2014中国帕金森病治疗指南.ppt

帕金森病的优化治疗,湖南中医药大学第一附属医院神经内科 高晓峰,典型病例,男，47岁起病。08年出现左侧上肢静止性震颤，不影响工作。诊断为PD，未服药。 次年，被介绍到*医院行细胞刀手术，因手术费需3万而放弃。同时，开始服用美多芭半片，TID，症状控制。 10年，症状稍有加重，波及同侧下肢，并有轻度运动迟缓，行右侧苍白球细胞刀手术，一周后复发.继续服用美多芭半片，TID. 12年症状波及对侧肢体,美多芭增加到1片,TID,但症状仍然控制不佳,有明显剂末现象. 13年, 行左侧STN深部电极植入术.,术后的情况,术后症状改善不明显. 现服美多芭1片，QID, 息宁半片，QN 药效持续1-2小时左右。 “关期”生活完全不能自理，H-Y分期4期 “开”期H-Y分期2期。,问 题,该患者的治疗规范吗？ 该患者有手术的适应征吗？ 单侧毁损术+单侧DBS可取吗？ 为什么该患者DBS无效呢？ 下一步治疗应该怎样？,概述,常见中老年神经系统退行性疾病，黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡.,临床特征,运动症状-震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍。 非运动症状-嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等。 65岁以上人群总体患病率为1.7%，并随年龄增长而升高,7,目 录,治疗原则 药物治疗 手术治疗 心理疏导 康复护理,9,用药目标 有效改善症状 提高工作能力 提高生活质量,对PD的运动症状和非运动症状应采取全面综合治疗 治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以实现长期获益,用药原则 坚持剂量滴定 避免或降低运动并发症 个体化原则 兼顾避免突然撤药,帕金森病应强调全面综合治疗和长期管理,2014年中国帕金森病治疗指南 ( 第三版 ),中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,控制症状和预防运动并发症是PD治疗的两大目标,10,Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management: 2nd Edition, 2011; 217-236,欧洲神经病学会联盟(EFNS) 指南指出： 早期帕金森病患者治疗的两大目标,控制帕金森病的症状,预防运动并发症,PD的治疗 尽早诊断，尽早治疗,11,提倡早期诊断、早期治疗！ 不仅可以更好地改善症状，而且可能会达到延缓疾病进展的效果。,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,目 录,治疗原则 药物治疗 手术治疗 心理疏导 康复护理,PD病程分期-HOEHN&YAHR,0级:无疾病体征 1级:单侧肢体症状 1.5级:单侧肢体躯干症状 2级:双侧肢体症状，无平衡障碍 2.5级:轻度双侧肢体症状，后拉试验可恢复 3级:轻至中度双侧肢体症状，平衡障碍，保留独立能力 4级:严重障碍，在无协助的情况下仍能行走或站立 5级:病人限制在轮椅或床上，需人照料,早 期,中 晚 期,一、早期PD治疗,14,一、早期PD治疗,一旦发生随着时间推移而渐进性加重，疾病早期阶段病程进展较后期阶段要快 一旦早期诊断，应尽早开始治疗，争取掌握疾病的修饰时机，对今后整个治疗成败的关键 分为非药物治疗（认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病信心及社会和家人对患者的理解、关心与支持）和药物治疗,一、早期PD治疗,一般初期多单药治疗，也可采用优化小剂量多种药物（多靶点）联合应用，目标疗效最佳、维持时间更长而运动并发症发生率最低 药物治疗包括疾病修饰治疗和症状性治疗药物,一、早期PD治疗,可能有疾病修饰作用药物包括单胺氧化酶B型(MAO-B)抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂 司来吉兰+维生素E(DATATOP)和雷沙吉兰(ADAGIO)试验可能具有延缓疾病进展的作用 普拉克索、罗匹尼罗可能有疾病修饰作用 大剂量(1200mg/d)辅酶Q10的临床试验也提示其可能具有疾病修饰的作用,早期帕金森病的治疗策略,18,早期帕金森病 的治疗策略,早发型帕金森病,晚发型帕金森病,非麦角类DR激动剂,MAO-B抑制剂,金刚烷胺,复方 左旋多巴,复方左旋多巴+COMT抑制剂,复方左旋多巴+COMT抑制剂,复方左旋多巴,非麦角类DR激动剂/MAO-B抑制剂+ 复方左旋多巴+COMT抑制剂,手术治疗,DR:多巴胺受体 MAO-B:单胺氧化酶-B型 COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,因为这类长半衰期制剂(如普拉克索)能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲样”刺激，从而预防或减少运动并发症。