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药品GMP培训讲义,(针对已通过认证企业) 吉林省食品药品监督管理局 药品安全监管处,第一部分 对GMP的认识和理解,GMP的概念和理解,现行规范用语：是药品生产和质量管理的基本准则 a.所执行的GMP必须是现行的（又称CGMP） b.GMP是对药品生产和质量管理过程的最低要求 c.GMP是原则和规定，不是具体方法和措施,GMP的基本要求,WHO的GMP规定 a.所有的工艺过程都一清二楚，根据经验进行有条不紊的检查，说明生产厂有能力前后一致地生产符合质量要求的药品 b.生产工艺的关键工序和工艺的重大变化都能得到验证,GMP的基本要求,WHO的GMP规定 c.具有必要的条件和设施，包括： 资历合格并受过培训的人员 具有足够的厂房和空间 合适的设备和维修设施 合格的物料、容器和标签 经批准的程序和指令 合适的贮存和运输设备 在生产管理人员负责的情况下，有足够的工作人员、实验室和设备，可以在生产过程中对生产加以控制,GMP的基本要求,WHO的GMP规定 d.相关设施应有适当的书面操作指南和程序，指南和程序要用清楚准确而不是摸棱两可的语言写成 e.操作人员经过培训，能正确地按程序操作,GMP的基本要求,WHO的GMP规定 f.生产要有记录（手写或记录仪），以示根据规定程序和指令要求的所有步骤都已实施，产品的数量和质量都要符合预期要求，出现的任何重大偏差都应完整记录下来并进行调查 g.有关生产和销售记录都应妥善保存，方便查阅，以便对每一批产品的历史都有案可查,GMP的基本要求,WHO的GMP规定 h.产品应妥为储存、销售，把影响产品质量的危险降到最低程序 i.建立一套完整的体制，可从销售和供货渠道收回任何一批产品 j.分析上市产品的用户投诉，调查质量缺陷原因，提出改进缺陷的措施和防止再生产缺陷的预防措施,实施GMP的目的,把影响药品质量的人为差错减少到最低程序 防止一切对药品污染现象的发生 以保证药品质量 建立健全完善的生产 质量管理体系,我省实施GMP现状,1998年1户企业（车间）通过GMP达标 1999年2户企业（车间）通过GMP认证 2000年16户企业（车间）通过GMP认证 2001年28户企业（车间）通过GMP认证 2002年49户企业（车间）通过GMP认证 2003年66户企业（车间）通过GMP认证 2004年上半年42户企业（车间）通过GMP认证 目前全省已有170户企业通过GMP认证，占应认证企业总数60%。,GMP发展特点,国际化。目前世界上已有100多个国家推行GMP，我国入世后，药品要参与国际市场竞争，国家或地区规范必须向国际性规范的标准靠拢。 标准化。我国GMP与WHO及美国和欧盟的GMP的基本原则要求是一致的。 动态化。科学技术是不断发展和进步的，GMP作为一种科学的制度和管理方法，也是不断向前发展和完善的，所以，我们称之为CGMP。,GMP发展趋势,药品质量内涵发生了深刻的变化 92版GMP：成品检验合格即可出厂，成品抽验具有局限性 98版GMP：药品放行前应由质量管理部门对批生产记录进行审核，合格的药品是生产出来的，不是检验出来的 参数放行法：验证概念的全面引入，对生产过程的全面控制比成品最终检验结果要可靠，目前仅限于最终灭菌产品,GMP发展趋势,药品质量保证体系不断扩大 质量保证：确保产品符合预定质量要求而作出的所有有组织、有计划活动总和。质量保证包括GMP以及GMP之外的其它内容。 由GMP派生出的其它规范 GLP（药品非临床研究质量管理规范） GCP（药品临床实验管理规范） GSP（药品经营质量管理规范） GUP（药品使用管理规范） GAP（中药材栽培管理规范） GPP（医疗机构制剂配制管理规范） 质量保证涵盖GMP的全部内容，GMP是质量保证的组成部分，质量控制则是GMP的组成部分。,GMP发展趋势,验证工作向纵深领域发展 92版GMP对验证的要求 第三十条：药品生产采用的自动化或程控设备应有验证，其性能及准确度应符合生产要求。 第三十二条：无菌设备内部工作情况须用仪表监测，定期验证。 第三十五条：设备更新时应予以验证。 对验证的要求仅限于设备。,GMP发展趋势,98版对验证的要求 第五十七条：药品验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。 总则第四条：药品生产过程的验证内容必须包括： a.空气净化系统 b.工艺用水系统 c.生产工艺及变更 d.设备清洗 e.主要原辅料变更,GMP发展趋势,无菌药品生产过程的验证内容还应增加： a.无菌设备 b.药液滤过及罐封（分装）系统 验证工作还将扩展 a.检验方法的验证； b.计算机系统的验证； c.为达到预期目标的其它验证。