病例对照研究PPT演示课件

苏虹 教授 安徽医科大学 流行病与卫生统计学系,病例对照研究Case-control study,AHMUDept. of Epidemiology and Biostatistics,【教学目标】掌握病例对照研究的基本原理；掌握设计实施及其资料整理分析方法；掌握常见偏倚及其控制。【教学内容】病例对照研究的设计原理、分类、实施、分析（不匹配不分层资料、1：1配对资料）、常见偏倚及其控制（选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚）、优点与局限性。【教学重点】重点学习病例对照研究的基本原理及不同研究类型资料的分析方法，掌握常见偏倚及其控制措施。联系现况研究讲解两者在病因学研究上的作用。【教学难点】难点为病例对照研究的基本原理和资料的整理分析。以吸烟与肺癌关系为例，启发学生理解基本原理，联系现况研究讲解两者在吸烟与肺癌病因学研究作用上的区别和联系；再根据设计原理有针对性地讲解不同类型病例对照研究的资料分析方法。,第一节 基本原理第二节 研究类型 第三节 研究实施第四节 资料整理与分析第五节 常见偏倚及控制第六节 优点与局限性,目 录,目 录,第一节 基本原理,概述 基本原理 研究示意图 研究特点 研究实例,1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究 分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作 最早出现病例对照研究的概念1926年Lane Claypon 报告 生殖因素与乳腺癌关系的研究,概述,1947年Schreck和Lenowitz 包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell 输血与肝炎关系的研究1950年Doll和Hill 吸烟与肺癌的研究,20世纪60年代以来,孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短肢畸形母亲吸烟与先天性畸形早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症经期使用月经棉与中毒性休克综合征小剂量电离辐射与白血病母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系,探索与检验病因假说。调查对象数目较少，省人力、物力、财力 ，短时间出结果。罕见病病因学研究的优选。,以确诊患某种特定疾病的病人作为病例以不患该病但具有可比性的个体作为对照通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往 危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联,基本原理,研究人群,病例组对照组,a 暴露 b 非暴露c 暴露 d 非暴露,图1 病例对照研究研究模式示意图,研究示意图,表1 病例对照研究资料整理表 暴露 病 例 对照 合 计 有 a c a + c 无 b d b + d 合计 a + b c + d N 比较两组暴露率差异，并分析暴露与疾病关联,观察法暴露为客观存在，与实验性研究相对立。(1)判断致病因子是否存在(定性)，(2) 定量分析致病因子对人群危害程度的大小。设立对照与描述性研究相区别。,观察方向由“果”及“因” 先有疾病，后追溯可能与疾病有关的危险因素，回顾性研究方向。不能确证疾病与暴露的因果关系 “果因” 。,研究特点,年轻女性阴道腺癌-母亲妊娠期服用己烯雌酚的关系 研究背景 研究步骤 研究结果,研究实例,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现：19661969年收治7例阴道腺癌患者。通常阴道癌占女性生殖系统癌2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌。过去患者年龄均大于25岁，而这7例均为1522岁年轻女性。,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组每个病人配4个对照，共32个对照调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行调查，经统计学处理后的主要结果见表1。