,目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物，尤其适用于早发型帕金森病患者病程初期,临床常用药物介绍,19,20,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段,MAO-B:单胺氧化酶-B; COMT:儿茶酚-O-甲基转移酶; NMDA:N-甲基-D-天冬氨酸受体,21,Adapted by permission from Macmillan Publishers Ltd:Youdim MB, et al.Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.,常用的抗帕金森病药物的作用机制,DAs,普拉克索 吡贝地尔 罗匹尼罗 罗替戈汀 阿朴吗啡,抗胆碱能药:,苯海索(安坦) ,用法12 mg, 3次/d。 适用伴有震颤患者，对无震颤患者不推荐 =60岁患者最好不应用抗胆碱能药 狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用,金刚烷胺（Amantadine）,促进DA释放&减少DA再摄取, 改善运动减少强直&震颤等, 单独或与安坦合用, 适于早期轻症患者，可能有神经保护作用。 初始用量为50mg，BidTid 必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、 视力模糊 撤药效应,复方左旋多巴,苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴 初始用量1/4-1/2片，2-3次/d，餐前1h或餐后1.5h服药 早期小剂量(=400mg/d)并不增加异动症发生 常释剂起效快；控释剂维持时间相对长，起效慢、生物利用度低，2种不同剂型转换需注意 活动性消化道溃疡者慎用，狭角型青光眼、精神病患者禁用,DA受体激动剂,地位： DR 激动剂为首选药物 ,尤其对于早期的年轻患者 理由： 长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生 应用原则： 激动剂均应从小剂量开始,渐增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止 症状波动和异动症较左旋多巴低，体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）较左旋多巴高,DA受体激动剂,麦角类 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline) 非麦角类 吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 普拉克索(pramipexole，森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,DA受体激动剂,麦角类：导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前已经停用 非麦角类 普拉克索(pramipexole，森福罗） 初始剂量0.125mg，3次/d（易产生副作用患者减少为1-2次/d） 每周增加 0.125mg，3次/d 有效剂量0.5-0.75mg， 3次/d 最大剂量4.5mg/d,DA受体激动剂,非麦角类 吡贝地尔缓释剂（piribedil，泰舒达） 第一周50mg/d或25mg每日2次 第二周50mg每日2次 有效剂量150mg/d，分3次服用 最大剂量250mg/d,DA受体激动剂,非麦角类 罗匹尼罗普通片（1mg）缓释片（8mg） 第一周0.25mg，每日3次 第二周0.5mg,每日3次 有效剂量3-9mg/d，分3次服用 最大剂量24mg/d 罗替戈汀透皮贴，长效制剂，1次1贴，1天1次。