,2005年将对GMP进行修订,向欧美发达国家标准靠拢 对注射剂产品要求更加严格 不能灭菌的无菌产品最终工序分为有菌万级和无菌万级 对验证的要求进入更高的阶段,药品GMP认证申报资料,药品GMP认证申请书（附认证剂型和品种表）和市、州局药品GMP认证初审意见表（一式两份）和申请书电子文档（软盘或优盘），并附以下资料： 药品生产许可证和企业法人营业执照复印件。 药品生产管理和质量管理自查情况（包括企业概况及历史沿革情况、生产和质量管理情况、前次认证缺陷项目的改正情况）。,药品GMP认证申报资料,药品生产企业组织机构图（注明各部门名称、相互关系、部门负责人）。 药品生产企业负责人、部门负责人简历；依法经过资格认定的药学及相关专业技术人员、工程技术人员、技术工人登记表，并标明所在部门及岗位；高、中、初级技术人员占全体员工的比例情况表。,药品GMP认证申报资料,药品生产企业生产范围全部剂型和品种表；申请认证范围剂型和品种表（注明常年生产品种），包括依据标准、药品批准文号；新药证书及生产批件等有关文件资料的复印件。 药品生产企业周围环境图、总平面布置图、仓储平面布置图、质量检验场所平面布置图。,药品GMP认证申报资料,药品生产车间概况及工艺布局平面图（包括更衣室、盥洗间、人流和物流通道、气闸等，并标明人、物流向和空气洁净度等级）；空气净化系统的送风、回风、排风平面布置图；工艺设备平面布置图。 申请认证剂型或品种的工艺流程图，并注明主要过程控制点及控制项目。,药品GMP认证申报资料,药品生产企业（车间）的关键工序、主要设备、制水系统及空气净化系统的验证情况；检验仪器、仪表、衡器校验情况。 药品生产企业（车间）生产管理、质量管理文件目录。 药品生产企业环境保护、废气废水排放、安全消防有关证明、证书和标志复印件 药品委托检验协议 新开办药品生产企业（车间）申请药品GMP认证，还须报送认证范围涉及品种的批生产记录复印件。,药品GMP认证申请书的填写,受理编号、受理日期由省药品监督管理局填写。 企业名称、企业类型、生产地址、注册地址、法定代表人、企业负责人一定要与营业执照、药品生产许可证一致，如有变化要办理许可证变更手续。 企业名称、生产地址、申请认证范围的英文一定要准确。,药品GMP认证申请书的填写,认证范围 -制剂按剂型填写，且要与许可证剂型相一致，其中青霉素类、头孢菌素类、激素类、抗肿瘤药、避孕药、放射性药品在括弧内注明。如片剂（头孢菌素类）指单一头孢类产品；小容量注射剂（含激素类）指既有普通类产品又有激素类产品。 -有中药前处理和提取要在括弧内注明 -原料药应在括弧内注明所要认证的全部品种名称。如原料药（咖啡因、茶碱等）。 -生物制品填写名称品种，在括弧内注明相应剂型。如流感疫苗（小容量注射剂）。,药品GMP认证申请书的填写,建设性质 新建指新开办药品生产企业或新增生产范围 改扩建指在原厂区对现生产范围的改造，包括新建生产车间 迁建指异地改造,第二部分 从法律角度保证GMP的 贯彻和实施,正确理解药品定义,GMP的法律基础是药品管理法，实施GMP最起码要做到依法组织生产。 药品范畴：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。 中药材、中药饮片、医用氧属于药品，除中药材外，所有药品必须取得药品生产许可证后方可生产。,辅料范畴,辅料：是指生产药品和调配处方所有的赋形剂和附加剂 药品生产所使用的辅料必须符合药用标准，即必须按药典标准检验合格后方可使用。 空心胶囊属于药用辅料 辅料目前颁发药品生产许可证，但不是强制的。,从假药定义规范药品生产行为,药品所含成分与标准不符的,错贴标签（以他种药品冒充此种药品的） 错投料（贵细药材不投料） 中药添加西药,国家规定禁止使用的,禁止进口的药品 危害人体健康禁止使用的（如关木通、PPA） 禁用的保护野生资源（虎骨、犀牛角）,依据药品管理法规定必须批准生产的,药品生产必须取得批准文号（中药材、中药饮片除外） 品种整顿后，是否仍拥有合法文号 中药保护品种必须取得批准,成品未经检验即销售的,成品必须按规定进行全项检验 除动物试验外，成品其它检验项目不得委托检验。 必须按检验周期要求检验合格后方可销售（无菌7天、过敏试验21天） 检验方法应与标准要求一致,所使用的原料药必须有批准文号,企业自己生产用于制剂的原料药也要取得批准文号 中药原料国家核发文号的，要从有批准文号的合法单位购进，有质量标准无批准文号的要从有药品生产许可证的企业购进 特别要注意西药小品种原料药的来源（如前列地尔）,所标明的适应症或功能主治超出规定范围的,标签 说明书 小盒或中盒 标签说明书应按规定备案,其它假药行为：,变质的 被污染的,从 “劣药”定义规范药品生产行为,药品成分含量不符合国家规定的,少投料 低限度投料 投料折算错误 中药材用毛料投料,直接接触药品包装材料未经批准的,直接接触药品的包装材料要取得注册批准文号 企业自己生产接触药品的包材也要注册（塑料瓶大输液） 