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晚期NSCLC免疫和靶向治疗新进展,宁波市第二医院 放化疗科 饶创宙,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: （Imprime PGG） 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于NSCLC的二线治疗,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,The hallmarks of cancer. Cell. 2000,Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011,恶性肿瘤的特征（肿瘤微环境）,新增4个特征,肿瘤微环境,Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg,4,肿瘤免疫和免疫逃逸机制,免疫平衡状态,enhancer,regulator,suppressor,Balance of immunostimulation and immunosuppression in tumor immunology,stimulation,suppression,Immunosurveillance and immunotherapy,Immune escape and immunosuppression,stimulation,stimulation,suppression,suppression,NSCLC免疫治疗方法免疫检查点抑制剂,肺癌主动免疫治疗,1.靶向T细胞共抑制分子的单抗治疗 CTLA-4、PD-1与配体相结合可导致： T细胞对于肿瘤细胞的杀伤效应减弱，持续的信号可导致T细胞功能耗竭，包括增殖、分泌细胞因子、裂解肿瘤细胞的功能下调。,阻断共抑制分子信号能够活化T细胞，激活抗肿瘤免疫应答,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,Ipilimumab,CTLA-4: 下调 T-cell 活化 Ipilimumab： 全人源化单克隆抗体 阻断CTLA-4 受体 增强 T cell 活化,Korman, Peggs and Allison: Adv. In Immunol. 2006;90:297-339,Ipilimumab：作用机理,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell inhibition,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell activation,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,B7,T-cell potentiation,IPILIMUMAB blocks CTLA-4,CD28,CD28,近年来临床研究中治疗肺癌明确有效的单抗 1. Ipilimumab Now being tested in phase III trials for NSCLC and for SCLC . Other open ipilimumab trials include: A phase II trial of ipilimumab plus chemotherapy before surgery for patients with NSCLC. A phase I trial of ipilimumab plus targeted therapies (erlotinib or crizotinib) for patients with stage IV NSCLC who also have EGFR or ALK mutations. A phase I trial of ipilimumab plus Gleevec (imatinib mesylate), a c-Kit inhibitor, for patients with advanced cancer, including lung cancer. 2. Tremelimumab Another antibody targeting the CTLA-4 molecule, is being tested in a phase II clinical trial,CTLA-4 mAb,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,抗PD-1/PD-L1 Ribas A. N Engl J Med 2012; 366(26):2517-2519.,抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),Nivolumab:持久有效，里程碑意义的生存时间 MPDL3289A研究评价该药在NSCLC治疗中“力挽狂澜”,19,Nivolumab与PD-L1表达 Scott J. Antonia et al. WCLC 2013 P2.11-035,Nivolumab的最新进展,.这是一项开放标签的、多中心、多国家参与的随机试验结果 .期中分析结果：Nivolumab组患者的中位OS 为9.2个月 (95% CI: 7.3, 13.3)， 多西他赛组为6个月(95% CI: 5.1, 7.3) 风险比 0.59% CI: 0.44, 0.79, p=0.00025。,(PD-1)-阻断抗体,Nivolumab的最新进展,因期中分析结果出色，施贵宝公司提前终止试验，美国FDA 2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞状细胞非小细胞肺癌。,抗PD-1,1. Nivolumab 2. Pembrolizumab (MK-3475),Pembrolizumab (MK-3475)治疗晚期NSCLC的安全性和临床活性,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,KEYNOTE-001：研究设计,疗效评估 每9周进行一次 主要评估标准：RECIST v1.1 (独立中心评估) 次要评估标准：免疫相关疗效标准 (irRC) (研究者审查),Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,(PD-1)-阻断抗体,抗肿瘤活性(RECIST v1.1，中心评估),a包括确认和未确认缓解；b数据截止日期为2014年3月3日,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期评估：初治 vs. 