肿瘤的起源、肿瘤的演进分化及异质性(胡新荣).ppt

肿瘤学,300-500例/10万,肿瘤起源、演进、分化及异质性,胡新荣,第一节肿瘤的起源一、肿瘤的组织(细胞）起源,1、已分化的组织细胞失分化而成的幼稚细胞转变为肿瘤2、未分化的组织内干细胞转变为肿瘤,肿瘤的组织起源举例,胃癌：胃型肠型混合型脂肪肉瘤：深处，原始间叶细胞脂肪瘤：浅处癌肉瘤：失分化，干细胞见于肺、乳腺、子宫、食管、膀胱,二、肿瘤细胞如何形成,1、基因突变学说：ph染色体t（9；22）（q34；q11），p53突变，pRB突变体细胞突变受精细胞突变多击多步，二次突变2、基因表达失控学说：基因完整，仅表达失常，如：蛙腺癌细胞移至受精卵发育成正常蛙某些恶性肿瘤自发消退恶黑神母,三、肿瘤组织起源常用研究方法和意义,1、方法：光、电镜，组织化学，免疫组化2、意义：确定组织、器官来源，癌/肉瘤，原发瘤/转移瘤如：鳞癌：抗角质蛋白抗体肉瘤：抗Vimentin抗体恶黑：黑色素染色大肠癌、胃癌：癌胚抗原（CEA）肝癌：甲胎蛋白（AFP）,第二节肿瘤的发生学一、单克隆起源学说：肿瘤组织源于一个肿瘤干细胞,1、多灶性细支气管肺泡癌：主体，卫星灶，喉转移灶，同样ras基因突变、p53丢失2、表浅平坦型胃癌：X-染色体linkedHAR多态性，不同区域有相同的等位基因失活3、大肠腺瘤、腺癌，两侧口腔癌,二、多克隆起源学说：肿瘤组织起源多个肿瘤干细胞,1、多发性大肠腺瘤：多克隆2、部份宫颈癌：多克隆区域性癌变学说：外界致癌因素多个细胞同时癌变各有独立基因改变，如：化学诱导鼠皮肤乳头状瘤，HPV致宫颈癌，咽喉多发肿瘤（各处p53突变不同）,三、单克隆和多克隆学说的可能联系,1、发癌早期多克隆，后期生长优势克隆形成，变为单克隆2、不同病因有不同起源方式,区域起源,单中心发源：单发灶，指向单克隆起源多中心发源：孤立多发灶，区域性，成对器官、同一系统多发肿瘤指向单或多克隆起源,四、肿瘤克隆起源研究原则1、克隆标记：稳定，中性,1）、X-ch.LinkedAR基因灭活2）、PGK、G6PD、HPRT基因的RFLP3）、MicrosatellitepolymorphysmofAR4）、基因丢失、染色体移位、点突变5）、ImmunoglobulinAssay：Bcells6）、TCellReceptorGeneassay：Tcells,2、取材：大于一个patch，无正常细胞污染,A,B,C,五、肿瘤克隆起源研究意义,诊断：单克隆，恶性；多克隆，良性病因：单克隆，示体细胞突变/基因表达失控多克隆，示外界病因或受精细胞突变预防、治疗、预后：因不同病因而异,第三节肿瘤的演进,概念：肿瘤的各种恶性性状在肿瘤发展过程中变得越来越严重机制：肿瘤异质性的形成+体内外环境选择,一、瘤细胞增殖越来越快,M,G1,S,G2,G0,D1,D1/cdk4/6,P15/p16,二、瘤细胞凋亡越来越慢,促凋基因：bcl-2抑凋基因：P53促、凋基因：c-myc,三、瘤细胞侵袭、转移越来越强1、肿瘤细胞间粘附减弱,侵袭、转移的第一步E-cadherin（ECD）CD44KAI1DCC（deletedincolorectalcarcinoma）,2、肿瘤基质酶解加强,基质金属蛋白酶（MMPS）：胶原酶、明胶酶丝氨酸蛋白酶：尿激酶半光酸蛋白酶：组织蛋白酶B、H、L天冬氨酸蛋白酶：组织蛋白酶DTIMP-1/-2：金属蛋白酶抑制剂,3、肿瘤细胞移动性增强,阿米巴样运动向ECM降解通道前进nm23基因Mts-1STiam-1S-100A4,四、肿瘤细胞逃避宿主的免疫监视,机制：MHC分子不表达/低表达，不能有效激活T细胞肿瘤细胞逃避：免疫封闭因子抗原调变，如WDNM1、WDNM2丢失,五、瘤细胞DNA错配修复系统改变,hMLH1、hMLH2、hPMS1、hPMS2突变、缺失、表达失常，造成DNA错配识别、切除、修复障碍,六、瘤细胞染色体改变,非整倍体、多倍体、丢失、转位致基因扩增、丢失、激活,七、瘤细胞生存越来越顽固,生长接触抑制丧失、生长接触依赖丧失、低血清耐受、低氧耐受、药物耐受、放射耐受,第四节细胞分化与肿瘤,细胞分化的概念：幼稚（胚胎）细胞进行形态、结构、功能、代谢方面的成熟和特化细胞分化与细胞增殖是组织、器官、个体发育的基础，两个不同但有协调的特性肿瘤分化的概念：肿瘤干细胞