精细有机合成的一般原理

12:14,第一章 精细有机合成的一般原理,12:14,1.1 有机反应的基本过程1.2 有机反应的分类 1.3 有机合成新技术 1.4 有机合成方案设计(正交设计),12:14,一、键的断裂：,1.1 有机反应的基本过程,均裂：A-BA+B（成键的一对电子平均分给两个原子或原子团）均裂生成的带单电子的原子或原子团，称为游离基（或自由基）经过均裂生成游离基的反应，称为游离基反应（或自由基反应）,异裂：A-BA+B- （成键的一对电子为某一原子或原子团所占有）经过异裂生成离子的反应称为离子型反应（分为亲电和亲核反应两种）,12:14,均裂： 分子本身的键能较小(如O-O,Cl-Cl),或是在裂解时能同时释放出一个键合很牢的分子(如N2，CO2),必须从外接受一定的能量才能发生键的均裂。最常见的方法是通过加热()或光照(h)提供能量。例如：,12:14,热均裂产生,辐射均裂产生,光,12:14,自由基的稳定性,苯甲基自由基 稀丙基自由基 三级丁基自由基 异丙基自由基,乙基自由基 甲基自由基 苯基自由基,12:14,异裂：当断键后形成的带电荷质点相对稳 定时,容易发生键的异裂。大多数反应均为异裂反应。例如,12:14,影响异裂的因素：1.碳正离子的稳定性：烯丙基 3o 2o 1o +CH32.阴离子离去基团稳定性 (CH3)3C-I(CH3)3C-Br (CH3)3C-Cl (CH3)3C-F(CH3)3C-Cl (CH3)3C-OAC (CH3)3C-OH,12:14,二、键的形成 1.两个游离基结合成键 2.正、负离子成键 3.一个离子与一个中性分子成键,12:14,三、断键与成键同步发生(过渡态理论),过渡态的特点:（1）能量高。（2）极不稳定，不能分离得到。（3）旧键未完全断开，新键未完全形成。,任何一个化学反应都要经过一个过渡态才能完成。,四、分子内重排 1.基团带着一对电子迁移（重排）,2.基团带着一个电子迁移（自由基重排）自由基的稳定性决定,12:14,3.基团不带原来键合的电子迁移,稳定性： O- -,12:14,五、电子的传递电有机合成,Fe2+ROOHFe3+RO+OH-Fe3+PhOH Fe2+PhO +H+,12:14,1.2 反应的分类,一、加成1.亲电加成（C=C）2.亲核加成（C=O）二、消除1.-消除（E1、E2）2.-消除 快：CHCl3+OH- CCl3-+H2O 慢：CCl3-：CCl2(二氯卡宾),12:14,三、取代1.SN1、SN22.先加成再消除 亲核取代 （羰基） 亲电取代 （芳香环）,12:14,四、缩合,Claisen （酯）缩合（两个相同酯之间的缩合）,酯中的- H显弱酸性,在醇的作用下可与另一分子酯发生类似与羟醛缩合的反应,称为Claisen （酯）缩合反应,12:14,五、重排1.分子内重排2.分子间重排六、周环反应七、氧化还原反应,12:14,1.3 精细有机合成新技术,一、相转移催化技术二、微波促进有机合成技术三、超声有机合成技术四、电解有机合成技术五、光照有机合成技术六、超临界有机合成技术,12:14,不在同一相的反应如何发生？n-C8H17Br + NaCN n-C8H17CN +NaBr,一、相转移催化技术(PTC , Phase Transfer Catalysis),有机相,水相,PTC,1968年由Starks首先提出,并逐渐发展起来的有机合成新方法 。,技术特点：条件温和,操作简单,产率高,速率快,选择性好。,12:14,1、相转移催化原理,利用相转移催化剂在两相之间运送离子使反应发生,相转移催化剂,从上图可以看出；相转移催化剂不断地将CN-从水相运送到有机相，然后又将X-从有机相运送到水相。