【基金标书】2011CB808500-溶液、界面及蛋白微环境中分子结构与化学反应的理论方法和计算模拟

项目名称： 溶液、界面及蛋白微环境中分子结构与化学反应的理论方法和计算模拟首席科学家： 方维海 北京师范大学起止年限： 2011.1 至 2015.8依托部门： 教育部二、预期目标我国的理论化学发展水平，与国际最高水平比较，还有较大的差距。我国自己提出和发展的理论方法和程序只有很有限的几个，并且还没有得到广泛的应用。要在国际理论化学界占有一席之地，我们必须大力发展自己的理论和计算方法，建立拥有独立知识产权的计算软件系统。但另一方面，我 们也看到，利用已有的量子化学方法和软件包，已经能 够对大量的化学、材料、生物及 环 境等领域的问题进行研究，促进相关学科的发展。因此， 对这些领域的重大问题进行系统的计算和模拟也是理论与计算化学领域的重要组成部分。鉴于上面的考虑，本项目的 总体目标是：发展新的理论化学方法和相应的计算手段，准确预测复杂环境中分子的结构和反应动力学，获得原创性强、能产生重要国际影响的成果；同时建立并完善电子结构理论和化学动力学方法体系，搭建理论化学计算模拟平台，使我们在国际理论化学界占有一席之地。五年预期目标: （1）发展单参考耦合簇理论框架下的电子相关方法，准确的描述系列小分子结构和反应机理；发展基于能量的分子片方法，实现溶液中分子结构、光谱和反应性的从头算模拟；（2）发展多尺度的化学动力学理论和数值计算方法，实时探索凝聚相分子构象和化学反应等动态过程，分析超快多维光谱背后的物理化学本质；（3）完善 QM/MM 近似方法，拓展基于 QM/MM 近似的基态自由能计算方法到激发态，建立非绝热自由能途径和自由能面交叉结构的优化方法以及自由能面上跃迁几率的计算方法；（4）编制具有自主知识产权的计算模拟程序包，搭建溶液中分子结构、光谱和反应过程的理论计算模拟平台;（5）在理论计算模拟的基础上，弄清系列羰基化合物水溶液光解离机理和核酸碱基激发态动力学过程；（6）探明溶液中固氮酶、氢酶、核苷水解酶和蛋白激酶的催化机制，揭示生物酶对底物的选择性和底物对酶活性调控作用的微观本质；（7）建立溶液中固体表面溶剂化的理论模型、表面反应过渡态搜索方法和多尺度动力学模拟手段，应用于预测溶液中表面重构、腐蚀和催化反应的动力学过程，获得一些有普遍规律性的溶液催化动力学理论。三、研究方案要从理论上可靠预示溶液/界面及蛋白环境中分子的结构特性和化学反应的机理，透彻理解气相分子的结构和反应性是关键的第一步。因此，必须发 展高精度的电子相关方法，这就是课题 1 的主要研究内容。电子结 构计算可以得到分子的静态结构和反应能垒，但要实时描述复杂环境中反应的动态过程，多尺度的动力学方法是必不可少的，这正是课题 2 所要解决的关键问题。一旦建立了处理气相分子性质的电子结构理论和动力学方法，随后的问题就是如何处理环境效应。课题 1 采用基于能量的分子片方法实现溶剂效应的从头算模拟，课题 2通过引入随机场处理分子体系与环境的耦合动力学，课题 3，4 和 5主要是应用分子动力学模拟和统计力学方法处理溶剂、界面和蛋白环境对分子结构和反应性的影响。发展理论方法的目的是为了解决分子结构和化学反应的实际问题。在这一思想的指导下，本项目的五个课题都开展实际体系的计算模拟工作，但 课题 1 和 2 以测试理论方法的有效性为主，而课题 3，4和 5 则主要是解决溶液光化学、生物酶催化和多相催化的机理和动力学问题。