安瓶不得用于粉针剂和冻干粉针剂 非易折安瓶不得用于小容量注射剂和口服液 塑料瓶塞木塞、填纸、塞棉花是不允许的 原料药内包装袋是否经过注册 软膏剂不得使用锡铅管 直接接触药品的干燥剂也要注册 、,其它,未注明有效期或更改有效期的 不注明或者更改生产批号的 超过有效期的 擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的 其它不符合药品标准规定的（药品标识上没有标明药品通用名称、成份、规格、有效期、用法、用量、禁忌、不良反应）,无药品生产许可证生产药品,超出许可证生产范围生产药品 青霉素、头孢菌素在相应剂型后单列、激素类、抗肿瘤类药品也要单独列出 丸剂细划分为：蜜丸、水蜜丸、浓缩丸、水丸、微丸、糊丸、糖丸等。 实际生产地址与许可证生产地址不符 生物制品、原料药许可证要列出全部品种， 中药饮片也要持证生产 2004年7月1日后，通过GMP认证的剂型和品种方可生产。,药品委托加工,药品委托加工必须经药品监督管理部门批准，生物制品、注射剂、跨省委托由国家局审批，其它药品委托加工由省药监局审批 药品委托加工未经审批，对委托双方均按生产假药论处 中药前处理和提取委托加工也要经审批,药品生产工艺,药品必须按照国家药品标准和批准的生产工艺进行生产 药品生产企业改变影响药品质量生产工艺的，必须报原批准部门审核批准 存在先进的设备，落后的标准问题，生产方法的改变原则上不得影响药品质量，必须以符合质量标准为前提,药品生产工艺,采用先进的设备，工艺发生变化应进行验证 生产记录、工艺规程必须符合真实情况 中药饮片必须按照国家药品标准炮制，国家没有规定的，要按省炮制规范炮制,第三部分 实施GMP的后期管理,保证质量管理部门履行职责,质量管理部门是药品生产企业第一重要部门，对药品质量负全责。 要给予充分的授权，保证职责履行到位。 出现影响药品质量的任何偏差，都要由质量管理部门批准，按规定程序处理。 对物料供应商选择，中间产品使用，成品出厂放行、收回或退货产品处理有决定权。 参与文件修订、组织再验证工作 应有授权人对批生产记录审核，产品方可出厂销售,质量管理部门岗位职责,制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和检验操作规程，制订取样和留样制度； 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法； 决定物料和中间产品的使用； 审核成品发放前批生产记录，决定成品发放； 审核不合格品处理程序；,质量管理部门岗位职责,对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告； 监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数； 评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据； 制定质量管理和检验人员的职责； 会同物料采购部门对主要物料供应商质量体系进行评估；,质量管理部门岗位职责,对标签、使用说明书印刷的内容和式样进行审核； 负责对用户质量投诉和药品不良反应的收集和调查处理，并按有关规定及时向药品监督管理部门报告； 对药品生产出现的重大质量问题进行调查和处理，并按规定及时向药品监督管理部门报告； 负责企业验证的组织工作； 负责企业自检的组织工作。 批准和监督由被委托方承担的委托检验,再培训工作的要求,每年必须有培训计划，内容有：培训时间、培训内容、参加培训对象、培训人等。最好年初制定培训计划。 所有员工每年都要参加培训，新招录员工必须 进行岗前培训，员工职务晋升、岗位调转都要 进行培训。,再培训工作的要求,每个员工都要建立培训档案，培训要有记录，考核要有成绩。 培训内容：国家新颁布的法律、法规，国家新发布的行业标准，技术规程，企业新投产的产品，工艺、技术装备的改进，卫生学知识及洁净区作业要求，专业知识及业务技能等。,厂房设施的维护,墙、地面裂缝、脱落要定期修复。 照明设施的损坏要更换。 洁净区密封材料的脱落、老化要更新。 洁净区内饰物（窗、门、锁、传递窗、回风口）的损坏要及时维修。,空调净化系统的维护与运行,初效、中效过滤器要监测压差，定期更换。 高效过滤器每年至少要检测一次泄露和送风量（可与再验证同步进行） 压差、温湿度监测要符合规定，经过一年四季的运行，应保证在最恶劣条件下达到要求。,空调净化系统的维护与运行,尘埃粒子数、沉降菌要定期监测，原始数据要归档保存。 空调系统要按规定周期消毒（企业要自己积累数据、确定合理的周期）。 空调运行记录要完整，每天开启空调要考虑提取的自净时间。 空调系统一年要进行一次再验证。,仓储管理要求,仓储要安装必要的照明和通风设施。 温度、湿度要定期监测和记录。 物料和成品按规定要求储存。 