,RX + Q+CN-,反应物,Q+X- + RCN,产物,NaX + Q+CN-,Q+X- + NaCN,相转移催化剂,反应物,水相,有机相,2）特点：既能溶于水相，又能溶于有机相；能与其中一个反应物的部分基团作用。提高产率、降低反应温度、缩短反应时间。,3）相转移催化剂 翁盐类 季铵盐：三乙基苯甲基氯化铵（TEBA） 四正丁基溴化铵（TBAB） 三辛基甲基氯化铵（TOMAC）,2、相转移催化剂,1）定义：能把反应物从一相转移到另一相的催化剂。,12:14,季磷盐:结构和季铵盐相似、催化原理的也相同，但对碱和热的稳定性比季铵盐好，催化性能上也比季铵盐好。,季砷盐、季锑盐、季铋盐和季锍盐等翁盐也可以，但制备困难、价格昂贵，目前只用于实验室研究。,有时也可以用叔胺(例如吡啶和三丁胺等)作相转移催化剂，这是因为它们在反应条件下可生成季铵盐。,季铵正离子的结构 四个烷基的总碳原子数一般是1525，使Q+两亲性佳。季铵盐中负离子的种类 最常用Q+Cl-，价廉、易得。当亲核试剂负离子Nu-(例 如F-、OH-)比Cl-更难提取到有机相时，就需要使用季 铵的酸性硫酸盐Q+HSO4- ，但后者制备复杂、价格 贵，很少使用。用量 1mol有机反应物用0.0050.100mol季铵盐。溶剂 有水存在时，可用不溶于水的非质子传递溶剂。 无水状态下进行固液相转移催化时，可用非质 子传递强极性溶剂。,季铵盐作相转移催化剂时的主要影响因素,eg 2.,eg 1.,1-溴辛烷与氰化钠水溶液反应。不加P.T.C.，加热两周也不反应。,鎓盐类转移阴离子,12:14,开链聚醚（又称多足体）：1970年开始做P.T.C.使用。 价廉易得，耐热性好，使用方便，有发展前途。,聚醚类,链状聚乙二醇：H(OCH2CH2)nOH,链状聚乙二醇二烷基醚：R(OCH2CH2)nOR,12:14,12:14,冠醚用于氧化、还原等反应。环腔结构。分子呈环形，中间有一个空隙，氧原子向内，CH2向外。,12-冠-4 苯并-15-冠-5,冠醚的催化效果非常好，但制备困难、价格贵，只有在高温相转移反应中季铵盐不稳定时，才考虑使用冠醚。,eg 1.,主客体配合物:选择性地络合不同金属离子，用于分离金属离子。,常用18-冠-6，15-冠-5等。,eg 2.,*手性冠醚 手性中心的引入，使其对客体分子具有结构选择性 和手性选择性。,冠醚环上连接环糊精，增加对客体分子的多点识别。,冠醚通过结合特定的阳离子转移阴离子。,含冠醚结构的化合物,*,12:14,阴离子表面活性剂,eg .,12:14,二、微波有机合成技术,微波是频率大约在300MHz300GHz电磁波。民用微波频率为 915 15 MHz 和 2450 50MHz 。应用于有机合成的研究则始于1986年，Gedye和Smith通过比较常规条件与微波辐射条件下进行酯化、水解、氧化等反应 ，反应得到了不同程度的加快，而且有的反应速度被加快了几百倍。 又称MORE化学(Microwave-Induced Organic Reaction Enhancement Chemistry) ，倍受关注 。,传统加热与微波加热的区别,传统加热（外部加热） 利用热传导、对流、热辐射等将热量传递到物体表面，再经热传导将内部加热，需要一定的时间。微波加热（内加热） 对物体内外进行“整体”加热 。 通常，一些介质材料由极性分子和非极性分子组成。在自然状态下，介质内的偶极子作杂乱无章的运动和排列。在微波电磁场的作用下，介质中的极性分子从原来的热运动状态转为跟随微波电磁场的交变而排列取向。由于微波波段电磁场频率高达109数量级，在微波场中，介质中相邻分子间的相互作用和极性分子的变“极”效应产生极其强烈的类似摩擦的作用，使极性分子在瞬间获得巨大能量，并以热量的形式表现出来，介质温度便随之升高 。