概而言之，本 项目采用从气相到溶液、从静态到动态、从理论到应用的技术路线，开展溶液、界面以及蛋白环境中分子结构和化学反应的理论计算模拟工作。发展高精度的电子结构理论、动力学方法和线性标度的理论计算手段等方面，人们做了大量深入的研究工作，取得了令人瞩目的成功。但是其计算精度和计算效率还远远不能满足人们解决实际问题的需求。本项目将发展耦合簇理论框架下块定域化和多参考态的电子相关方法，着力提高电子结构计算的精度和效率；将建立处理复杂体系的量子、量子半经典、直接从头算和粗粒化的动力学方法体系，定量精确地描述不同环境中分子结构和性能随时间的变化规律；将得到溶液/界面溶剂化理论模型、表面反应过渡态搜索手段和非绝热自由能途径优化方法，预测溶液/界面反应过程的机理。建立新的理论和方法体系并搭建计算模拟平台，是本项目的主要特色和创新点。通过项目的实施，将在电子结构和化学动力学基础理论方法研究中取得突破性进展，获得原创性强的成果，在国际上占有一席之地。先前的理论计算模拟工作主要集中气相、孤立分子的结构和化学反应。然而，绝大多数真 实分子体系的化学反应是发生在溶液中或表面上，分子间的相互作用与分子内的物理和化学过程相互耦合，产生了一系列相互关联的过程。即使采用时间和空间高分辨能力的光谱和衍射实验技术，要在原子水平上描述分子内和分子间每一个自由度随时间的变化也是不可能的。而电子结构计算和动力学模拟在这方面有其独特的优势。本项目旨在发展不同精度的电子结构理论和多尺度的动力学方法，重点解决溶液、界面和蛋白环境中分子的电子结构、光化学反应机理、催化反应动力学和介质中能量弛豫等实际问题。这是本项目的另一特色和创新点。通过本项目研究，解决系列分子结构和反应性以及环境效应的微观本质问题，发现其中的新现象和新规律。本项目的课题负责人和骨干成员长期从事发展理论方法和解决实际问题应用研究，但各有自己的主攻方向和侧重领域。他们在研究工作中已经取得了国际同行认可的成绩，为本项目的研究奠定了扎实的前期基础，是本项目研究取得突破性进展的关键因素。我们将在现有工作的基础上，充分发挥研究功底深厚、思想活跃研究队伍的潜力，明确研究重点和突破的方向，有国家重点基础研究计划的支持，定能实现本项目的目标。四、年度计划2011 年度：（1）发展和改进 QM/MM 计算方法，探索从头算方法和密度泛函作为 QM 计 算的可用性，确定适宜的量子化学方法和相关的活化空间；（2）应用 QM/MM 组合方法，研究噻吩、呋喃、吡啶和DNA 的碱基的激发态 性质和光反应机理， 获 得势能面锥形交叉结构和激发态动力学基本信息。 （3）在单参考 CC 理论框架下，发展并完善基于 UHF 波函数的 CCSD(T)-h 方法，实现程序化。开发基于能量的分子片方法的高效计算程序，研究较大“分子簇 ”的结构和性质。在DFT/TDDFT 理论框架下发展有效计算方法，研究分子聚集体或构筑基元的激发态、分子在激发态上的驰豫等过程。 （4）建立模拟水解酶、脱羧酶、 P450 酶、固氮 酶、蛋白激 酶等酶催化过程的 QM/MM 计算模型。 （5）将致力于非微扰量子级联主方程方法和随机化方法的完善和进一步发展，特别是针对重要化学体系如光合作用等系统、量子输运、量子测量等过程的特点，发展高效计算方法并编写计算程序。 （6）依靠第一性原理 DFT 计算， 发展并采用适合的参数化的连续介质模型, 并结合分子动力学模拟，研究水和简单电解质在固体表面的吸附，排列和极化。