进行不完全特化,一、细胞分化的基本特点,(1)普遍性：贯通生命全程(2)稳定性：分化定型(3)一定条件下可逆转：有增殖能力组织；分化逆转环境；一定的遗传改变(4)时空性：同源细胞在不同部位有不同的分化壮态(5)限制性、定向性(6)阶段性：纤维母细胞生肌细胞肌细胞,二、干细胞,概念：组织中存在的一部分未分化细胞，椐需要可增殖、分化为成熟细胞特性：（1）不成熟性和可塑性（2）自我更新（延续）（3）增殖和分化潜能,1、干细胞种类,胚胎干细胞成体干细胞全能干细胞：胚胎干细胞多能干细胞：造血干细胞单能干细胞：基底干细胞,2、研究干细胞的意义,研究胚胎发育和细胞分化组织、器官工程和移植细胞再生和组织修复横向分化,三、细胞分化的调控机制,细胞分化是由细胞内、外环境因子通过细胞信号转导在时空上开启遗传信息（相关基因）而产生特化的过程。包括：转录、转录后、翻译、翻译后水平的多步骤调控,四、瘤细胞的分化和诱导分化治疗,瘤细胞的分化特征：分化低、形态幼稚、程度不等、具有进一步分化潜能，种类：分化缺失、分化阻断、分化异常和反（去）分化,1、肿瘤诱导分化,概念：应用某些化学物质使不成熟的肿瘤细胞的恶性性状逆转，向正常细胞性状转化基本特点：不杀伤肿瘤细胞，而是诱导肿瘤细胞分化为正常或近似正常细胞,2、肿瘤诱导分化机制,使瘤细胞分化基因重新启动而表达，恶性基因受抑制或失活通过影响肿瘤细胞膜使肿瘤细胞恶性表型逆转启动细胞分化基因同时启动了细胞凋亡基因，使无法逆转瘤细胞死亡,3、常见的诱导分化剂,维甲酸类：指维生素A（甲）及其天然或合成的衍生物如维甲酸（RA）极性化合:DMSO、HMBA、DMFcAMP环腺苷酸干扰素（INFs）：抗瘤酮：,第五节肿瘤异质性,概念：一个肿瘤组织内产生不同亚克隆，各亚克隆群体的瘤细胞在生长速度、侵袭/转移能力、凋亡、分化潜能、对激素的反应、对外界压力和抗癌剂的敏感性等多方面的差异,1、肿瘤异质性的机制,遗传不稳定性:DNA物质扩增、丢失，有关基因表达异常，功能失调,2、肿瘤异质性的意义,肿瘤的特性随临床分期不同而不同一般来说肿瘤的恶性是不断演进转移瘤、复发瘤和原发瘤各种特性各有差异转移瘤、复发瘤和原发瘤细胞对放疗、化疗敏感性不一对肿瘤治疗策略的制定要考虑肿瘤异质性,参考文献,陈意生、史景泉主编.肿瘤分子细胞生物学.人民军医出版社.北京.2002年,第一版.TannockIF.,HillRP.TheBasicScienceofOncology.McGraw-HillCompanies,1998,ThirdEdition.,ClonalityAnalysisofSynchronousLesionsofCervicalCarcinomaBasedonX-ChromosomeInactivationPolymorphism,HumanPapillomavirusType16GenomeMutations,andLossofHeterozygosity,XinrongHu,TianyunPang,AnnaAsplund,JanPontn,andMonicaNistr,J.Exp.Med.2002;195(7):845854,ResearchPurpose,Toelucidatewhatstatusofclonalityofcervicalcancer,CervicalCarcinoma，HEStaining,Microdissections,TopographyofMicrodissections,CloneMarkers,X-ChromosomeInactivationPolymorphismHumanPapillomavirusType16GenomeMutationsLossofHeterozygosity,X-chromosomeinactivationpaterns,HPVgenomemutations,LOHpaterns,ClonalitystatusofMicrodissectedsamples,Chartofclonalitystatus,Topographyofdifferentclones,Conclusions,Cervicalcancercanbepolyclonal,Significances,HPVisthecauseofcervicalcarcinoma,