,研究步骤,研究结果,表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,比较的因素中，只有3个因素的差别有显著性母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P60岁占1/4，对照组也一样，即匹配因素所占比例在两组一致。 个体匹配 以个体为单位匹配，根据每个病例的某些因素或特征选匹配的对照。1个病例匹配1个对照，称11匹配，又称配对(pair matching)，12匹配即1个病例匹配2个对照，以下依次为131M匹配。,套式或嵌入式或队列内病例对照研究(case control study nested in a cohort)。设计思路进行队列研究，收集每个队列成员暴露信息及有关混杂因素资料，确认随访期内发生的每个病例。以队列中的病例作为病例组，以同一个队列未患该病作为对照组，进行病例对照研究。,巢式病例对照研究,第三节 研究实施,研究对象的选择 样本含量 研究因素的选择 资料的收集,病例的选择 制定入选标准 病例有明确定义，即制定入选标准。 应注意：尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人研究结果进行比较。,研究对象的选择,病例内外特征的确定,对病例的患病部位、病理学分型等明确限制。同是胃癌病人，病理学分类有未分化弥漫性腺癌和分化肠型腺癌，病因有差异。 对病例的外部特征（年龄、性别、种族、职业等）明确阐述。,病例类型的选择,回忆信息较真实、可靠。新发病例刚刚发病，调查时间最接近暴露时间。提供的暴露信息未受到生存因素影响。有较大把握辨别暴露因素与疾病的时间关系。,病例类型有新发病例、现患病例与死亡病例。 首选新发病例。,选择病例的方式,选择医院就诊病人 病例来自1所或几所医院就诊病例或其中随机样本。优点：易实施、省经费、受试对象合作，最常用选择病例方法。缺点：易产生选择性偏倚。 医院来源病例不能代表社区中患该病全体人群，代表性较差，易产生入院率偏倚。,优点：代表性好，能代表患该病全体人群； 缺点：可行性差。实际工作中难以调查到全部 对象，调查对象依从性差。,队列内进行的病例对照研究 病例对象选自观察队列中发生所研究疾病者。,以一般(社区)人群为基础选择,选择目标人群一定时间内全部病例或其中随机样本。,选择方式-匹配,根据研究目的 探索-采用不匹配或频数匹配。检验-采用个体匹配，提高检验效率。根据能获得病例数量 研究罕见病，采用个体匹配，用最小样本获得较高统计学效率。,对照的选择,选择方式-匹配,研究要求以最小样本获得较高检验效率 按Pitman效率递增公式2R/(R+1) 1：1配对的效率为1， 1：2时为1.3， 1：3时为1.5， 1：4时为1.6，随R值增加，效率增加，但增加幅度降低。R值4。,对照的选择,经过相同诊断被确认为不患所研究疾病。与病例组具有可比性。不能患有与所研究疾病有共同病因的疾病。,吸烟同时是这两种病可能病因，实际上将吸烟进行匹配，低估吸烟对肺癌作用。,如研究吸烟与肺癌关系，能否以慢性支气管炎 病人作为对照？,恰当与否是病例对照研究成败的关键。,实际工作中的对照来源,一个或多个医疗机构中诊断的其他病例；社会团体人群中的非该病病例或健康人；社区人口中的非病例或健康人群；邻居对照：控制社会经济地位的混杂作用；同胞对照：控制早期环境和遗传因素的混杂作用；配偶对照：控制成年期环境的影响。,调查样本含量要够大。样本过小得不到有显著意义的结果；样本过大浪费人力、物力。不同匹配型式的样本大小不同，除利用公式计算外，可通过表格查出样本量，便捷。,研究对象的选择,根据研究目的选择与疾病有关因素。可疑暴露因素可根据文献资料或研究者经验选定，应选准、选够，若重要的可疑因素未入选，不会得到有意义结果。多选则增加工作量，故选择研究因素适量。,样本含量,可疑因素选定后，要制定定性、定量及分级收集资料的标准。 收集已知或可疑混杂因素信息，以便资料分析时排除其对研究结果可能产生的混杂作用。,收集和测量：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。