取样环境要符合要求。,化验室的要求,化验室、中药标本室、留样观察室应与生产区分开 有特殊要求的仪器应有专门房间存放，并有防止静电、震动、潮湿等措施，符合仪器技术要求,化验室的要求,一般应考虑下列功能间 理化实验室（含毒气柜） 标准溶液配制及贮存（有温控要求） 普通仪器室 精密仪器室（符合仪器技术要求） 天平室（有温控要求） 高温室 留样观察室（分普通条件和特殊条件留样） 中药标本室 化学试剂库（含毒品库） 无菌室、微生物限度检验室 阳性对照，细菌内毒素检测室 独立的抗生素效价测试室,设备管理要求,企业应设专门机构或专人负责设备管理 所有设备、仪器、仪表要登记造册，建立台帐 生产设备应逐台建立设备档案 设备选型要符合生产要求，能在工艺规定的参数范围内运行 设备应易于清洗、消毒和灭菌 设备安装应便于操作、维修和保养 设备选择应有利于防止差错和减少污染 设备内表面材质不得污染药品,设备档案内容,生产厂家、型号、规格、生产能力、安装日期 技术资料（说明书、质量合格证、设备图纸、总装配图、备品备件清单等） 安装位置及施工图 维护保养检修的内容、周期及记录 设备的改进和变动记录 设备的验证或鉴定记录 设备的事故记录,设备的使用、维修、保养要求,设备应有使用记录，记明设备的使用时间。 设备维修、保养要有记录，记录维修、保养的时间和内容。 设备要定期维修、保养、防止设备参数“漂移”，防止润滑剂泄露。 更换设备要验证。 主要设备要定期进行再验证。,对仪器、仪表、衡器的要求,仪器、仪表的精密度应与检测范围相适应。 如分析天平，当取样量大于100mg选用感量为0.1mg天平，在10010mg选用感量为0.01mg天平。 根据称量物料重量的不同选用不同的衡器，如电子称、台秤、天平等。 测量压差应选用微压差表。 仪器、仪表、衡器应按规定定期校验，并要贴有标明有效期的校验标志。 检验仪器要有使用记录，记明使用起止时间，检验内容，使用状态和使用人等。,水系统的维护与运行,纯化水、注射水应连续循环运行。 运行停止后各最低点（如U形弯的使用点）应排空，避免积水。 以下情况要进行清洗和灭菌 停产后重新启动 微生物监控超标 到规定的周期时间,水系统的维护与运行,反渗透膜要定期清洗 活性炭为有机物集中地，除要自动反冲外，还要定期用蒸汽消毒。 水系统要制定清洗、灭菌周期（企业应积累数据制定合理周期）。 水系统再验证周期为1年。,物料储存要求,物料购入、储存、发放、使用应制订管理制度 企业应建立物料编码系统，每种物料应有专一的编码 物料要按品种、规格、批号分别存放，应按批建立货位卡 待验、合格、不合格物料应有状态标志，一般用黄、绿、红三种颜色标明 不合格品设专库或专区存放，严格管理（有效隔离），及时处理 固体物料、液体物料分开存放 净药材与未处理的中药材应分开存放 物料贮存应离地、离墙，并要有一定间距,物料取样要求,物料应按规定的取样件数取样，并在取样的外包装上贴取样证。 标签、说明书及外包装取样核对后，应放回原包装内。 原料、辅料取样后对原外包装要密封。 取样后的物料应先使用。 取样环境要符合要求。,物料贮存条件要保证,按质量标准规定的贮存条件贮存 药典规定的贮存条件 遮光：系指不透光的容器包装 密闭：系指将容器密闭，以防止风化、吸潮、挥发物进入 熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的材料严封，以防止空气与水分的侵入并防止污染 阴凉处：系指不超过20 凉暗处：系指避光并不超过20 冷处：系指210 中药提取的浸膏一般在阴凉处贮存 含有挥发性成品的中药材需要阴凉条件下贮存,特殊药品管理要严格,麻醉药品、精神药品应制订验收、储存、保养制度。 主要涉及品种：咖啡因、麻黄素、罂粟壳。 购买应按有关规定办理审批手续，到定点单位购买。 设专库存放，实行“双人双锁”。 帐、物、卡要相符、重点检查剩余数量。 要监督投料。,危险品贮存要安全,危险品包括易燃、易爆物品和强腐蚀性物品。 大宗危险品应设专库贮存，并要考虑安全性措施。 无专用危险品库，可委托符合条件单位寄存，但要有寄取协议。 车间贮存的危险品也应考虑防爆措施。 化验室贮存少量的有机溶剂要注意通风。,严格管理毒性药材、贵细药材管理,毒性药材、贵细药材应制订验收、储存、保管制度 毒性药材、贵细药材应设专库、专柜存放，实行“双人双锁”管理 毒性药材外包装上应有明显标志（黑底白字“毒”） 贵细药材品种由企业自行设定 应注意净料库应设毒性药材和贵细药材专柜,毒性中药材种类,砒石、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘虫、红娘虫、生甘遂、生狼毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一支蒿、红升丹、蟾酥、洋金花、红粉、轻粉、雄黄,严格执行物料贮存期限的规定,原料药应按规定的有效期限使用，近效期的优先使用。 