,MAO-B抑制剂,司来吉兰(常释剂和口崩剂)和雷沙吉兰 司来吉兰常释剂：2.5-5.0mg,BID，早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠；口崩剂吸收、作用、安全性均好于常释剂，剂量1.25-2.5mg/d 雷沙吉兰：1mg,QD,早晨服用 胃溃疡者慎用，禁与SSRI合用,COMT抑制剂,PD早期首选复方左旋多巴+COMT抑制剂如恩他卡朋双多巴片(恩他卡朋/左旋多巴/卡比多巴复合制剂)治疗，可以改善患者症状，且有可能预防或延迟运动并发症的发生 中晚期复方左旋多巴疗效减退时可添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的作用 药物副作用有腹泻、头痛、多汗、口干、转氨酶升高、腹痛、尿色变黄等,COMT抑制剂,恩托卡朋：100-200mg/次，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，单用无效 托卡朋：100mg,TID，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔6h服用，可以单用，最大剂量600mg/d 托卡朋可能会导致肝功能损害，需严密监测肝功能，尤其在用药之后的前3个月,a有运动并发症的患者；b无症状波动的患者, 有效 可能有效 证据不足 无效 无相关推荐,MDS关于抗帕金森病药物的循证医学推荐,2011年国际运动障碍学会(MDS)循证医学推荐,Fox SH, et al . Movement Disorders .2011;26(S3):S2-S41.,34,2013年欧洲神经病学会联盟(EFNS)指南,EFNS指南关于早期帕金森病治疗的推荐,Ferreira JJ，et al. Eur J Neurol. 2013 Jan; 20(1): 5-15.,35,二、中晚期PD治疗,36,运动并发症的治疗是中晚期PD治疗的难点,1. 叶瑞东, 等. 医学与哲学(临床决策论坛版). 2009; 30(05) 75-77, 80. 2. 李艳敏, 等. 中国全科医学. 2011; 32: 3664-3666. 3. 陈生弟, 等. 中华神经科杂志. 2006; 39(6): 361-363.,37,剂末现象 开关现象 无开期或开期延迟 冻结步态 峰值期异动症 双相异动症 关期肌张力障碍,症状波动和异动症所造成的残疾有时比PD本身的运动症状更为严重3,运动症状1,静止性震颤 肌僵直 动作迟缓 姿势和步态异常,运动并发症2,运动并发症严重危害患者的生活,38,#随访3个月的药物治疗费用 *PDQ-39:帕金森病生存质量量表，综合指数分值越高表示帕金森病患者生活质量越低4 *Schwab&England残疾评分：评定患者日常生活能力，评分越低日常生活能力越差5,1. Damiano AM, et al. Quality of Life Research. 2000; 9: 87-100. 2. Dodel RC, et al. Pharmacoeconomics. 1998; 14 (3): 299-312. 3. Schrag A, et al. Brain. 2000; 123: 2297-2305. 4. 李敏, 等. 中西医结合学报. 2012; 10(3): 310-317. 5. 毛成洁, 等. 临床神经病学杂志. 2007; 20(6): 411-413.,异动症患者生活质量显著恶化1,症状波动患者医疗支出增加1倍2,异动症患者功能残疾显著恶化3,运动并发症的处理 以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 中华神经科杂志. 2014; 47(6): 1-6.,症状波动 的处理原则,异动症 的处理原则,减量复方左旋多巴，增加服用次数,减量复方左旋多巴，加用DR激动剂,减量复方左旋多巴，加用COMT抑制剂,加用金刚烷胺,加用非典型 神经安定剂,手术治疗,DR:多巴胺受体,39,姿势平衡障碍的治疗,姿势平衡障碍是PD患者摔跤最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生 目前缺乏有效治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效 主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益 