精细有机合成与设计

精细有机合成与设计,二0一五 春,第一章 绪 论,合成化学，是化学最中心的研究与生产任务之一，是新中间体、新药、新材料、新催化剂等最主要的来源，是化学学科中最活跃、最具创造性的领域，也是整个科学界最活跃的方向。现在，全世界化学工作者每年合成近百万种新化合物。 合成化学可分为无机合成与有机合成。迄今人类已知的近2500万种物质中，绝大多数为有机化合物（约90%以上），90%以上由人工合成。所以，有机合成理所当然地成为合成化学最主要的内容。,1.1.1有机合成的定义,有机合成：是指利用化学方法将单质、简单的无机物或简单的有机物制备成较复杂的有机物的过程。（简之：有机反应的组合）,1.1有机合成的目的和任务,1、具有生理活性天然产物的分离、结构测定及应用研究； 2、研究反应机理为重点的物理有机化学；3、有机合成：一个具有创造性的领域，不仅能合成天然界供给不足的有机化合物，而且能合成天然界不存在的、新的有意义的有机化合物。,有机化学的发展三个阶段：,1.1.2 基本有机合成和精细有机合成,基本有机合成,从价廉易得的天然资源,如煤、石油、天然气或农副产品等初步加工成一级有机产品如烷、烯、炔、苯、萘等。再进一步加工成二级有机产品，如乙醇、乙酸等。,精细有机合成,以基本有机合成得到的一、二级有机产品为原料，合成一些结构比较复杂、质量要求高的化合物。其过程操作条件要求严格，步骤比较繁多。其主要应用在药物、农药、染料、香料的合成。,1.2有机合成的发展,1828年 ，Woher由异氰酸铵（无机物）合成尿素（有机物），拉开了有机合成的序幕，同时也使有机化学真正成为化学学科主要的分支之一。,阶段一 有机化学的开始,1845年 H. Kolbe 实现了从元素单质合成乙酸，并第一次用到“合成”这个词来描述从其他物质制取化合物的过程。,1856年，英国化学家W. H. Perkin首次试图合成复杂的天然产物奎宁(治疗疟疾的药物),然而在尝试合成奎宁的过程中， Perkin得到了第一个人工染料-苯胺紫，从而开创了合成染料的新时代。,阶段二 初期阶段的复杂天然产物的全合成,E. Fischer完成的(+)-葡萄糖的合成,获得1902年诺贝尔化学奖,1902年，德国化学家 Willstatter 合成了托品酮（1915年noble奖）,21 steps, overall yield 0.75%,1917年，英国化学家 Robinson用新的方法合成了托品酮,overall yield 90%,Robinson为什么能发现这条合成路线？,Mannich Reaction (1912),Robinson将化学结构、反应性、反应过程以合成方法学的观点联系起来，使有机合成第一次作为一门课程开设出来。,由于在生物碱合成等方面所取得的突出成就，他于1947年获Noble 化学奖。,recently，Nicolaou通过“一锅法”反应合成了托品酮,yield 80%,阶段三 二战后的快速发展,20 世纪下半叶, 以美国的 R. B . Woodward （1917-1979）为代表的有机合成化学家向最复杂的天然产物发起挑战，并取得了卓越的成就。Woodward因在天然产物合成方面的突出成就而获得了1965年的诺贝尔化学奖。,维生素B12 的合成 （Woodward, 1977年）,因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖,在Woodward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实验室，100多位科学家的共同努力，历经8年，于1977年完成了维生素B12的全合成工作。合成步骤达51步。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。,维生素B12,Woodward领导下另一代表性工作: 红霉素的合成,18个手性中心,理论上有242144个异构体,1990年，E.J.Corey 在有机合成理论与方法上的杰出成就而获得诺贝尔化学奖。于此，理论与实践的高度统一显示出：有机合成化学已经从科学进入到了科学-艺术的殿堂。,1、系统建立了逆合成分析方法（Retrosynthetic analysis）,2、 在全合成中设计以及发展新的合成试剂与方 法方面作出了杰出的贡献,E.J.Corey (1928-),Selected Synthesis by the Corey Group,如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成作为一种艺术展现在世人面前，那么Corey 则是将有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石，推动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发展。,哈佛大学Kishi 小组于1989年合成成功“有机合成的珠穆朗玛峰” -20世纪有机合成工作的标志,分子式：C129H223N3O54，分子量2680，64个手性中心,K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber（1994） 紫杉醇（Taxol)的全合成,美国的“国家癌症研究中心”从天然植物红豆杉的树皮中萃取出紫杉醇(Taxol) ，发现它具有抗癌的效果，尤其对晚期、转移性卵巢癌、乳腺癌、肺癌有十分显著的疗效。使得红豆杉被预言为二十世纪对人类贡献最大的植物。