没有使用期限的企业应规定贮存期限，到期后及时复验。 贮存期限内物料如出现受潮、变质或外包装破损等情况要及时复验。,标签、说明书管理要符合规定,标签、说明书应按品种、规格设专库或专柜存放 印有与标签内容物相同的小盒和中盒应按标签进行管理 标签、说明书根据批包装指令，根据实际需求量，计数发放 仓库和车间都应设标签销毁记录 注意标签零头数量是否准确 标签、说明书的设计应有质量管理部门审核，要注意对印刷模本的管理 要按文件要求，制定标签、说明书标准，内容要求与法定标准相一致 OTC特定标识要体现 标签、说明书要按规定备案。,严格执行各种卫生制度,各项卫生制度能否贯彻执行 现场卫生条件是否符合要求 进入洁净区人员是否按规定更衣、工作服是否按周期清洗 人员卫生是否符合规定，是否佩带饰物 废弃物是否及时处理 洁净区是否按规定消毒，消毒剂是否定期更换 对外来人员是否严格管理 人员是否每年体检一次，并要建立健康档案,对验证总的要求,是否有验证管理制度，是否制定验证总计划 是否有部门负责验证管理，成立验证小组 是否按规定组织再验证,再验证的项目,非无菌药品 空气净化系统（尘埃粒子数、沉降菌、换气次数、高效过滤器捡漏） 水系统（三个监测周期） 主要设备 主要原辅料、工艺变更是否进行再验证,再验证的项目,无菌药品还要增加 培养基模拟分装验证（冻干粉针、粉针剂产品必须做） 灭菌设备（干热、湿热、隧道烘箱）,再验证文件管理,每一验证对象都要有验证方案，应与首次认证时方案有区别，合理编制文件号 方案经审批后实施，验证结束后形成报告 再验证结束应对下一步生产起指导作用 再验证主要是性能验证，安装确认资料不必要重复 验证应扩展到生产过程中，每一项变更、变化都要进行验证。,验证的意义,法律、法规要求 保证产品质量的要求 达到预期效果的证明 降低成本的途径 变更方法、参数的依据 企业必须履行的义务,文件管理要求,要指定部门和专人负责文件管理。 文件要定期修订。 文件变更、修订要履行审批手续。 修订文件要有理由和依据。 修订后过时文本要全部收回。 文件修订后对相关人员要培训。 过期文件应留一套原本备查 每1份文件都应建立文件变更履历表，记载文件变更的日期、版号、修改理由。,文件修订要求,法律、法规、规范、标准修订时，相关文件应及时修订 厂房、设施、工艺、方法、参数变化时，相关文件要及时修订。 管理部门检查提出问题，相关文件要及时修订。 企业发展、转制、机构调整，管理变化，相关文件要及时修订。 一般企业2-3年对文件要进行系统修订。,生产工艺规程内容,产品概述 品名 剂型 处方（法定处方、制造处方） 生产工艺操作要求 物料、中间产品、成品的质量标准,生产工艺规程内容,生产过程的技术参数 生产过程控制的特殊要求 物料、中间产品、包装容器贮存的特殊要求 物料平衡的计算方法及限度范围 对成品的容器、包装材料的要求 安全和卫生注意事项,物料平衡,物料平衡：所有可见产出与投入的比值 收率：合格产品与投入的比值 物料平衡的计算是为了防止物料误用和非正常流失 收率计算是为控制生产成本 物料平衡计算应规定合理的限度范围，限度应经工艺验证后确定 物料平衡超出限度要查明原因 物料平衡计算要写明计算公式 物料平衡的重点是在制造工序和包装工序,贵细、毒性药材监督投料（6702条款）,要制定监督投料规定 明确贵细、毒性药材种类 领、用、结退是否有严格的管理及监控规定 投料是否有质量管理部门人员签字,批生产记录内容,批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者和复核者的签名、有关操作与设备、相关生产阶段的产品产量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及偏差特殊问题记录 批生产记录可按品种设计也可按剂型设计成通用格式 批生产记录一般设计成一边是操作指令（要求）一边是操作记录 返工应有相应的返工记录 批记录填写的内容是否符合工艺规程及SOP的规定 中药材前处理和提取可单独编制记录 批生产记录应保留至产品效期后1年,批生产记录内容,完整的批生产记录还包括 批生产指令 物料称重、复核记录 清场记录 清场合格证 质量检验报告 质量监控记录 批生产记录审核单 设备打印的原始记录,对批生产记录的评价,完整性 准确性 可追溯性,对状态标识的要求,状态标识是避免差错、防止混淆的有效措施 操作间、设备、容器、物料应有状态标识 状态标识阶段 生产中（或运行中）：标明物料名称、批号、数量、生产日期 待清洁 已清洁：上批产品名称、清洁时间、清洁有效时间、清洁人、检查人,对状态标识的要求,每一时间只能有1种状态标识 除此之外，设备还应有长期悬挂的技术状况标识完好标志。 状态标志悬挂不能混乱，不能妨碍操作。,对成品检验的要求,成品必须按批进行全项检验 除动物试验外，成品不允许委托检验。 