（如采用的微波频率为2450MHz，就会出现每秒24亿5千万次交变，分子间就会产生激烈的摩擦。 ）,12:14,1、微波促进有机反应机理,观点一：微波的致热效应。 观点二：微波的致热和非致热两重效应。 注意：必须是极性介质分子。 气体不被加热。 非极性介质分子不被加热。可加热的物质： L-极性溶剂； S-石墨、Fe3O4、V2O5、MnO2等介电常数大的固体。 由此，玻璃、聚四氟乙烯、金刚石、Al2O3等不会被加热，可做容器。,12:14,2、微波促进有机合成技术方法,1）微波密闭合成技术 2）微波常压合成技术 3）微波干法合成技术 4）微波连续合成技术,3、应用,1) C-烷化微波法合成2-叔丁基对苯二酚（TBHQ）,2) O-酰化反应3) N-烃化、N-酰化、C-烃化、S-烃化和S-酰化反应,12:14,12:14,2018/5/24,12:14,三、超声有机合成技术,超声波是指频率范围在20106 kHz 的机械波。超声波由一系列疏密相间的纵波构成， 并通过液体介质向四周传播。波速约为1500 m/s。功率大，=100.01cm,12:14,1、超声作用原理,空化现象：存在于液体中的微小气泡在超声场的作用下被激活，表现为泡核的形成、振荡、生长、收缩乃至崩溃等一系列动力学过程，及其引发的物理和化学效应。气泡寿命约为0.1us，在几微秒之内突然崩溃，气泡破裂类似于一个小小的爆炸过程，产生极短暂的高能环境，由此产生大约4000K 和100MPa的局部的高温、高压。同时这种局部高温、高压存在的时间非常短，仅有几微秒，所以温度的变化率非常大，这就为在一般条件下难以实现或不可能实现的化学反应提供了一种非常特殊的环境。,2018/5/24,12:14,高温有利于反应物的裂解和自由基的形成，提高了化学反应速率。高压有利于气相中的反应；另一方面，当气泡破裂产生高压的同时，还伴随强烈的冲击波，其速度可以达100 m/s的微射流，对于有固体参加的非均相体系起到了很好的冲击作用，导致分子间强烈的相互碰撞和聚集，对固体表面形态、表面组成产生极为重要的作用。因此空化作用可以看作聚集声能的一种形式，能够在微观尺度内模拟反应器内的高温高压，促进反应的进行。,12:14,2、在有机合成方面的应用,如-氰基肉桂酸乙酯的制备。 氰乙酸乙酯和各种芳香醛经Knoevenagel缩合。 传统方法：用吡啶作cat加热回流。反应速率慢、产率低。 超声波方法：条件缓和，反应时间缩短，收率提高 (80%96%)。,用作紫外滤光剂和光敏剂的成分、纤维染色剂的中间体以及杀菌剂,12:14,1.4 正交试验设计,在生产实践中，试制新产品、改革工艺、寻求好的生产条件等，这些都需要做试验，而试验总是要花费时间，消耗人力、物力。因此，试验的次数应尽可能少。例如，要考察增稠剂用量、pH值和杀菌温度对豆奶稳定性的影响。每个因素设置3个水平进行试验。,12:14,表1 实验方案表,3因素（A,B,C）3水平(1,2,3)之间全部可能组合有33=27种 。,12:14,全面试验：可以分析各因素的效应 ，交互作用，也可选出最优水平组合。但全面试验包含的水平组合数较多，工作量大，在有些情况下无法完成 。 如 4个因素3个水平，要做 3481 次试验； 6个因素5个水平，要做 5615625次试验。非常困难。,能否减少试验次数，而又不影响试验效果呢？,有,正交试验,12:14,概念：正交试验设计方法,简称正交设计,它是用“正交表”来安排和分析多因素实验的一种数理统计方法。是试验设计的重要组成部分,该方法由日本的田口玄一于1949年创立。