,经过 28 个步骤，产率 0.5,经过多方寻觅，最后发现红豆杉的萃取物中含有浓度很高的紫杉醇主要结构baccatin，这种成分在少数红豆杉品种的枝叶中浓度是紫杉醇的近十倍。利用 baccatin作为合成的起始物，需大约 10 个步骤就可合成紫杉醇，并且收率大大提高。,1.3有机合成的现代成就,以研究清楚的有机反应3000多个，其中有普遍应用价值的200多个,已经商品化的试剂5万多个,具有产率高、反应条件温和、选择性和立体定向性好的新反应大量出现，如光反应、微生物反应、模拟酶反应,新试剂、新型催化剂的开发和应用，如固相酶新技术,有机合成方法的进步，如一锅法反应，组合化学和多样性导向合成,1.4 有机合成反映的发展趋势,1.4.1 有机合成发展的客观条件和改进方向,有机合成已建立在坚实的理论基础上，能够深度研究反应历程和本质，从而对控制反应的速度、方向，产物的结构和组成有更多的主导权。,新型的合成方法取得进展和突破，从而为合成方法带来更大的变革。,近代物理测试手段有力促进了有机合成的发展。,人工智能的使用加快了合成路线的设计速度,1.4.2 有机合成与生命科学与材料科学联系越来越紧密,1.4.3 与环境科学密切相关的有机合成化学,简化反应步骤，减少污染排放，开发新的合成工艺,新的或非传统的“洁净”反应介质的开发利用,生物转化反应具有高效，高选择性和清洁反应的特点，非常符合绿色化学的要求,1.5 有机合成反应和方法学,有机合成的三大要素：有机合成基元反应有机合成方法与技术有机合成设计策略,碳碳键的形成、断裂和重组,有机合成反应,官能团的引入和转换,有机合成 新试剂,有机合成方法学,有机合成新技术,有机合成路线设计,逆合成分析法,分子简化法,官能团置换或消去法,分子拆解法,F. A. Carey 著，王积涛译，高等有机化学， B. 反应与 合成，高等教育出版社，1986。巨勇，有机合成化学与路线设计，清华大学出版社（第二版），2007。吴毓林，姚祝军，现代有机合成化学，科学出版社，2001。W. Carruthers 著，李润涛等译，有机合成的一些新方法，河南大学出版社，1991。,参考书,第二章 有机合成与路线设计基础,.1有机合成的要点,以周期表为依据 以羰基化合物为中心键结（bonding）的方式和键的极性 对等性（Equivalent） 氧化态反应的种类,以周期表为依据 虽然古老的说法认为有机化学只是、和卤素的化学，但现代有机合成化学已经扩充到周期表中各种元素，进行各种类型的反应。如硼、硅、磷、硫、砷等元素参与的为中心的元素有机化学；卤代烷中的氟代物，无论是单氟代，还是多氟代都有特殊的性质，就形成了有机氟化学。有机金属化学（尤其是过渡金属的有机分子络合物）的兴起，不仅在有机化学和有机合成化学方面做出了很大的贡献，而且在无机与有机之间构筑了一座广宽的桥梁。就涉及元素的种类来说，有机化学和无机化学已逐步接近。,以羰基化合物为中心:在众多有机基团中，羰基是一种很活泼的基团。很多有机反应都涉及这种基团。如：醛、酮分子之间的羟醛缩合反应，醛被氧化成羧酸衍生物的反应，醛、酮还原成醇的反应，醛、酮转化为含氮化合物的反应等。此类反应在有机合成中居于枢纽地位。,键结（bonding）的方式和键的极性基本的键结（也可叫键联）方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原子相结（即与官能团相结）。有机合成化学中的最根本课题：碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应以逻辑式逆推的方法：将键结拆开（disconnection of bonding）形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。 例如，要合成的键结，就可考虑键结的极性是C（或是 与）。前者可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成 键结。,对等性（Equivalent） 这是有机合成化学中常用的专用术语氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后，水解得甲基酮类,合成子是指可用于有机反应中的合成单位。(对等性),氧化态氧化态的问题不仅在无机化学中很重要，在有机化学中同样很重要。这涉及有机反应中非常重要的氧化还原反应。一般说，在有机化学反应中一个分子中某原子的绝对的氧化态并不特别重要，但作用过程中氧化态的变化，即相对的氧化态是很重要的。碳原子在各种不同的状态下，氧化态是不同的，是变化的。这是有机反应本质的问题。甲烷、乙烷、乙烯、乙炔中碳的氧化态是不同的。它们可用还原（氢化）联系起来。,氧化态含氧有机物中醇、醛、羧酸及其衍生物、碳酸及其衍生物中碳的氧化态也不相同。元素有机化合物的氧化态的不同更为明显。氮的氧化态硫的氧化态磷的氧化态硅的氧化态,反应的种类:（i） 骨架和官能团都无变化,反应的种类: （ii） 骨架不变，仅官能团变,反应的种类: （iii） 骨架变化和官能团不变化,反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化,反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化分子内消除,反应的种类: （iv） 骨架和官能团都变化蓖麻酸的热裂解（由大变小）,2.2 有机合成路线设计的基本方法,要做好有机合成路线设计，除了对有机合成技术要熟练掌握以外，很重要的是要有科学的思维方法，即要有逻辑思维。