检验方法必须符合法定标准 检验仪器要符合要求（如精度、适应性） 检验周期必须合理 仪器使用记录和原始检验记录必须真实 计算过程、检验方法是否准确，含量测试应为双份，计算过程2人复核。 要有检验所需的标准品和对照品,对原辅料及包材检验的要求,原料药应按标准要求进行全项检验 辅料必须按药用标准检验，无药用标准应符合食用标准 内包材应参考国家标准制定，选择检验项目应与影响药品质量有关（如微生物指标） 外包材标准企业自定，但印刷内容应与包材备案内容一致。 个别项目使用贵重仪器的可以委托检验，委托单位应通过计量认证。,工艺用水检验,根据工艺规程要求选用工艺用水 工艺用水：饮用水、纯化水、注射用水 饮用水应由水质监测部门定期（半年或一年）进行全检，企业可制定几项内控制指标进行监控 纯化水的电导率、PH值、氯化物、氨盐等指标应每两小时1次。在制水岗位上完成 纯化水、注射用水的全项检验应根据验证结果、制定检验周期，一般应每周1次 各用水点的全项检验一般应每月保证1次 微生物限度检测是企业内控指标，也应定期检测,留样观察,建立留样观察制度，有专人负责 留样分为法定留样、重点观察留样 重点观察留样 新产品稳定性考察 重大工艺改进、设备更新后留样 重点产品考察 根据留样时间和考察频次确定留样量 定期分析，并将观察结果按规定上报 成品应做到批批留样，留样量至少能满足两次复检的全项检验量，留样时间为效期后1年 原料、辅料留样时间根据具体情况确定 中药材留样时间至少为1年,检验试剂管理,试剂分普通试剂、化学纯、分析纯和基准试剂，检验时应按规定使用。 基准试剂存放应与其它试剂分开。 毒性试剂存放应与其它试剂分开，严格管理。 剧毒试剂应“双人双锁”存放在保险柜内，并建立严格的管理制度，按品种建立分发使用记录，用减重法称量，使用专用称量工具，销毁时要经过特殊处理并要有记录。,标准品（或对照品）的管理,标准品要有专人管理并建立管理制度。 要按品种建立标准品来源及分发使用记录。 从法定机构购入的标准品（对照品）可直接使用，无法从法定机构获得标准品时，可自制工作对照品，工作对照品应按规定制备、鉴别、测试、批准、储存，并定期复验,滴定液（标准溶液）的管理,滴定液应有配制、标定记录。 每种滴定液应按药典规定贮存条件贮存，并规定有效期。 滴定液应有专人管理并建立分发使用记录。,检定菌的管理,应制定检定菌购入、储存、传代、使用管理制度 检定菌按储存条件要求单独存放 检定传代次数要有规定 检定菌传代、使用要有记录,不合格品处理程序,在药品生产过程中不合格品主要包括： 物料在仓储接收过程中确认为不合格 物料抽样检验结果不合格 物料使用过程剔除部分 不合格的中间产品 灭菌、灯检、包装过程发现的不合格产品 成品检验结果不合格 库存不合格品（如包装破损、变质、超过使用期限等）,不合格品处理程序,物料在接收过程中，通过外观检查发现的不合格品，如外包装破损、吸湿、变质、包装材料尺寸规格、材质、印刷质量不符合标准等，一般由仓库填写不合格处理单，说明原因，报质量部门审核批准，做退货处理。但对已印刷好的包装材料，应通知供应商确认后，原则上就地销毁，以免流失。,不合格品处理程序,检验不合格的物料，一般按不合格品处理。但特殊情况可以限制性使用，如无菌原料药仅是菌检项目不合格可做口服原料药使用，物料限制性使用必须履行严格的审批手续，经质量管理部门批准，并有相应记录。,不合格品处理程序,生产过程中不合格中间产品，由车间会同有关人员调查原因提出处理措施，报质量管理部门审核批准。在确认不影响最终产品质量的情况下可以进行返工或者回收处理，如确认可能影响产品质量，则应报废或销毁。,不合格品处理程序,成品检验结果不合格，应由质量管理部门会同生产部门对生产过程进行追踪调查，查明原因，由质量管理部门提出处理意见，确认重新加工可以达到产品质量标准可以返工处理，否则应在质量管理部门的监督下进行销毁。,对供应商的审计要求,每种物料应有供应商审计档案。 主要供应商应到现场去考核。 原料药供应商除提供许可证复印件外，还应提供品种批准证明文件，检验报告单。 考核内容包括：厂房设施条件，工艺，质量保证体系，供货能力，企业信誉，产品质量等。 对供应商质量体系评估后，应有明确结论，主要物料应确定23家供应商。 变更供应商应经过审批,药品退货和收回,退货是商业渠道出现问题被退回的产品，是被动性的。 收回是出现质量或严重不良反应等问题而从市场上撤回产品，是主动性的。 对退货和收回产品质量管理部门都要提出处理意见。 退货和收回应有书面处理程序，紧急撤回时要制定相应措施和办法。 对退货和收回的产品要进行质量分析，如果因使用原材料不合格或者工艺上的问题等，涉及其它批号时应同时处理。,销售记录,销售记录必须按批建立，根据销售记录能追查每批药品销售情况。 销售记录内容要完整，尤其收货单位和地址要记清。 销售记录要保存至药品有效期后1年。