必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护,非运动症状的治疗,PD非运动症状涉及许多类型 主要包括感觉障碍、精神障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍 需给予积极相应的治疗,非运动症状-精神障碍,包括抑郁和(或)焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆 需要甄别精神障碍是由抗PD病药物诱发，还是由疾病本身导致 药物诱发：依次逐减或停用抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂、DR激动剂 采取以上措施症状仍存在，在不明显加重PD运动症状前提下，可将复方左旋多巴逐步减量 若药物调整效果不理想，则提示可能为疾病本身导致，要考虑对症用药,非运动症状-精神障碍,幻觉、妄想：氯氮平(作用稍强，1-2%粒细胞缺乏症)或喹硫平，需监测血细胞计数 抑郁、焦虑：SSRI或DR激动剂，尤其是普拉克索可改善运动症状和抑郁症状 激惹：劳拉西泮和地西泮 认知障碍和痴呆：胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯明、多奈哌齐及美金刚，利伐斯明证据较充分,非运动症状-自主神经功能,包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等 便秘：摄入足够液体、水果、蔬菜、纤维素和乳果糖(10-20g/d)或其他温和导泻药物能改善便秘症状，如乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻叶等；也可加用胃蠕动药，如多潘立酮、莫沙必利等；停用抗胆碱能药并增加运动 尿频、尿急和急迫性尿失禁：可采用外周抗胆碱能药，如奥昔布宁、溴丙胺太林、托特罗定和莨菪碱等,非运动症状-自主神经功能,逼尿肌无反射者：胆碱能制剂(需慎用，因会加重运动症状) 尿潴留：间歇性清洁导尿(若由前列腺增生肥大引起，严重者必要时可行手术治疗) 体位性低血压：增加盐和水的摄入量；睡眠时抬高头位，不要平躺；穿弹力裤；不要快速地从卧位或坐位起立；首选-肾上腺素能激动剂米多君治疗，且疗效最佳；也可用选择性外周多巴胺受体拮抗剂多潘立酮,非运动症状-睡眠障碍,包括失眠(睡眠维持困难/又称睡眠破碎)、快速眼动期睡眠行为异常、白天过度嗜睡 频繁觉醒可能使震颤在浅睡眠期再次出现，或者由于白天服用的多巴胺能药物浓度在夜间已耗尽，患者夜间运动不能而导致翻身困难，或者夜尿增多 若与夜间PD症状相关，加用左旋多巴控释剂、DR激动剂或COMT抑制剂,非运动症状-睡眠障碍,若正服用司来吉兰或金刚烷胺，首先需纠正服药时间，司来吉兰需在早晨、中午服用，金刚烷胺需在4PM前服用；若无明显改善，则需减量甚至停药，或选用短效镇静安眠药 RBD：睡前给予氯硝西泮，一般0.5mg EDS可能与PD严重程度和认知功能减退有关，也可与DR激动剂或左旋多巴有关：若在每次服药后出现嗜睡，提示药物过量需将用药减量；也可予左旋多巴控释剂代替常释剂,非运动症状-感觉障碍,嗅觉减退：常见且多发生在运动症状之前多年，目前尚无明确治疗措施 疼痛或麻木：晚期PD患者中常见，可以由疾病或伴随骨关节病变所致；若药物治疗“开期”疼痛或麻木减轻或消失“关期”复现，则提示由PD所致，可以调整治疗以延长“开期”； 反之，则由其他疾病或其他原因引起，可以选择相应的治疗措施 不宁腿综合征：入睡前2h内选用DR激动剂(普拉克索)，或给予复方左旋多巴,目 录,治疗原则 药物治疗 手术治疗 心理疏导 康复护理,手术治疗,早期药物治疗显效明显，长期疗效明显减退，或出现严重运动波动及异动症者可考虑手术治疗(中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识) 手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量 非原发性PD的帕金森叠加综合征是手术禁忌证 手术对肢体震颤和肌强直有较好疗效，但对躯体性中轴症状(姿势平衡障碍)无明显疗效,手术治疗,包括神经核毁损术和DBS(相对无创、安全和可调控性) DBS手术靶点包括苍白球内侧部、丘脑腹中间核和丘脑底核，其中丘脑底核DBS对改善震颤、强直、运动迟缓和异动症的疗效最为显著 术前对左旋多巴敏感是丘脑底核DBS疗效预测指标；年龄和病程可估计丘脑底核DBS预后，病程短年轻可能较病程长年龄大的患者术后改善更为明显,现在的手术靶点：Gpi 、STN,现在的手术靶点： 