,资料的收集,资料收集方法,查阅记录：出生、疾病死亡、健康体检记录等，来自医院病案记录，疾病登记报告等询问：包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷，来自对病例或对照的调查测量：包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等现场观察：根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息,第四节 资料整理与分析,资料的整理 资料的分析,资料的整理,原始资料的核查 纠正错误或补救不足，尽可能保证资料准确性与完整性。研究者可全面熟悉资料，便于安排整理、分析工作。资料的分组、归纳并输入计算机 使原始资料系统化和条理化，注意资料输入的准确性。,描述性统计描述一般特征 描述病例或对照组的性别、年龄、疾病类型等的分布情况。均衡性检验 对病例和对照组的性别、年龄、疾病类型等特征进行均衡性检验，以考核、判断病例组和对照组的可比性，若差异有显著性，在分析时应考虑其对研究结果的影响。,资料的分析,（1）将资料整理成表格形式；（2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验；即回答E和D是否有联系？（3）估计暴露因素疾病之间的联系强度；（4）结果解释。可能存在哪些偏倚？得出什么结论？,统计性推断,分析暴露与疾病的关联，确定关联强度。,不匹配资料分析 最基本形式。,表1 病例对照研究资料整理表 暴露 病例 对照 合计 有 a c M1 无 b d M2 合计 N1 N2 N,将暴露因素与疾病的资料整理成四格表形式,2检验,检验病例组与对照组暴露率的差异。,计算暴露与疾病的关联强度(OR)的大小,计算公式比值：某事物发生可能性与不发生可能性之比。 病例组的暴露比值为：(aN1)(bN1)ab 对照组的暴露比值为：(cN2)(dN2)cd比值比(OR) (ab) (cd) ad/bcOR值的意义 OR取值范围为0。OR1：无关联；OR1：正关联；OR0.05；OR=12004800/12004800=1.0 结果表明社区人群中恶性黑色素瘤与高血脂无关联。,假定该社区人群中恶性黑色素瘤、骨折、高血脂患者的入院率分别为60、25、40。 以医院作为研究对象来源，研究恶性黑色素瘤与高血脂关系，得出怎样的调查结果？,*恶性黑色素瘤伴有高血脂病例数=1200*0.6+(1200-1200*0.6)0.4=912，或=1200*0.4+(1200-1200*0.4) 0.6=912。前者是由于恶性黑色素瘤而入院，后者是由于高血脂而入院。 *单纯恶性黑色素瘤病例数=4800*0.6=2880,2=81.25，P=0.0000； OR=9121200/6602880=0.58,由表3和表4可见，当病例对照研究的研究对象来自社区人群，结果显示：恶性黑色素瘤与高血脂无任何关联；以医院病例作为研究对象，得出错误结论（高血脂是恶性黑色素瘤的保护因素）。 由入院率偏倚(又称Berksons偏倚)造成。,现患病例及新发病例偏倚(prevelence-incidence bias)、Neyman bias,病例包括新发病例、现患病例及死亡病例，而调查对象多为现患病例，是患病群体中的幸存者，即死亡病例、轻型和不典型病例很难被发现。幸存者可能改变以往的生活习惯，即降低或增加某研究因素的暴露水平。调查者得到疾病与暴露之间的虚假联系。,检出症候偏倚(detection signal bias)、暴露偏倚,1975年Ziel研究妇女服用复方雌激素-子宫内膜癌妇女服用复方雌激素导致阴道出血，就医后检出子宫内膜癌。用这种病例研究时，得出：雌激素与子宫内膜癌有关。实际情况是，病例即使不服用雌激素，若接受检查，也可能被检出子宫内膜癌。服用复方雌激素加快其被检出的可能性。,作者就此进行深入调查，结果发现服用复方雌激素的病例中有79%为第一期病例，而未服用复方雌激素病例中，只有58%为第一期病例；病例组由非同质人群组成。 即服用复方雌激素与否与病期有关。 控制：延长收集病例的时间，使其超过由早期向中晚期过渡的时间，则检出病例中的暴露者比例接近一般病例。,无应答偏倚(non-response bias),无应答是流行病学研究中常见问题。研究者应尽可能对确定的研究对象一个不漏地予以调查，无应答可造成偏倚。 