复治,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期评估：不同剂量,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,PD-L1表达水平与缓解率,Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,生存期评估：PD-L1表达,PD-L1强阳性：=50%的肿瘤细胞 PD-L1弱阳性：1-49%的肿瘤细胞 染色阴性为PD-L1无表达,PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的PFS更长(HR=0.52; 95%CI:0.33-0.80) PD-L1强阳性患者较弱阳性/阴性患者的OS更长(HR=0.59; 95%CI:0.35-0.99),Garon EB, et al. 2014 ESMO Abstract LBA43.,治疗相关的不良事件,* 仅列出了1-2级特定不良事件术语,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,任何等级不良事件，发生率5%,3-4级不良事件或不良事件导致停药,总结与结论,Pembrolizumab毒性可耐受、可控 Pembrolizumab一线治疗PD-L1+NSCLC的抗肿瘤活性稳健 RECIST评估的ORR为26%，irRC评估的为47% RECIST和irRC评估的缓解者中分别有100%和90%仍维持缓解 (中位缓解持续时间仍未达到) RECIST和irRC评估的缓解者中分别有64%和86%仍接受治疗 RECIST和irRC评估中位PFS分别为27周和37周 额外的50例既往未接受治疗的PD-L1+患者入组KEYNOTE-001研究，进行生物标记物验证部分的研究 在最终分析时，总人群将采用临床试验检测的50%截点进行分析,KEYNOTE-024 比较pembrolizumab单独治疗与含铂类双药化疗对于既往未接受治疗的PD-L1+转移性NSCLC患者疗效的3期研究 2014年9月开始进行招募 KEYNOTE-010 比较两个剂量pembrolizumab与多西他赛对于既往接受治疗的NSCLC患者疗效的2/3期研究,Rizvi NA, et al. 2014 ASCO Abstract 8007.,抗PD-L1,MPDL-3280A,24周,MPDL3280A (抗PD-L1) ：Phase Ia (NSCLC) 疗效 (研究者评估)：鳞癌与非鳞癌疗效相似,RECIST 1.1 (ORR),SD24周,周PFS,全组 (n=175) 21% 19% 42% NSCLC (n=53) 23% 17% 45% 非鳞癌 (n=42) 21% 17% 44% 鳞癌 (n=11) 27% 18% 46% Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A Ia期 (NSCLC) ：IHC亚组分析 疗效 (研究者评估)：PD-L1表达与临床获益相关,NSCLC人群 (n=53),ORR %(n/n),PD %(n/n),IHC 3 83%(5/6) 17%(1/6) IHC 2 和 3 46%(6/13) 23%(3/13) IHC 1 31%(8/26) 38%(10/26) 合计 23%(12/53) 40%(21/53) Soria JC, et al. 2013 ESMO Abstract 3408.,MPDL3280A最新进展,2015.5.13罗氏公司更新了一项试验结果，该试验有287名既往有过治疗的非小细胞肺癌患者参与，试验结果显示，与那些以化疗治疗的患者相比，这款免疫治疗药物使那些有最高水平该生物标志物患者的死亡风险降低53%。 生存期的改善还可以在有较低PD-L1水平的患者中观察到，但差异并不明显。“PD-L1表达越多，受益越大，”罗氏基因泰克单元的首席医疗官Horning如是称。在5月13日发布的科学总结或摘要中，数据进行了更新，结果将在这个月底要召开美国临床肿瘤学会年会上公布。 MPDL3280A正被研究用于一系列不同类型癌症的治疗，该药物已被美国FDA授予突破性治疗药物资格。,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗,Imprime PGG一线治疗期NSCLC的 一项随机对照多中心的期临床研究,W. Engel-Riedel (Koln, Germany),F. Schneller (Munich, Germany),M. Wolf (Kassel, Germany),W. Schuette (Halle/Saale, Germany),J. Lowe (Eagan, United States of America),P. Mattson (Eagan, United States of America),M. Gargano (Eagan, United States of America),M. L. Patchen (Eagan, United States of America),R. D. Huhn (Eagan, United States of America),A. Braun (Eagan, United States of America),W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32,试验设计,Imprime PGG 是一种新型的天然免疫细胞调节因子，可以通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活中性粒细胞，单核细胞和巨噬细胞对抗补体调理肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。