探索和寻找更快速的表面反应过渡态的方法，研究溶液对表面简单化学反应的影响。项目的第一年有望在电子结构理论、动力学方法和 QM/MM 组合方法以及相关的计算软件开发方面取得进展。相关的研究工作将发表高水平论文 20-25 篇。2012 年度：（1）进一步完善 QM/MM 计算方法，重点发展基于QM/MM 近似的自由能途径优化方法。完成激发态半经验的 QM/MM直接分子动力学（MD） 计算模拟，用统计平均的方法，计算激发态自由能途径的垒高和绝热反应的速率。 （2）用 QM/MM 自由能方法，优化激发态上自由能途径和自由能面的交叉点，定性的分析非绝热光反应过程，借鉴势 能面经典轨迹和跃迁几率的概念，发展自由能面交叉点附近的跃迁几率计算方法，定量描述溶液光反应非绝热过程的速率。（3）应用于研究苯甲酸、苯甲醛和苯乙酮等羰基化合物水溶液的光解离反应，探索 势能面锥形交叉结构和相应的内转换过程的溶剂效应，阐明系列羰基化合物水溶液光反应的机理和动力学。(4) 发展组合VB/MM 计算方法，开展含硫铁簇金属酶和含锌金属酶的计算模拟研究。 （5）发展并完善基于 UHF 波函数的 CCSD(TQ)-h 方法，实现程序化；利用基于能量的分子片方法，研究溶液相中分子的电子光谱，获得溶液相中分子的微观结构信息。 （6）将非微扰量子级联主方程方法和随机化方法应用于分子聚集体中相干能量转移过程及其光谱特征、量子输运、量子 测量等研究，探讨量子系统与环境相互作用对相干能量转移的影响。建立多自由度体系的粗粒化理论框架。在此基础上，探索有效的近似粗粒化动力学方法的可能性，分析其适用范围。同时，利用分子动力学模拟和量子化学从头计算方法，为粗粒化模型提供物理参数并验证模拟的有效性。 （7）发展第一性原理的电化学理论研究方法，利用修改的 Poisson-Boltzmann 理论对带电固体表面总能量进行计算，以燃料电池有关的电催化反应为研究重点，比如以在金属表面上的氧气还原反应为例，研究 Pt 合金催化剂 的性能，考察表面电压对表面形貌、化学反应的影响，同时研究一些相关谱学（如 Raman）性质和实验对照。项目第二年主要完善电子结构理论和动力学方法，测试方法的可靠性和可用性，同时解决溶液、金属表面和蛋白中一些结构和反应性问题。相关的研究工作将发表高水平论文 30-35 篇。2013 年度：（1）完善基于 QM/MM 近似的非绝热自由能途径优化方法，重点开展尿嘧啶、尿苷、 鸟嘌呤、 鸟苷等化合物溶液光化学反应机理和碱基激发态动力学的核酸环境效应的计算模拟；（2）发展 NPT 系综的耗散粒子动力学方法，完成模拟程序的编写工作，在该 系综下重复 NVT 系综下的动力学过程，并做比较和分析；改变溶液中盐的浓度，模拟抗菌肽和细胞膜相互作用过程。近一步优化耗散粒子动力学中的力学参数，将分子动力学和 DPD等温系综结合，完善 NPT 系综的耗散粒子动力学方法。 （3）开展蛋白质环境下化学反应过程的计算研究，阐明几类酶体系蛋白质环境对催化活性调控的分子机制，完成 VB/MM/PCM 方法程序的编写。 （4）用 QM/MM 组合方法，研究染料分子与蛋白质分子和溶剂环境的相互作用等。考虑蛋白质分子和溶剂环境对染料分子的位能和染料分子间相互作用的影响。同时研究存在于弱相互作用体系中的长程电子相关效应等。 （5）利用修正算符微扰理论，探索新的非绝热半经典初值表示动力学方法并应用于物理模型和简单化学体系。借助半经典近似，发展一般环境对体系诱导的随机场的有效计算方法。