苍白球腹内侧核（Gpi) 丘脑（Vim) 丘脑底核（STN）,ActivaTM 运动控制系统,DBS治疗效果良好的运动症状,僵直、震颤、运动迟缓 剂末现象 开关现象 冻结现象 关期异动症 双相异动症 药物峰值时舞蹈样异动症 典型帕金森震颤即使对药物治疗没有反应,DBS治疗效果不确定的症状,对左旋多巴没有反应的吞咽困难 对左旋多巴没有反应的发音困难 性欲问题 便秘 尿失禁 认知障碍 抑郁 精神病 睡眠障碍,DBS治疗无效的症状,对左旋多巴无效的跌倒 体位性低血压 温度调节障碍 皮脂溢 行为障碍 Deep-brain stimulation for Parkinsons disease G.Deuschl, W.Fogel, M. Hahne J Neurol (2002) Suppl 3,目 录,治疗原则 药物治疗 手术治疗 心理疏导 康复护理,帕金森病患者的心理疏导,58,鼓励、增强及维持病人的自尊心和自信心，消除悲观情绪。 帮助患者和家属正确对待疾病 心理疏导技术： 合理情绪疗法：通过理性分析和逻辑思辨的途径，改变患者的非理性观念，解决情绪和行为问题 认知行为疗法 团体心理疗法：在团体情境中提供心理帮助与指导 抗抑郁治疗： 抑郁可影响患者生活质量和抗PD治疗的有效性 予以有效的心理疏导和抗抑郁药物并重，以达到更满意的疗效,1. 张晓萍. 中国实用医药,2013,8(4):199. 2.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,目 录,治疗原则 药物治疗 手术治疗 心理疏导 康复护理,帕金森病患者的康复治疗,一般康复措施：调整心态、合理饮食、规律作息、体育锻炼等。 运动疗法：原则是抑制不正常的运动模式，学会正常的运动模式；充分利用视、听反馈；让患者积极主动地参与治疗；避免疲劳。如健身操、关节活动训练、呼吸训练、步态训练、姿势训练等 物理治疗：头皮电针治疗、热疗、推拿 作业疗法 语言训练 康复疗法新进展：重复经颅磁刺激(rTMS)、经颅直流电刺激(IDCS)、 减重步行训练(BWSTT)、外提示(CUE)、全身振动疗法(WBV),若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。,1. 郭粮平, 等. 中国全科医学,2005, 14(8):1197-1198. 2. 杨远滨,等. 中国康复理论与实践,2010,16(9):837-840 3.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.,60,颠茄生物碱,合成的 抗胆碱能药物,左旋多巴,非麦角类多巴胺受体激动剂,麦角类多巴胺 受体激动剂,单胺氧化酶B 抑制剂,改善病情药物,胆碱酯酶抑制剂,控制非运动症状 预防疾病进展,深部脑刺激,对症治疗,金刚烷胺,展望：PD治疗药物需求的多元化,非多巴胺药物 新型多巴胺能药物,基因疗法,儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂,非典型抗精神病药,新型给药系统,细胞疗法,改善疾病进程,对症治疗,延缓疾病进展,控制运动症状,控制运动并发症,预防运动并发症,控制非运动症状,延缓疾病进展,61,例1. 35岁男性 左手静止性震颤, 伴动作缓慢1年 叔叔年轻时有类似病史,先用激动剂 再用美多芭(应非常敏感),PD患者用药举例,例2. 55岁, 男性, 作家 2年前出现左侧肢体震颤&动作慢 近1年右上肢亦出现明显震颤,可用美多芭 & 安坦,PD患者用药举例,可加用美多芭,例3. 67岁, 女性PD 病史3年半 一直用受体激动剂治疗,有一定的疗效 近半年出现走路不稳,PD患者用药举例,例4. 66岁男性, PD病史5年半 一直用美多芭治疗, 250mg, 3次/d, 疗效较好 近半年药效时间由每次控制4.5h减到33.5h,可用美多芭缓释剂,PD患者用药举例,例5. 69岁男性, 患PD 9年半 曾用过受体激动剂&美多芭等治疗有效 现服息宁250mg, 4次/d 近2月服药后23h出现异动症,应将缓释剂改为普通制剂,PD患者用药举例,结 语,PD治疗没有绝对的固定模式(不同患者的症状存在区别，对治疗敏感度也存在一定差异) 不同患者对治疗需求不同，同一患者在不同病情阶段对治疗的需求也不尽相同 指南适用于一般规律，实际应用时需注意详细了解患者病情（严重程度、症状类型等）、治疗反应情况（是否有效、起效时间、作用维持时间、开期延长和关期缩短时间、副作用或并发症）等，结合自己治疗经验，遵循指南，且体现个体化，以期达到更为理想的治疗效果,谢 谢 !,