替格瑞洛从机制到临床.ppt

替格瑞洛-从机制到临床,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,2011 ESC NSTE-ACS指南：替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板药物,Hamm CW, et al. Eur Heart J 2011;32:2999-3054.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,不论何种治疗策略 替格瑞洛均降低患者心血管死亡率,在PLATO总体ACS人群和亚组人群中，替格瑞洛组心血管死亡及全因死亡均明显降低,ACS, 急性冠脉综合征; CABG, 冠状动脉旁路移植术.,Cannon CP, et al. Lancet 2010;375:283293; Held C, et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:672684; James S, et al. BMJ 2011;342:d3527; Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加,Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率,尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研究中两组的主要出血发生率类似1,2,14,12,10,8,6,4,2,0,事件 (%),PLATO 主要出血,TIMI 主要出血,需要输RBC 的出血,危及生命/致死性 出血,致死性 出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,NS,NS,NS,NS,NS,1. Becker RC, et al. Eur Heart J 2011;32:29332944; 2. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057.,CABG,冠状动脉旁路移植术; RBC, 红细胞; TIMI, 心肌梗死溶栓治疗; NS, 无显著差异,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛临床获益是否与其独特机制有关？,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,P2Y12受体抑制剂的分类,第三代： 普拉格雷,1991,1997,2009,Cl,N,S,OCH3,O,2011,III期研究阶段,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb 2011;18:431-42. Joshi RR, et al. Platelets. 2013 Oct 10.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,可逆性P2Y12受体抑制剂的演变： 从ATP到坎格雷洛，再到替格瑞洛,ATP 是ADP诱导聚集的竞争性拮抗剂 ATP不稳定，效力低 寻找稳定的，高亲和力的类似物 取代第2位上的腺嘌呤 增加亲和力 取代三磷酸根上, 位上的甲基 增加稳定性,半衰期短,CPTP,替格瑞洛,Van Giezen et al. Sem Thromb Haemost. 2005;31:195204.,ATP: 三磷酸腺苷；ADP：二磷酸腺苷；CPTP：环戊基三唑嘧啶,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛：双重作用机制,替格瑞洛通过血小板(P2Y12)途径和腺苷 (ENT-1) 途径起作用 噻吩并吡啶类药物只通过血小板途径起作用,1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009;7:15561565. 3. Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111. 5. Husted S, et al. Eur Heart J 2006;27:10381047. 7. Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 9. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 11. Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol; In press.,2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 4.Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 6. Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:277283. 8. van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 10. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther;2014; 19(2):209-19.,CPTP, 环戊基三唑嘧啶; ENT, 平衡型核苷转运载体.