探索经典和量子耗散体系非高斯环境的处理手段，研究非高斯性对体系动力学的影响以及在量子演化中所起的特殊作用，阐明环境造成的不同量子单元涨落的相关性对复杂分子体系中退相干及能量转移过程的影响。 （6）采用结合均匀介质模型和真实原子动力学模拟研究晶体表面有水层和紧密吸附层的结构，以及在反应条件下的竞争吸附等；在周期性计算方法中的实现体系的电压可变，即系统电子数可调，研究溶液条件下金属团簇，纳米粒子或复杂氧化物上的一些重要催化反应。着重考虑更好地处理快反应步骤，有效转换表面模型到两维的格子模型，并能够有效考虑大量物种间相互作用。项目第三年继续完善电子结构理论和动力学方法，但重点是解决溶液、金属表面和蛋白中一些结构和反应性问题。在大量激发态动力学模拟、溶液中化合物光化学反应机理以及溶剂效应研究基础上，在基于 CCSDT、QM/MM 和不同尺度的动力学方法上取得突破性进展，在解决复杂环境中激发态动力学和化学反应机理的环境效应方面，发现新的 现象和规律，深刻理解环境调控作用的本质，发表相关的高水平研究论文 35-40 篇，并多次在国际 学术会议上交流研究成果。2014 年度：（1）完善多尺度的电子结构理论和动力学方法，使其成为研究溶液光化学反应和复杂环境中结构及态动力学的有效工具，结合计算机技术的发展，尤其是基于 GPU 的计算机软件系统的发展， 建立结构 优 化和动力学模拟平台，精确的 优化不同环境中的反应途径，开展 DNA 光损伤和光修复 过程的理论计算模拟，在光生物过程的微观本质认识方面取得突破。 （2）开展纳米粒子和蛋白作用过程的计算模拟研究，探索纳米微结构环境对生物化学过程的调控作用。 （3）研究能量传递、电荷转移以及激子间的相干效应，为制备长距离能量、电荷传输的分子器件提供理论指导。 （4）在前期工作的基础上完善非绝热半经典初值表示即时生成动力学方法和程序，阐明重要溶液以及生物相关的光化学反应的微观机理，揭示溶剂效应。建立不同层次的有效粗粒化动力学算法并实现程序化，研究分子体系的自组装等过程。 （5）采用大规模的并行理论计算模拟，解释电化学、光激发条件下的反应机理，取得一些有普遍规律性的催化动力学理论，对一些相关的催化剂设计产生指导意义。利用在电化学催化中的研究基础和理论计算方法，对光降解水等光催化过程进行基础动力学研究，寻找反应的决速步，反应的表面形貌控制关系，提出表面光催化过程普遍机理。项目第四年与第三年的总体目标基本相同，继续完善电子结构理论和动力学方法，但重点是解决复杂环境中分子结构和反应性问题。在认识结构和反应性的微观本质上取得突破性进展，在 DNA 碱基激发态动力学、溶液中羰基化合物的光化学反应机理、表面光催化反应和光生物过程的计算模拟方面，取得创新性的研究成果，发表高水平的研究论文 35-40 篇，在国际学术会议上做大会 报告 3-5 人次，主办1 次溶液光化学和复杂环境激发态动力学方面的专题国际研讨会。2015 年度：（1）建立并完善不同精度、不同层次的量子力学、分子力学、量子动力学、量子-半经典动力学、分子 动力学、粗粒化的耗散粒子动力学以及它们的组合方法，完善复杂介质环境中的理论化学方法，创制具有自主知识产权的、基于不同近似的绝热和非绝热过程计算软件，搭建复杂环境中分子结构和化学反应性计算模拟平台；（2）利用自己发展的方法和计算模拟平台，系统研究羰基化合物光化学反应、DNA 光损伤以及光修复 过程、酶催化反应、晶体表面催化的溶剂效应；探索不同环境中化学反应性特点和规律， （3）总结和整理理论方法和应用研究的成果，同时发现新的挑战性的科学问题。