,药品不良反应报告,药品不良反应主要是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或以外有害反应 企业应建立药品不良反应监测报告制度，并落实专门机构或专人负责 药品不良反应的报告范围： 上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告该药品引起的所有可疑不良反应 上市五年以上的药品，主要报告该药品引起的严重、罕见或新的反应,药品不良反应报告,药品不良反应实行逐级、定期报告制度。严重或罕见的药品不良反应应须随时报告，必要时可以越级报告 出现药品不良反应应详细记录和认真调查处理，情况严重时应收回全部药品,投诉及不良反应记录,应指定专人负责记录 记录中要有投诉人姓名、单位（地址）、联系方式的记载 投诉和反映问题的内容要记录清楚 要有调查和处理记录 要有处理程序的文件,自检的要求,自检程序 成立自检小组 制订自检规程及自检项目 现场检查并详细记录 写出书面报告，对检查进行评价，提出改进措施 将问题反馈到有关部门并制订追踪检查计划 自检报告归档 自检内容应覆盖GMP全部内容,自检的要求,自检频次 全面检查一般每年检查1次 部门或部分内容自检，每半年或每季度1次 不定期自检,第四部分 企业实施GMP存在的常见问题,实施GMP仅停留在表面上,企业领导不重视GMP工作，通过认证之后万事大吉。 GMP认证时制定的文件、制度形同虚设，认证后束之高阁。 新瓶装旧酒，现代化的厂房，原始的管理方式。 不重视人才，通过认证后人才流失严重。,培训工作不能深入开展,不重视培训工作，企业人员素质得不到提高。 每年培训计划相同，缺乏针对性。 新法律、法规得不到及时培训。 工艺改进、设备更新不能进行有效培训。 新员工及员工岗位调整后不进行培训。 岗位专业知识不能进行深入培训。,岗位职责不能有效贯彻,岗位职责内容不全面，部门责任不清。 工作有随意性，重要工作没有授权。 人员岗位调整不履行审批手续。 质量管理部门不能按规定履行职责。 不能按规定程序处理质量问题。,厂房、设施不能有效维护,建筑物的损坏、破裂、脱落不能及时修复。 设备不按规定清洁、保养，损坏不进行维修。 设备锈腐、防温层脱落不进行处理，管道、阀门泄露不及时修复。 高效过滤、回风口损坏、堵塞不及时更换。,空调净化系统不按规定运行,生产过程中不开空调，或只送风不进行温、湿度调节。 上班后才开空调，没有考虑自净时间。 不按规定的周期对环境进行监测及消毒处理。 对过滤器不按监测要求进行清洗、更换。,先进的设备不能合理使用,不熟悉设备性能，先进的设备被闲置。 认证后已淘汰的设备又重新使用。 设备改变不进行验证。,水处理设备存在隐患,不按工艺要求选用工艺用水，如大输液生产使用纯化水、固体制剂清洁容器具使用饮用水。 管道设计不合理，盲端过长，易滋生微生物。 纯化水、注射用水不循环使用，残余水不放尽。 注射水不在使用点降温，低于65循环。 不按规定对水系统进行定期清洁、消毒。 不按规定对水系统进行监测。,物料管理混乱,物料不按规定条件贮存。 仓储面积小。 物料不按品种、批号存放。 物料贮存不悬挂货位卡，帐、物、卡不符。 物料状态标识不明确。 中药材、中药饮片外包装无产地等标识。 不合格品、退货品没有专区或专库存放，没有进行严格管理。,取样不符合规定,取样环境不符合要求。 取样数量不足。 取样后内包装没有密封。 取样后未贴取样证。 开包的取样产品应先使用,现场卫生不符合要求,生产中的废弃物不能及时处理。 水池、洗手盆、地漏清洁不彻底，存在死角。 灯具、风口、墙壁悬挂物存留污物。 消毒剂不能定期更换。,人员卫生存在的问题,新招录员工未经体检上岗。 体检项目不全，没有体检表。 进入洁净区人员不按规定更衣，洁净服只有1套不能保证清洗更换。 洁净区操作人员佩带饰物，裸手直接接触药品。 对进入洁净区外来人员不进行控制和登记。,不进行有效再验证,不按规定的项目和再验证周期开展再验证工作。 缺少开展再验证的仪器和设备。 不可灭菌的无菌产品不进行培养基模拟验证。 再验证方案与前验证方案雷同。 编造再验证报告和数据。 再验证流于形式，对生产管理缺乏指导意义。,文件制定缺乏可操作性,脱离企业实际状况，盲目照搬别人模式。 文件不进行培训，操作人员不了解文件要求。 文件缺乏扩展性，不适应企业发展要求。 相关文件不一致，执行起来有矛盾。 未考虑特殊情况的处理措施。 文件修改不履行审批程序，随意修改。 文件分发没有记录，过时、作废的文件不能及时收回。,批生产记录不完整,有的产品、批次无批生产记录。 没有追溯性，出现问题不能查找原因。 数据记录不完整，主要参数、数量记录不全。 生产中的偏差情况、返工情况、不合格品处理情况没有记录。 字迹不工整，任意涂改和撕毁，不按规定签名和审核。 物料平衡计算不规范。,生产现场管理存在的问题,不按规定进行清场，生产结束后，物料、容器具、文件仍在现场。 