良好。,ManzilloG,PiccininoF,SurrentiC,etal.DrugInvest1992;4(Suppl.4):90-100.,19,口服腺苷蛋氨酸对肝内胆汁淤积的临床疗效双盲、安慰剂对照研究,FrezzaM,etal.Gastroenterology1990;99:211-215.,FrezzaM,etal.Italy,研究设计,220名肝内胆汁淤积患者（男性97名，女性123名）,随机、双盲、多中心,腺苷蛋氨酸组（n=110）1600mg/d,口服，2周,安慰剂组（n=110）1600mg/d,口服，2周,血清TB显著下降,*P0.05，*P0.01vs安慰剂组,血清ALT显著下降,*,*,*,血清AKP显著下降,血清ALT（uKat/L）,结果：肝功能,结果：改善情绪,P0.01,P0.01,研究者对患者的心境状况进行了评分，通过脸谱评分的方法进行，有从非常快乐的脸到非常悲伤的脸，一系列脸谱，患者根据自身感受进行选择评分越低自身感受越好，可见在第一第二周服用腺苷蛋氨酸的患者心境状况更好,结果：耐受性,腺苷蛋氨酸安全性和耐受性良好,25,腺苷蛋氨酸,结论,谢谢！,
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