抗血小板治疗-争议与选择.ppt

抗血小板治疗争议与选择,南方医科大学南方医院心内科黄铮,UenoM,etal.JAtherosclerThromb.2011;18(6):431-42.http:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批准的口服抗血小板药物,1988年FDA批准单用疗效有限，剂量过大可能增加出血风险,1991年FDA批准第一个噻吩并吡啶类不可逆P2Y12受体拮抗剂副作用：中性粒细胞减少/血小板减少性紫癜,1998年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合2001年中国上市，ACS常用药物之一,2009年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，不可逆结合快速起效，更强血小板抑制,2011年FDA批准P2Y12受体拮抗剂，可逆性结合快速起效，更强血小板抑制，主要出血与氯吡格雷相当,P2Y12受体拮抗剂药代动力学特性,ESCthetaskforceforthemanagementofacutecoronarysyndromesinpatientspresentingwithoutpersistentST-segmentelevation.EuropeanHeartJournal2011,3种药物的说明书,血小板对抗血小板药物治疗的反应多样性,5MADP-诱导的血小板聚集率(%),-20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,患者数,低反应者缺血性事件率更高?,高反应者出血风险更高?,SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:24651,80%,血小板反应多样性(VariabilityOfResponse,VOR)：不同患者对同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应阿司匹林低反应：药物治疗后花生四烯酸（AA）诱导的血小板聚集率20%氯吡格雷低反应：聚集率10%（聚集率=基线最大聚集率药物治疗后最大聚集率）,研究提示亚洲人群慢代谢基因型比例较其他人种高,BeitelsheesAL,etal.ClinPharmacolTher.2011;89:455-9.,CYP2C19LoF等位基因对血小板反应的贡献：12%,中间代谢产物(IM)：*1/*2、*1/*3弱代谢物(PM)：*2/*2、*2/*3、*3/*3,使用第一代DES：亚洲注册研究和随机对照研究显示支架血栓发生率相似，较西方注册研究的数据低。,但真实世界中亚洲人发生DES术后支架血栓比例较西方人群低,本幻灯片由Dr.Young-HungJeong提供.,已知的遗传和非遗传因素仅解释了VPR机制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多态性的影响在氯吡格雷反应多样性变化中只占5.2%，对于治疗后高残留血小板聚集的检测敏感性仅45.1%，特异性75%。,VOR（血小板反应多样性）机制探讨：遗传因素只起部分作用，更多其它因素值得关注,HochholzerW,TrenkD,FrommMF,etal.JAmCollCardiol.2010;55(22):2427-34.,根据多元线性回归模型，分析氯吡格雷反应多样性的影响因素,CYP2C19*2基因多态性年龄（每增加1年）高血压糖尿病BMI（kg/m2）血小板（x109/L）ACE抑制剂硝酸盐类维拉帕米/地尔硫卓既往使用球囊血管成形术CABG史左室功能受损CCS心绞痛III级或者IV级,为一项前瞻性、单中心、单盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治疗，随机分为普拉格雷组(60mg/10mg)和替格瑞洛组(180mg/90mgbid)，随访5天，分别在随机时及随机后1,2,6,24h以及5d时检查血小板活性。,最新临床研究：对STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治疗后亦均存在一定比例VPR,AlexopoulosD,XanthopoulouI,GkizasV,etal.CircCardiovascInterv.2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反应单位,血小板反应与临床结局：相关性尚待进一步确认,新近多项临床研究显示，血小板功能检测结果与临床结局无明确相关性，通过检测结果调整治疗的策略并无显著优势,1.GurbelPA,ErlingeD,OhmanEM,etal.JAMA.2012;308(17):1785-94.2.VarenhorstC,KoulS,ErlingeD,etal.AmHeartJ.2011;162(2):363-71.3.ColletJP,CuissetT,RangG,etal.NEnglJMed.2012;367(22):2100-9.,欧美指南尚未推荐血小板功能检测为常规项目,JneidH,etal.JAmCollCardiol.2012;60(7):645-81.LevineGN,etal.JAmCollCardiol.2011.58(24):e44-122.EurHeartJ(2013)34,29493003EurHeartJofCardio-ThoracicSurgery46(2014)517592,ab,抗血小板治疗相关出血：越来越受临床关注出血已成为ACS治疗中的一个重要预后指标,StegPG,HuberK,AndreottiF,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,大出血/输血持续影响ACS远期结局，且甚于缺血,ACUITY研究中，对于ACS患者远期死亡的影响再发MI：随时间而减弱，30天已无显著性大出血和非CABG相关输血：存在持续影响，1年时仍具显著性,MehranR,PocockSJ,StoneGW,etal.EurHeartJ.2009;30(12):1457-66.,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷1个月,小出血临床常见，显著降低患者治疗依从性,ArmeroS,BonelloL,BerbisJ,etal.AmJCardiol.2011;108(12):1710-3.,1个月内普拉格雷总停药率6%*,1个月内总体出血发生率13.6%,采用Roys出血分类及定义：令人惊恐的出血：颅内出血、危及生命出血或需输血。