相关的研究成果将发表高水平论文 30-40 篇，撰写相关的 综述性论文 5-8 篇，主办 2 次溶液光化学和复杂环境激发态动力学方面的专题国际研讨会，使我们的研究工作在国际上产生重要影响，并占有一席之地。一、研究内容本项目将围绕三个科学问题，发展新的理论思想、方法和相应的计算手段，并用以阐明复杂环境中分子的电子结构和动力学过程的本质， 主要研究内容包括：（1）发展耦合簇理论框架下高精度的电子相关方法。通过将正则非限制性的 Hartree-Fock 轨 道变换为“ 对应”轨道，使分子轨道分成“活化”和“ 非活化” 两个部分。在此基 础上，高重激 发组态的贡献也可分为“ 活化” 和“ 非活化” 两部分，而被分 别处 理。采用这种分而治之的办法，可确保耦合簇计算的精度不变，但可显著提高其计算效率。在块定域化耦合簇理论中，采用推广的价键组态波函数，发展出多参考态耦合簇新方法。与目前流行的电子结构方法相比，这两类方法将在保证高精度的同时，大大提高计算效率。（2）基于能量的分子片方法和溶剂效应的从头算模拟。首先，采用量子/ 经典力学近似和基于能量的分子片方法，对由溶质分子和其紧邻的溶剂分子组成的“ 分子簇 ”进行从头算 处理，而更外层的溶剂分子则用分子力场处理；然后，将蒙特卡罗模拟和自由能微扰方法相结合，计算化学反应的溶剂化自由能变化，并与气相反应比较，获得溶剂效应的定量信息；最后，将应用基于能量的分子片方法，计算溶液相中分子的振动光谱和电子光谱，通过与实验光谱数据的比较，获得溶液相中分子的微观结构信息。（3）发展针对不同尺度的凝聚相化学动力学理论。我们将探索一般环境的非高斯场特征，特别是用半经典近似研究环境的量子效应，从基本量子和经典力学入手，建立准确描述热库影响但只包括感兴趣的模式的动力学主方程。同时拓展和改进已有的非绝热过程量子半经典方法，发展直接从头算动力学方法和程序。（4）针对处理溶液光化学反应的需要，发展基于量子/经典力学（QM/MM）近似的反应自由能途径优化方法，重点解决羰基化合物溶液光化学反应和核酸碱基激发态动力学的微观本质问题。首先将半经验组态相互作用方法与 Amber 分子力场相结合，完成半经验的QM/MM 直接分子动力学（MD）计算模拟，并用 统计平均的方法，计算自由能途径垒高和绝热反应速率。其次，拓展基态从头算 QM/MM自由能方法到激发态，优化激发态上自由能途径和自由能面的交叉点，定性的分析非绝热光反应过程。最后，借鉴势能面经典轨迹和跃迁几率的概念，发展自由能面交叉点附近的跃迁几率计算方法，定量描述非绝热光反应过程。（5）应用不同尺度的量子/经典力学和动力学方法，模拟溶液中生物酶的结构特征和酶催化反应机理，阐明生物酶对底物选择性识别以及底物对生物酶功能调控的分子基础；对底物和生物酶活性部位的氢键网络形成过程进行研究，探索生物酶突变体引起的活性部位结构变化以及与底物之间氢键网络的变化，揭示生物酶的结构活性关系。（6）溶液中晶体表面催化反应的理论和计算模拟。依靠基于第一性原理计算的热力学和动力学数据，采用参数化的连续介质模型、分子动力学模拟和动力学蒙特卡洛方法，建立合适的热力学性质和动力学过程的多尺度计算方法。以 Pt 催化的氧气还原（ ORR）为反应体系，探索溶剂对反应各基元步骤的影响，理清反应机理，寻找更稳定、活性更高的新催化材料。