正交试验设计方法是从全面试验中挑出部分有代表性的点进行试验, 这些代表点具有“均匀”和“整齐”的特点，具有很高的效率.,1.4.1正交试验设计,12:14,1.4.2正交表及其性质,正交表记为 Ln（mk）， m 是各因素的水平，k （列数）是因素的个数， L 代表正交表， n 是安排试验的次数（行数） 。 常见得正交表有L4（23）、 L8（27 ）、 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）、L16（45 ）、 L25（56 ）等。,L9（34）4因素3水平正交试验，共做9次试验，而全面试验要做 34=81 次，减少了72次。 L25（56） 6因素5水平正交试验，共做25次试验，而全面试验要做 56=15625 次，减少了15600次。,12:14,表2 L9（34）,12:14,正交表的两条重要性质： （1）每列中不同数字出现的次数是相等的，如 L9（34），每列中不同的数字是1，2，3。它们各出现三次。 （2）在任意两列中，将同一行的两个数字看成有序数对时，每种数对出现的次数是相等的，如 L9（34），有序数对共有9个：（1，1），（1，2），（1，3），（2，1），（2，2），（2，3），（3，1），（3，2），（3，3），它们各出现一次。,这些代表点具有“均匀”和“整齐”的特点，具有很高的效率.,12:14,1.4.3正交表的选择,选择正交表的原则，应当是被选用的正交表的因素数与水平数等于或大于要进行试验的因素与水平数，并且使试验次数最少。如：3个因素5个不同水平进行的试验，那我们选择L18（37 ）正交表而不用L27（313），只需进行9个试验就能说明问题了。 L9（34 ）、 L18（37）、 L27（313 ）,12:14,1.4.4试验计划的制定,1.选择合适的正交表2.在正交表的表头上分别写上因素A、B、C.，再加上一个空列（实验结果）。3.在正交表中分别将水平数字1、2、3.处填写该因素的1水平值、2水平值、3水平值等。4.按试验计划表做完实验后，将试验结果分别填入最后一列。,12:14,试验设计举例,例： 为提高某化工产品的转化率，选择了三个有关因素进行条件试验，反应温度(A)，反应时间(B)，用碱量(C)，并确定了它们的试验范围：A：80、85、90B：90、120、150minC：5 、6 、7请拟定试验计划表。,选择正交表：L9（34 ）,12:14,试验计划表L9（34 ）,进行试验。,试验计划表L9（34 ）,12:14,试验目的是搞清楚因素A、B、C对转化率有什么影响，哪些是主要的，哪些是次要的，从而确定最适生产条件，即温度、时间及用碱量各为多少才能使转化率最高。 能否从正交试验表中得到这些信息呢？,能,直观分析,12:14,1.4.5直观分析法,又名极差分析法，它是对实验结果进行处理分析的基本方法，主要包括以下几个步骤： 1.确定同一因素的不同水平对试验指标的影响。 计算A因素A1水平下的试验指标 取平均值 计算其他 . 分别确定各因素的最好水平,2.极差分析。 确定各因素对试验指标的影响。最好水平与最差水平之差称为极差。用R表示,12:14,试验计划表L9（34 ）,12:14,3.最优工艺方案的确定 根据每个因素的各水平直接的极差值大小，确定哪个因素是主要的，由R确定，然后再根据所得出的各因素的最好水平，最后得出最优工艺条件。 试确定上例中的最优工艺条件,12:14,增 大,12:14,1.K表现出温度以90（A3）为最好。反应时间以120min（B2）分转化率最高。用碱量以6（C2）转化率最高2.R表现出温度对转化率影响最大，其次用碱量3.K表现出温度越高转化率越好，因此需要进一步丰富实验数据，探索最佳温度,结论：,12:14,思考题：,1.阐述18-冠-6作为相转移催化剂有什么特点？（2点）2.在24，26正交设计中各需多少次试验？,