内出血：血肿、鼻衄、口腔出血、阴道出血、黑便、眼睛出血、血尿及呕血。滋扰性出血：容易瘀伤、小切口出血、瘀点及瘀斑。小出血=滋扰性或内出血,因滋扰性出血或内出血停药,其他原因停药,15.3%,4%,P=0.03,*79%为患者自发停药,合并分析：纳入PURSUIT,PARAGONA160(6):1056-1064.e2.,32.4%患者(n=8582)发生院内出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板药物：出院后停用抗血小板药物显著增加6个月死亡/MI/卒中风险(14.3%vs用药者7.8%，P0.0001),PCI亚组分析：过早停用抗血小板治疗对院内PCI患者长期预后更具危险性双联抗血小板治疗显著减少死亡等主要临床终点事件,AT=抗血小板治疗,TRITON-TIMI38研究：普拉格雷的总体疗效与安全性,WiviottSD,BraunwaldE,McCabeCH,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.,疗效：普拉格雷显著降低15个月CV死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达19%；获益主要源于非致死性MI的降低。,出血：普拉格雷显著增加非CABG相关TIMI大出血风险(主要安全终点)达32%；包括危及生命、致命性出血等。,（非CABG相关出血）,合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险,PLATO研究：替格瑞洛的总体疗效与安全性,WallentinL,BeckerRC,BudajA,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-57.,疗效：替格瑞洛显著降低12个月血管源性死亡/MI/卒中风险(主要缺血终点)达16%；预防卒中无明显获益。,随机化时间(天),出血：PLATO大出血(主要安全终点)两组无显著差异；但替格瑞洛显著增加非CABG相关大出血风险达19-25%，并增加颅内出血(包括致死性)。,0,60,120,180,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累,积发生率,(%),9.8,11.7,HR0.84(95%CI0.77-,0.92),p=0.0003,Clopidogrel,Ticagrelor,MI:,5.8%vs6.9%,(p=0.005),心血管死亡,4.0%vs.5.1%,(,P=0.001),全因死亡：,4.5%,vs.5.9%,(,P0.001).,stroke,stroke,：,1.5%vs.1.3%,（,P=0.22),RRR=16%,合理选择抗血小板药物，积极规避出血风险,积极应对ACS抗血小板治疗相关出血,标准化出血定义及研究数据收集,积极风险评估，识别高出血人群优化治疗，合理选择抗血小板药物,抗血小板治疗方案的调整,出血处理策略,深化出血认知,加强出血预防,应对出血并发症,2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南,出血风险评估已成为ACS指南推荐的重要一环,EzraA.Amsterdam,etal.JAmCollCardiol.2014Dec23;64(24):e139-228.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.,2011ESCUA/NSTEMI指南,CRUSADE评分是预测ACS出血风险的有利工具,SubherwalS,BachRG,ChenAY,etal.Circulation.2009;119(14):1873-82.,CRUSADE出血评分计算器http:/www.crusadebleedingscore.org/index.html,缺血高危因素与出血高危因素大多一致,HectorBueno,FranciscoFernandez-Aviles.Heart2012;98:162-168,老年患者和肾功能不全等特殊人群临床治疗尤其应重视出血与缺血平衡,发生出血后抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡,BhattDL,ScheimanJ,AbrahamNS,etal.Circulation.2008;118(18):1894-909.抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识.中华内科杂志.2009:48(7):607-11.HammCW,BassandJP,AgewallS,etal.EurHeartJ.2011;32(23):2999-3054.,对于心脑血管事件高危患者，如ACS、近期行PCI者，建议继续双抗治疗过早停用抗血小板药物者临床结局更差出血及出血导致的血流动力学异常也会增加血栓的风险,缺血,出血,对于联合使用多种抗栓药物者，如发生严重出血，应考虑减少药物种类和剂量急性、严重出血威胁生命时，可能需暂时停药对小出血者，可在监测下继续服用抗栓药物,2013ACC/AHASTEMI指南,最近几年国内外指南对抗血小板药物推荐一览,2014ACC/AHAUA/NSTEMI指南,2014ESCEACT血运重建指南,2014ESCEACT血运重建指南,2015中国STEMI诊疗指南对抗血小板的推荐,阿司匹林更新要点：维持治疗给予75100mg，并推荐长期维持P2Y12抑制剂相关推荐如图所示,中华心血管病杂志编辑委员会.中华心血管病杂志2015;43(5):380-393.,总结亚洲人群血小板反应多样性还存在争议血小板功能检测与临床结局的关系仍不明确，指南尚未常规推荐使用抗血小板药物需要注意缺血与出血的平衡，应充分评估出血风险，防患于未然,谢谢！,