,期NSCLC 既往未接受过治疗 （n=92）,紫杉+卡铂+贝伐单抗+Imprime PGG （n=61）,紫杉+卡铂+贝伐单抗 （n=31）,2:1,贝伐单抗+Imprime PGG维持治疗,贝伐单抗维持治疗,W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32,主要终点：ORR 次要终点：DCR，PFS，OS和安全性,主要终点 ORR,试验组,对照组,W. Engel-Riedel et al.2014 ESMO, Abstract LBA32,次要终点 PFS OS,研究结论： Imprime PGG 联合贝伐单抗和化疗对于 晚期NSCLC尚未显示优势,非小细胞型肺癌免疫治疗进展 Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1,主要内容,1.免疫部分 (1).恶性肿瘤的免疫特征和免疫治疗靶点 (2).目前热门的免疫治疗进展： a.抗CTLA-4 (Ipilimumab等) b. 抗PD-1 (Nivolumab,MK3475等） 抗PD-L1 (MPDL-3280A等） c.通过补体受体3（CR-3）依赖性机制激活: Imprime PGG 2. 新靶向药物和化疗的联合 a. Necitumumab联合化疗用于鳞癌一线治疗:SQUIRE研究 b.Ramucirumab联合化疗用于二线治疗：REVEL研究,比较健择/顺铂+Necitumumab与单纯 健择/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的 多中心随机开放III期 SQUIRE研究,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,SQUIRE：研究设计,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性 探索性终点：EGFR蛋白表达 (IHC、H-评分),患者选择并非基于EGFR蛋白表达 影像学肿瘤评估 (研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD 强制性进行组织收集,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,EGFR抗体,OS (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,中位随访：Gem-Cis+Neci 25.2个月；Gem-Cis 24.8个月,肿瘤缓解情况 (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,研究后全身治疗 (ITT),Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,安全性,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,总结与结论,SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究 研究达到其主要终点，OS显著改善 在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOG PS 2亚组 Necitumumab联合健择/顺铂治疗安全性可接受 SQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限,Thatcher N, et al. 2014 ASCO Abstract 8008.,比较Ramucirumab+多西他赛与安慰剂 +多西他赛二线治疗NSCLC的 随机、双盲、III期 REVEL研究,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,REVEL研究设计,主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性、患者报告结局 分层因素： EGFR PS 0 vs. 1 性别 既往维持治疗 人种,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,按RECIST v1.1的肿瘤缓解 (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS (ITT人群，研究者评估),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,PFS亚组分析(组织学),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,终止后治疗,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,OS (ITT人群),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,OS亚组分析(组织学),Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,安全性,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,TEAE=治疗相关不良事件,总结与结论,REVEL研究满足主要终点，即OS改善 与PL+DOC组相比，RAM+DOC组显示出显著的PFS和ORR改善 在大部分亚组中，OS和PFS的改善一致，包括鳞状和非鳞状组织学亚组 在DOC中增加RAM治疗，并未增加致死性SAE和AE。 REVEL研究是首个表明在含铂类化疗进展的IV期NSCLC患者标准化疗中增加新药物可改善生存的研究 基于REVEL研究，美国FDA于2014.12.14批准其用于治疗转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)。,Ciuleanu TE, et al. 2014 ASCO Abstract LBA 8006.,小结,免疫治疗在治疗晚期NSCLC患者中观察到较好的抗肿瘤活性。 无论是抗CTLA-4还是抗PD-1，PD-L1的药物试验均获得了非常理想的临床获益，其中Nivolumab已被FDA批准用于晚期鳞状细胞性NSCLC的治疗。 Necitumumab联合健择/顺铂治疗肺鳞癌取得较大进展。 Ramucirumab+多西他赛已被批准用于治疗转移性非小细胞肺癌,谢 谢！,
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