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛可直接起效， 而噻吩并吡啶类药物为前体药物,Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.,CYP：细胞色素 P450,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛作用特点：起效快，逆转也快,替格瑞洛与P2Y12受体50%结合和解离时间分别为3.8 0.9 min 和 13.5 1.9 min,Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷更快速起效， 为急诊PCI赢得时间,41%,8%,88%,38%,*替格瑞洛 vs 氯吡格雷： P0.0001,替格瑞洛 180mg (n=54),氯吡格雷 600mg (n=50),安慰剂 (n=12),100,80,60,40,20,0,血小板聚集抑制率 (%),*,*,*,*,负荷剂量,时间 (小时),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,ONSET/OFFSET*研究: 多中心随机双盲研究，在123例稳定冠心病患者中进行的药物动力学研究,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,*替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛抗血小板作用更强更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷无反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制 *本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛抗血小板作用更强更一致,RESPOND*研究：氯吡格雷有反应者换用替格瑞洛进一步降低血小板聚集,Gurbel PA, et al. Circulation 2010;121(10):1188-1199.,IPA：血小板聚集抑制 *本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,氯吡格雷和普拉格雷: 活性代谢产物的全身暴露,普拉格雷的活性代谢产物具有较氯吡格雷更早和更高的峰浓度 两者活性代谢物均在服药后24小时清除,400,300,200,100,0,活性代谢产物浓度 (ng/mL),0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,服药后时间(小时),普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,100,80,60,20,0,活性代谢产物浓度 (ng/mL),0,2,4,服药后时间(小时),40,普拉格雷-AM,氯吡格雷-AM,负荷剂量,维持剂量,Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130.,AM, 活性代谢产物.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,24小时全身抗血小板潜能 vs. 极小的全身抗血小板潜能,与普拉格雷和氯吡格雷活性代谢产物缺乏的血浆暴露相比较，替格瑞洛作为直接活性化合物具有显著的24小时全身暴露1,2,维持剂量后时间(小时),1. Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130. 2. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856. 3. Data on file. AstraZeneca.,AM, 活性代谢产物; IC, 抑制浓度.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,噻吩并吡啶类药物: 极小的全身暴露,全身水平的活性代谢产物仅在给药后2-4小时可以检测到，并且由于以下原因，这个水平预计不会产生很强的P2Y12 抑制:Wallentin 2008; Sugidachi 2007 血小板抑制可能受限于肝脏循环，在那里活性代谢物形成并具有较高水平Gurbel 2009 只有在服药后很短时期循环中的血小板暴露于活性代谢产物，而在一天中剩余时间新生的血小板不可能被抑制，除非再次服药Kuijpers 2011; Wallentin 2008 在氯吡格雷失效时，未抑制的“幼稚型”血小板会导致潜在的血栓形成 不可能将任何全身表达的非血小板P2Y12作为靶点Grzesk 2012,Gurbel PA, et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:9891004. Grzesk G, et al. Thromb Res 2012;130:6569. Kuijpers MJE, et al. Thromb Haemost 2011;106:11791188. Sugidachi A, et al. J Thromb Haemost 2007;5:15451551. Wallentin L, et al. Eur Heart J 2008;29:2130.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛：24小时全身抗血小板潜能,直接活动产物的24小时全身暴露水平能够提供强的P2Y12抑制，原因如下： 血小板抑制能够在全身发生 全天形成的血小板都可以被抑制 可能以全身表达的ENT-1和非血小板P2Y12作为靶点,Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press Grzesk G, et al. Thromb Res 2012;130:6569. Hgberg C, et al. Int J Cardiol 2010;142:187192. Kuijpers MJE, et al. Thromb Haemost 2011;106:11791188. Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:18521856 van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172.,ENT：平衡型核苷转运载体.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的血小板 (P2Y12受体) 途径,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛与P2Y12 受体可逆结合,当替格瑞洛与受体结合时，ADP仍可以同受体结合， 但不会导致受体激活,替格瑞洛与受体可逆结合并完整离开受体,噻吩并吡啶类药物与受体共价结合导致受体在血小板生命 周期内无功能,Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.,ADP, 二磷酸腺苷,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的可逆结合可能加宽了治疗窗,Husted S, van Giezen JJJ. Cardiovasc Ther 2009;27:259274.