这方面也有一些固定的原则和成熟的方法。,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 逆合成法是有机合成路线设计的最简单，最基本的方法。其他一些更复杂的设计方法都是建立在此方法的基础上的，所以我们首先要掌握逆合成法（有时也叫做反合成法，antithetic synthesis）。整个思路也可称为逆（反）合成分析。,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法（1）逆合成法（Retrosynthesis） 合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫“目标分子”（target molecule，TM）。实际上。进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先可由哪些中间体合成目标物，再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是“起始物”（starting material，SM）。这种方法就是“逆合成”。,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （2）分子简化法（Simplication）,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （2）分子简化法（Simplication） 如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成法时就应充分利用其对称性来简化合成方法。,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去,2.2 有机合成路线设计的基本方法,2.2.1 合成路线设计的原则与基本方法 （3） 官能团的置换或消去,Michael Reaction,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,H,2,O,PhSeBr ;,O,C,H,2,C,O,2,E,t,H,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） 前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解（也叫拆开）成两个极性分子。 实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，就需要加以比较，确定应采用何种合成方法。在下例中，逆合成箭头上标志拆解处。 这里主要的是 合适的拆开部位； 键极性的方向，就涉及试剂的选用,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 会集法（Convergence）尽量将目标分子拆解成两大部分，再将这两部分拆成次大部分。,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection）（i） 会集法（Convergence）对称分子拆开相同部分，减少合成步骤。,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆开,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （ii） 在-碳的位置上拆开,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子处拆开,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （iii） 在共同碳原子处拆开,2.2 有机合成路线设计的基本方法,（4） 拆解（Disconnection） （IV） 避免大环的合成 因为八员以上大环的化合物不易获得，而这方面的化学反应也很少开发，所以解时应尽量避免形成大环的合成基。 当然，随着大环化合物研究的进展，这个原则将会逐渐被修饰。,2.2 有机合成路线设计的基本方法,合成设计的实例,昆虫激素Brevicomin逆合成分析,O,M,e,O,1,5,C,1,/,O,O,H,O,M,e,1,2,3,4,5,C,3,/,C,4,C,5,/,O,O,M,e,M,e,H,O,F,G,e,x,c,h,a,n,g,e,O,M,e,M,e,O,合成设计的实例,昆虫激素Brevicomin逆合成分析,2.3 有机合成反应的选择性,（一）按选择方式大致分为三种:,1、化学选择性（Chemoselectivity）,2、区域选择性（Regioselectivity）,3、立体选择性（Stereoselectivity）,1、化学选择性（Chemoselectivity）,分子中的官能团，不需要加以保护和特殊的活化，某一官能团本身就有选择性的反应。,2、区域选择性（Regioselectivity）,在反应中，反应试剂定向地进攻反应物的某一位置，或定向地发生在作用物的某一位置，而生成指定结构的产物。,沃尔齐格勒 (Whl-Ziegler) 反应,3、立体选择性（stereoselectivity）,凡是在一个反应中，一个立体异构体的产量超过或是大大超过其他可能的立体异构体，即为立体选择性反应。其与作用物的位阻、过渡状态的立体化学要求以及反应条件有关。,学习选择性的目的就是要学会利用选择性达到对目标产物的选择性合成。,