生产现场管理混乱 换品种，批号不按规程对设备、容器具进行清洁。 同一房间进行两个批号的产品生产。 同时进行不同批号产品包装时，没有有效的隔离措施。 岗位、中间站存放的物料没有标识。 物料不脱外包装直接进入洁净区。 不按规定悬挂状态标识。,生产工艺存在的问题,不按工艺规程要求进行生产，制备方法不符合法定标准。 不按规定划分批号，批产量与设备容量不相符。 中药材不按规范炮制，购进中药饮片的渠道不合法。 不按规定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正确。 设备更新、工艺改进包材变更及采用新的灭菌方法不进行验证。 生产过程达不到工艺参数的要求 。,生产过程粉尘不能有效控制,环境压差设计不合理，产尘大岗位不能保持相对压差。 设备选型不合理，产尘部位裸露。 缺乏有效的除尘手段，不能有效防止粉尘扩散。 局部除尘设施不易清洁，易造成二次污染。 加料、卸料方式不科学，易造成粉尘飞扬。,质量管理部门不能严格履行职责,对物料购入把关不严，供应商审计流于形式。 生产过程质量监控不到位，不合格产品流入下道工序。 成品审核要履行职责，达不到内控标准的产品不能放行。 检验工作不细致，不按规定进行检验。,留样不符合规定,成品未做到批批留样，法定留样量不足。 必要的半成品、成品稳定性考查未开展，没有留样观察记录。 普通贮存条件留样与特殊贮存条件留样未分开。 原料药留样包装与原包装不一致。,检验报告不规范,要按法定标准列出全部检验项目，不能漏项。 检验结果应有原始检验记录支持，不能编造检验记录。 检验结论应符合法定标准，内控标准为企业控制质量的手段。 报告日期要符合检验周期要求。 检验报告格式要规范。,自检工作不认真,企业自检流于形式，不能真正查到问题。 自检记录不完整，对查到的问题记录不具体。 自检后存在的问题整改不到位。,第五部分 GMP认证跟踪检查要求,法律、法规的要求,药品管理法第六十八条：药品监督管理部门应当按照规定，依据药品生产质量管理规范，对经其认证合格的药品生产企业进行认证后的跟踪检查。 药品管理法第七十九条：药品的生产企业未按照规定实施药品生产质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款；情节严重的，吊销药品生产许可证。,法律、法规的要求,药品GMP认证管理办法第二十七条：省药品监督管理局负责对本行政区域内取得药品GMP证书的药品生产企业进行日常监督管理及跟踪检查，在药品GMP证书有效期内，应每年跟踪检查1次。 药品GMP认证管理办法第二十九条：在药品GMP跟踪检查中，发现企业不符合药品GMP要求的，按药品管理法、药品管理法实施条例及有关规定处罚。,跟踪检查方法,企业应按GMP要求组织自检 跟踪检查参照药品GMP认证程序进行，每户企业检查时间为2天，个别生产规模较大企业可延长1天。 按照药品GMP认证检查评定标准要求记录缺陷项目，并形成跟踪检查报告。 跟踪检查不事先告知企业，企业应按正常生产要求组织生产。,跟踪检查方法,跟踪检查主要追溯企业自认证以来或上次跟踪检查以来GMP实施情况。 跟踪检查的重点： 按照药品管理法及药品管理法实施条例的规定，是否有生产假、劣药品行为。 是否有超出药品生产许可证生产范围进行生产的行为；2004年7月1日以后未认证的生产车间（剂型）是否按规定停产。 是否有擅自委托和接受委托生产行为。,跟踪检查方法,跟踪检查重点 药品生产许可证许可事项发生变更，是否按规定办理变更登记手续。 是否按GMP要求制定保证药品质量的规章制度和生产记录。 产品批生产记录是否完整，是否批批归档。 产品销售记录是否完整，是否按规定保存。 药品生产所使用的物料是否从合法渠道购进。 是否按规定开展再验证工作。 是否按工艺规程和质量标准要求组织生产。,跟踪检查方法,跟踪检查重点 仓库贮存条件是否符合规定。 对原辅料、成品是否按规定逐批检验。 检验仪器是否齐全，原辅料个别项目不能检测，是否委托有能力单位进行检测。 特殊药品购买、使用、存储是否符合规定。 GMP认证或上次跟踪检查提出的缺陷项目是否已进行整改。,企业准备的申报材料,企业生产质量管理情况自查报告（为企业自检存在问题及整改情况的总结，内容不超过5页）。 药品生产许可证副本及变更记录和营业执照副本的复印件。 GMP认证或上次跟踪检查以来企业组织机构、生产和质量负责人以及生产、检验条件变动情况的说明。 委托检验协议。 企业接受监督检查及整改情况的说明。 以上材料统一用A4纸打字复印，交给检查组。,对跟踪检查结果的处理,对跟踪检查发现的一般缺陷项目要求立即改正。 对发现的严重缺陷项目要求企业限期整改，责令停产、停业整顿，情节严整的，吊销药品生产许可证。 对发现的违法、违规生产行为，按照药品管理法、 药品管理法实施条例有关规定进行处罚。,谢谢！,