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,抗血小板治疗的最佳目标是将患者治疗 控制在治疗窗范围内,治疗窗的意义在于有效减少缺血事件的同时，避免因过度抑制血小板而产生的出血风险,Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50(19):1844-1851. Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:10451057. Becker RC, et al. Thromb Haemost 2010; 103: 535544.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径,加强的局部腺苷反应可能导致,抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应,腺苷机制的发现,额外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保护 血管舒张,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,一过性、轻中度呼吸困难的发生率 替格瑞洛组更多,PLATO研究中替格瑞洛组呼吸困难的发生率高于氯吡格雷组 (13.8% vs. 7.8%, p0.001),P0.001,80,60,40,20,0,13.8,7.8,替格瑞洛,氯吡格雷,呼吸困难发生率(%),Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-57.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛不影响呼吸功能,亚组入组时(研究药物治疗30-40天后)、治疗结束时(停药前10天)以及停药后20-30天替格瑞洛90mg bid或氯吡格雷 75 mg/day治疗的 FEV1结果,Storey RF, et al. Am J Cardiol 2011;108:15421546,FEV1：1秒钟用力呼气量,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛较氯吡格雷显著增加血浆中腺苷浓度,60例ACS(中高危NST-ACS)患者，前瞻性随机接受替格瑞洛(n=30)或氯吡格雷(n=30)治疗 20例健康受试者作为对照组,替格瑞洛组患者血浆腺苷浓度较氯吡格雷高2倍多 (1.5 0.98-1.7 vs 0.68 0.49-0.78 M; *p0.01) 氯吡格雷组与对照组(0.6 0.5-0.8 M)间无显著差异,Bonello L, et al. J Am Coll Cardiol 2013 Nov 14. pii: S0735-1097(13)06079-8.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛腺苷途径已成为研究热点,已发表的英文文献,腺苷途径以及替格瑞洛通过腺苷途径所带来的其他获益也逐渐明了,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径,加强的局部腺苷反应可能导致,抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应,腺苷机制的发现,额外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保护 血管舒张,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,平衡型核苷转运体1 (ENT1),平衡型核苷转运体(ENT)有4个亚型，即ENT1，ENT2， ENT3，ENT4 尽管所有4个ENT均介导腺苷的输入和输出，但是它们转运腺苷及其他核苷的能力则不同,Park J, et al. Adenosine 2013:23-54.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛主要通过抑制ENT-1 抑制红细胞摄取腺苷,通过检测腺苷摄取的抑制情况来观察替格瑞洛对腺苷转运的影响,腺苷摄取, IC50(mol/L),Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2014; 19(2):209-219.,在表达ENT1的细胞中，替格瑞洛抑制腺苷摄取的IC50为260nmol/L； 在表达ENT2、CNT2或CNT3的细胞中，替格瑞洛没有抑制腺苷摄取，所有IC50均10mol/L ENTs：平衡型核苷酸转运体 CNTs：浓度型核苷酸转运体 IC50：50%抑制浓度,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛的腺苷 (ENT-1) 途径,加强的局部腺苷反应可能导致,抑制ENT-1能够加强局部腺苷反应,腺苷机制的发现,额外的血小板聚集/活化抑制作用 心肌保护 血管舒张,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,双重途径介导的抗血小板效应,1.van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haemost 2009; 7:1556-1565. 2.Wallentin L. Eur Heart J 2009; 30:1964-1977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013; 11:1867-1876. 4.Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press.,AC, 腺苷酸环化酶; ADP, 二磷酸腺苷; cAMP, 环磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷转运载体.,红细胞,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,腺苷可减轻心肌再灌注损伤，减少死亡率,Kloner RA, et al. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405.,CHF:充血性心衰,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流速度,双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后,观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉,Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727.,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的心梗面积,Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.,IV, 静脉内; tPA, 组织纤溶酶原激活物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,替格瑞洛, 而不是氯吡格雷, 减少狗模型中的心梗面积,替格瑞洛缩小梗死面积约50%，而氯吡格雷组没有缩小 在两个治疗组血小板聚集类似(约100% P2Y12 抑制) 研究表明替格瑞洛能够通过非P2Y12机制介导心脏保护作用,数据采用均数 标准差. *与生理盐水和氯吡格雷组比较p0.05,数据采用均数 标准差. *p0.001 与生理盐水组比较,血小板聚集(%),危险中面积和梗死面积,Wang K et al. Thromb Haemost 2010;104:609617.,tPA, 组织纤溶酶原激活物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,总结,替格瑞洛具有双途径作用机制 可逆结合P2Y12受体，直接发挥24h全身抗血小板效能 通过腺苷途径产生额外的抗血小板、血管舒张及心肌保护作用 替格瑞洛的双途径作用机制带来了其潜在的临床获益，替格瑞洛是唯一在阿司匹林基础上，进一步降低ASC患者心血管死亡率的口服抗血小板药物,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,倍林达（替格瑞洛）简明处方资料,阿斯利康（无锡）贸易有限公司 地址 : 上海市浦东新区亮景路199号 邮编 : 201203 电话 :（86-21）60302288 传真 : (86-21)58385137 ADD:No.199 Liangjing Road Shanghai 201203 ,China TEL : （86-21）60302288 FAX : (86-21)58385137 ,适应证 本品用于急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。与氯吡格雷相比，本品可以降低心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点的发生率，两治疗组之间的差异来源于心血管死亡和心肌梗死，而在卒中方面无差异。 在ACS患者中，对本品与阿司匹林联合用药进行了研究。结果发现，阿司匹林维持剂量大于100 mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此，阿司匹林的维持剂量不能超过每日100 mg。 用法用量 口服。本品可在饭前或饭后服用。 本品起始剂量为单次负荷量180 mg（90 mg2片），此后每次1片（90 mg），每日两次。 除非有明确禁忌，本品应与阿司匹林联合用药。在服用首剂负荷阿司匹林后，阿司匹林的维持剂量为每日1次，每次75100mg。 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。 治疗中应尽量避免漏服。如果患者漏服了一剂，应在预定的下次服药时间服用一片90 mg（患者的下一个剂量）。 本品的治疗时间可长达12个月，除非有临床指征需要中止本品治疗。超过12个月的用药经验目前尚有限。 急性冠脉综合征患者过早中止任何抗血小板药物（包括本品）治疗，可能会使基础病引起的心血管死亡或心肌梗死的风险增加，因此，应避免过早中止治疗。 不良反应 在10000例患者中对替格瑞洛片的安全性进行了评价，其中包括治疗期超过1年的3000多例患者。在替格瑞洛治疗的患者中，最常报告的不良反应为呼吸困难、挫伤和鼻出血，这些事件的发生率高于氯吡格雷组患者。 其他常见不良反应为：胃肠道出血，皮下或真皮出血，瘀斑以及操作部位出血，偶见不良反应为：颅内出血、头晕头痛、眼出血、咯血、呕血、胃肠道溃疡出血、痔疮出血、胃炎、口腔出血、呕吐、腹泻、腹痛、恶心、消化不良、瘙痒、皮疹及尿道和阴道出血、操作后出血；罕见不良反应为：高尿酸血症、意识混乱、感觉异常、耳出血、眩晕、腹膜后出血、便秘、关节积血、血肌酐升高、伤口出血、创伤性出血。在PLATO研究中，替格瑞洛组急性期出现室性间歇的患者为6.0%；1个月后室性间歇的发生率为2.2%。 禁忌 对替格瑞洛或本品任何辅料成分过敏者；活动性病理性出血（如消化性溃疡或颅内出血）的患者； 有颅内出血病史者 ；中-重度肝脏损害患者 ；因联合用药可导致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片与强效CYP3A4抑制剂（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韦和阿扎那韦）联合用药。 注意事项 有出血倾向（例如近期创伤、近期手术、凝血功能障碍、活动性或近期胃肠道出血）的患者慎用本品。 在服用替格瑞洛片后24小时内联合使用其它可能增加出血风险药品（例如：用NSAIDS、口服抗凝血药和/或纤溶剂）的患者，慎用本品。对于实施择期手术的患者，如果抗血小板药物治疗不是必须的，应在术前7天停止使用替格瑞洛。心动过缓事件风险很大的患者（例如患有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞或心动过缓相关晕厥但未装起搏器的患者）需要谨慎使用替格瑞洛。有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。应避免中断替格瑞洛片治疗。如果必须暂时停用替格瑞洛（如治疗出血或择期外科手术），则应尽快重新开始给予治疗。停用替格瑞洛将会增加心肌梗死、支架血栓和死亡的风险。 其它注意事项请详见说明书 仅供医药专业人士参考详细资料备索,115.815,022 有效日期至2015/6/17 仅供医疗专业人士参考,