如儿童意外伤害的病例对照研究。 控制：尽量取得调查对象的合作。,时间效应偏倚,慢性病由于潜隐期长，当病例与对照判断标准不明确，或划分界限有缺陷，则具有早期症状者可能被选入对照组，或把一些轻型、非典型病人误划入对照组，则会引发此种偏倚，掩盖暴露与疾病的真正关联。 控制：采用准确可靠、标准化的诊断标准并严格遵守，或延长观察期，可以抵消此类偏倚。,回忆偏倚 与调查时间和发病时间间隔、被调查者构成及询问技术等有关。 控制：选择不易忘记的重要指标做调查，并重视问卷调查技术，有助于减少回忆偏倚。 值得注意的是，即使应用相同调查方法，两组回忆误差可能不一致，病例组可能记忆清楚，但也可能夸大暴露信息；对照组则相反。 如研究白血病与母亲孕期X线暴露的关系。,信息偏倚,调查偏倚(疑诊偏倚),调查环境不同或调查质量不高可造成偏倚。如两组收集数据的方法（询问重点和方式）不同；调查时间、地点有差别。调查员对项目理解及掌握标准不一致、态度不认真等，均可造成偏倚。 控制：尽量采用客观指标，做好质量控制：优化调查表、统一标准、培训调查员、核查调查结果，采用盲法等。,研究暴露与疾病关系，由于存在某个既与暴露有关、又与疾病有关的因素，其产生的效应可掩盖或夸大暴露与疾病的关系，产生混杂偏倚。 如年龄、性别、某些特殊嗜好等可能作为混杂因素而引起偏倚。,混杂偏倚,混杂因素必须具备的条件：,与所研究疾病有关；与所研究暴露有关；不是暴露与疾病因果链上的中间变量。,例：采用病例对照研究方法调查高血压病与饮酒(暴露因素)的关联。病例组：某医院就诊的高血压病患者244例，对照组：该地的随机样本493例。采用问卷调查表方式，病例组当面询问其饮酒情况，对照组则用信函调查。,此研究中存在哪些偏倚？,？,(1)选择医院病人为病例组，可能存在选择偏倚。尽可能从社区选择病例，或从多个医院选择病例，另外可采用多种对照方式，对结果的真实性进行估计。,此研究存在选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚。,(2)病例组采取当面询问，对照组采用信函调查，两组收集信息方法不同，可能存在信息偏倚。两组应采用同样调查方法，在调查时同等重视，不能“厚此薄彼”。,(3)可能存在混杂偏倚，例如体重是混杂因素。对体重进行分层分析，或多因素分析。,2=(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)=13.03， P =0.0003 粗OR即cOR= ad/bc=113332/131161=1.78 由此得出结论：高血压病与饮酒有关联。,考虑体重可能是潜在的混杂因素。,首先，判断体重是否具备混杂因素的条件。,2 = (ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)=7.71，P =0.006OR= ad/bc=98249/214176= 0.65,2 =(ad-bc)2n/(a+b)(a+c)(b+d)(c+d)=7.00， P =0.008 OR= ad/bc=120301/124192=1.52,体重具备混杂因素的条件：,(1)表6计算的OR值=0.65，说明体重与饮酒有关，即体重与暴露因素有关。 (2)表7计算的OR值=1.52，说明体重与高血压病有关，即体重与疾病有关。 (3)体重不是饮酒与高血压病因果链上的中间变量,体重是混杂因素，可能存在混杂作用，如何控制混杂偏倚？,分层分析。按体重分层后，饮酒与高血压病关系见表8。,第六节 优点和局限性,优点 局限性,优点1. 不需太多的研究对象，特别适用于罕见病，是罕见病病因研究的唯一选择。 2.在人力、物力较经济，可在短时间内取得结果，且易于实施。,局限性1.病例对照研究在暴露少见时不易进行，此时需要很大的样本量。 2.相关的混杂因素可能不易控制。 3.暴露与疾病的时间顺序不易确定。 4.选择研究对象时，难以避免选择偏倚。 5.获取既往信息时，难以避免回忆偏倚。,总 结,迄今为止最常用的流行病学研究方法之一，短期内除结果。特别适用于潜伏期长、少见病的研究，有时是识别其危险因素的唯一可行方法。特别适用于研究分析多种危险因素与研究疾病的联系以及它们之间的相互作用等。,Thank you for your attentions,Thank you for your attention!,