爱必妥在头颈部肿瘤中的应用.ppt

爱必妥TM(西妥昔单抗）在头颈部肿瘤中的应用,头颈部肿瘤的挑战,放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准放化疗是治疗高危肿瘤的新近方法（如III、IV期，但T12N1andT3N0除外)过量的使用联合疗法将使药物毒性增加(如粘膜炎,吞咽困难这时应调整营养支持)化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法,复发和/或转移的SCCHN,多数患者被确诊为局部晚期超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移10%的新确诊患者有远端转移治疗选择:-再次放疗姑息手术-化疗(CT)最佳支持疗法(BSC)顺铂化疗:-有效率:30%40%-总生存期:69个月,新的治疗方法？,EGFR信号通路,EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,Baselga.EurJCancer2001;37Suppl4:S16-S22.,EGFR靶点的重要作用,1.抑制细胞凋亡2.促进细胞增殖3.促进细胞的低分化4.促进血管生成5.促进细胞的转移和侵袭,Baselga.EurJCancer2001:37Suppl4:S16-S22.,EGFR在人类肿瘤中的表达情况,Salomon(1995);Chow(1997),31-48%,膀胱癌,Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett(1996);Fischer-Colbrie(1997),35-70%,卵巢癌,Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999),14-91%,乳腺癌,Salomon(1995);Yoshida(1997),50-90%,肾癌,Fujino(1996);Fontanini(1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon(1995);Uegaki(1997),30-95%,胰腺癌,Salomon(1995);Grandis(1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon(1995);Messa(1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤EGFR表达百分比,肿瘤类型,EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义,EGFR和TGF的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率,Grandis,etal.JNatlCancer1998;90:824832,阻断EGFR（表皮生长因子受体）,爱必妥TM(西妥昔单抗),IgG1单克隆抗体特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）,爱必妥TM与化疗联合治疗SCCHN,爱必妥TM+顺铂/卡铂96例患者Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.爱必妥TM+顺铂131例患者Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.爱必妥TM单药治疗103例患者Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502对照Len,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418424,爱必妥TM联合铂类治疗铂类失败的复发/转移性头颈部鳞癌,II期临床试验总结：爱必妥TM+顺铂或卡铂,Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.,Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.,治疗方案,2-4周期的顺铂或卡铂治疗,PD,CR,PR,SD,观察,爱必妥TM:400mg/m21stinf,250mg/m2每周+顺铂/卡铂至疾病进展,患者情况,Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.,96例可评估病例（女性11例，男性85例）中位年龄=57岁(范围40-81岁）中位基础KPS=80(范围60-100)79例IV期(17M1)and17例III期46例咽癌,23例喉癌,24例唇/口腔癌,3例其他癌,有效率,Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.,Mediansurvival=152days,PDorN/A46%,Diseasecontrol=47%,SD40%,SD36%,ORR=15%,ORR=11%,PR13%,CR1%,PR9%,CR2%,评估委员会75例评估病例（IV期）,96例研究者评估病例,不良反应（所有级别）,Baselgaetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract900.,7%,35%,肌酐升高,60,18岁肝，肾，骨髓功能正常,有效性(PD组),Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.Updatedinformationpresentedatthemeeting,有效率,PD组(n=78)*,12,PR,(%),17,SD,(%),28,PR+SD,(%),71.8,PD,(%),PD=progressivedisease;PR=partialresponse;CI=confidenceinterval;SD=stabledisease.*Dataforonepatientnotreported,常见不良反应(PD组),Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.Updatedinformationpresentedatthemeeting,级(%),18,乏力,18,低钠血症,14,粒细胞减少,6,呕吐,5,恶心,3,周围神经毒性,4,痤疮,结论,Kiesetal.ProcAmSocClinOncol2002;21:Abstract925.Updatedinformationpresentedatthemeeting,爱必妥TM联合顺铂化疗有很好的耐受性,爱必妥TM联合顺铂对铂类治疗失败的头颈部鳞状细胞癌仍然有效,西妥昔单抗(爱必妥TM)单药治疗铂类失败的复发/转移性SCCHNII期临床试验结果(EMR62202-016),Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,治疗方案,Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,PD,顺铂/卡铂为基础的化疗(2and6cycles),爱必妥TM:400mg/m2then250mg/m2weekly,进展,继续爱必妥TM直至进展,CR或PR或SD,联合化疗(顺铂/卡铂+爱必妥TM),III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌,不适合局部治疗既往疾病进展或2-6周期的铂类化疗后30天内进展双径可测量病灶KPS60可对肿瘤组织进行EGFR检测,入选标准,Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,有效性,Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,总有效率,CR(%),PR,(%),SD6weeks,(%),疾病进展PD,(%),病例数(n=103),-,13,33,37,总有效率(CR+PR),(%)95%CI,136.920.6,疾病控制率(CR+PR+SD),(%)95%CI,4635.855.7,CR=completeresponse;PR=partialresponse;SD=stabledisease;CIconfidenceinterval.,不良反应,Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,3/4级(%),1,痤疮样皮疹,4,乏力,2,发热/寒战,指甲改变,1,恶心,2,呕吐,1,腹泻,黏膜炎,1*,过敏反应,*出现一例未给予预处理治疗相关性死亡,结论,爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥TM单药和与顺铂/卡铂联合使用临床获益无明显差异爱必妥TM有很好的耐受性（可逆性轻至中度的皮疹是最常见的相关副作用）,Trigoetal.ProcAmSocClinOncol2004;22:Abstract5502.,爱必妥TM联合化疗治疗SCCHN总结,33,Trigo,ASCO2004;Baselga,ASCO2001,Kies,ASCO2001,Leon,ASCO2003,爱必妥+platinum和单独使用爱必妥的临床疗效比较,回顾性分析(所有患者)4,爱必妥+CDDP3,爱必妥+CDDP/carboplatin2,爱必妥1,NA,3.4,2.2,5.2,2.8,6.1,2.3,5.9,中值OS,中值TTP,时间（月）,1Trigo,etal.JClinOncol2004;22(Suppl.14s):488sAbstractNo.5502;2Baselga,etal.JClinOncol2005;23:55685577;3Herbst,etal.JClinOncol2005;23:55785587;4Len,etal.ClinOncol(RCollRadiol)2005;17:418424,爱必妥TM联合放疗治疗局部进展期SCCHN,爱必妥TM联合放疗的理论依据,Milasetal.ClinCancerRes2000;6:701-708.,肿瘤大小(mm),初次治疗后的时间,4,6,8,10,12,14,0,8,16,24,32,56,64,72,80,40,48,爱必妥TM对放射敏感A431肿瘤移稙物的疗效未行治疗单一注射爱必妥TM3次注射爱必妥TM局部肿瘤照射18Gy单次爱必妥TM注射联合局部肿瘤照射18Gy3次爱必妥TM注射联合局部肿瘤照射18Gy,对高剂量放疗爱必妥在治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究BONNER,JamesBonner,PaulHarari,JordiGiralt,NozarAzarnia,RogerCohen,DavidRaben,ChristopherJones,MerrillKies,JoseBaselga,KianAng爱必妥治疗头颈癌研究组,BonnerJ,etal.NEnglJMedsubmitted,分层Karnofsky评分:90-100vs.60-80区域淋巴结:阴性vs.阳性肿瘤分期:AJCCT1-3vs.T4放疗分割*:同步增强vs.每日一次vs.每日两次,Arm2(RT+E)放疗+爱必妥TM每周方案,随机分组,Arm1(RT)放疗,38,*研究者选择,治疗方案,Bonneretal,ASCO2004,治疗方案,第2组放疗+爱必妥TM爱必妥TM第1周:400mg/m2IV(不放疗)第28周:250mg/m2IV(随后放疗)放疗同上放疗后颈部清扫推荐用于N1期颈部病变,39,Bonneretal,ASCO2004,424名患者参加国家:欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列2004ASCO大会已报道了初步试验结果,患者入组情况,Bonneretal.ProcAmSocClinOncol.2004;23:Abstract5507.,研究结果（一）,64%P=0.02OR=0.57,74%,0.04,Log-rank检验p值,31%,37%,3*年无疾病生存率,42%,46%,2*年无疾病生存率,RT+E(N=RT+E)(N=213),RT(N=211),*Kaplan-Meierestimates,JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,总有效率,研究结果（二）,JAMESBONNER,NEJFERBUARY9,2006,VOL.354NO.6,联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%,常见的不良反应,43,3*,输液反应,4,5,疲乏/不适,4,3,口腔干燥,25,30,吞咽困难,54,52,粘膜炎/口腔炎,34*,18,皮肤反应,3/4级,3/4级,不良反应%,RT+E(N=208),RT(N=212),*p0.05,*p0.001,Fishersexacttest,Bonneretal,ASCO2004,安全性,爱必妥不会增加放疗引起的急性副作用有报道显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似爱必妥的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹,BonnerJ,etal.NEnglJMedsubmitted,其他研究结果,1.0,概率,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,时间（月）,风险比=0.62;p=0.13,患者,喉切除,78,12,RT,93,8,爱必妥+RT,爱必妥可明显增加保喉率,Bonner,etal.JClinOncol.ASCOAnnualMeetingProceedings2005;23:AbstractNo.5533.UpdatedinformationpresentedatASCO(poster),爱必妥不影响伤口愈合,单独放疗组与爱必妥放疗组的关键参数均无明显延长:术后的平均住院时间(分别是2.1天和2.8天)去除颈部引流管平均时间(分别是3.3天和3.1天)39例患者组行颈淋巴清扫术爱必妥对颈淋巴清扫术后伤口愈合的影响不大,Harari,etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2003;57:S245S246,总结,爱必妥放疗联合疗法可替代单独放疗来治疗中等危度局部晚期SCCHN放化疗的毒性反应限制了其在更广泛的局部晚期癌症患者中使用1爱必妥放疗给那些不能同时耐受化疗和放疗的高危度局部晚期SCCHNa患者提供了新的选择,aStageIIIIVdisease,excludingT12N1andT3N0,1Cooper,etal.NewEnglJMed2004;350:19371944,Thanks!,