肝功能衰竭及监护医学PPT

,肝功能衰竭 与MARS人工肝,* Topics *,Introduction Hepatic Encephalopathy (HE) Concept，Clinical features and classification Pathogenesis Precipitating factors of HE Principles of treatment for HEHepatorenal Syndrome (HRS) Concept & Pathogenesis,Introduction,The functions of liver Etiology of liver diseases & hepatic failure Development & classification,肝脏的生理功能 肝功能不全的主要表现,一物质代谢功能 1糖代谢 2蛋白质代谢 3脂肪代谢4. 水、电解质代谢 5激素代谢二凝血功能三生物转化(解毒)功能 四免疫功能 五分泌和排泄功能,一物质代谢障碍1低血糖症 2低白蛋白血症、血氨升高、血转 氨酶升高 3脂肪肝、血浆胆固醇酯减少 4水、电解质代谢紊乱 5. 例如雌激素增多，可引起蜘蛛痣、 肝掌及男性乳房发育二出血倾向 三中毒（严重时出现肝性脑病）四感染五黄疸,* Introduction *,环境因素,肝损伤,肝脏病变,遗传因素,肝炎病毒酒精化学物质,好转、痊愈,重型,迁延、进展,广泛肝细胞坏死,肝硬变,* Introduction *,肝脏病变,重型,迁延进展,广泛肝细 胞坏死,肝硬变,肝功能衰竭,肝功能不全,肝功能衰竭,肝性器质性肾衰竭,肝昏迷,肝性功能性肾衰竭,肝性脑病,（肝肾综合征）,Hepatic Encephalopathy,肝 性 脑 病,肝性脑病是继发于严重肝脏疾病的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。 肝性脑病是各种严重肝病的并发症，而患者陷入严重昏迷状态常常是疾病的终末表现。,Concept,Clinical manifestation,明显异常极慢波,深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。,神志完全丧失，不能唤醒,四期（昏迷期）,有异常波形,对称性慢波,各种神经体征持续或加重,以昏睡和精神错乱为主,三期（昏睡期）,特征性异常对称性慢波,有明显神经体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝痉挛及Babinski征阳性等。扑翼样震颤存在。可出现不随意运动及运动失调。,以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主,二期（昏迷前期）,多数正常,可有扑翼(击)样震颤,轻度性格改变和行为失常,一期（前驱期）,脑电图,神经体征,精神状态,分期,Classification,内源性肝性脑病 常由急性重型肝炎所引起，肝细胞发生广泛的变性、坏死或严重的脂肪变性，患者经短期兴奋、躁动等谵妄状态后很快进入深昏迷，常在数日内死亡。血氨水平大多正常(59molL)。故也称为急性暴发性肝性脑病或急性肝衰竭。,外源性肝性脑病 常见于肝硬化患者或门体性脑病者（门-腔静脉间有手术分流或自然形成的侧支循环，使门静脉血中的有毒物质绕过肝脏，进人体循环，结果导致中枢经系统的机能障碍），它常因口服镇静剂或利尿剂、胃肠道出血、摄入蛋白质过多、抽取腹水、外科手术及并发感染等诱发。去除这些诱因脑病常能改善，故也称慢性复发性肝性脑病。,图： 门静脉与腔静脉之间的交通支,胃底、食管下段交通支,直肠下段、肛管交通支,前腹壁交通支,腹膜后交通支,脐旁V,胃冠状V,胃短V,肠系膜下V,Pathogenesis,肝性脑病是在严重肝脏病变的基础上，由多种毒素引起的对中枢神经系统的综合性中毒作用，以及因机体内环境严重紊乱而导致的中枢神经功能紊乱的综合征。,Ammonia intoxicationFalse neurotransmissonAmino acid imbalance,GABA & HE Integrative mechanism,严重肝脏疾病时，血氨升高的原因和机制 1）氨清除不足 2）产氨增加 氨对中枢神经系统的毒性作用 1）氨干扰脑细胞的能量代谢 2）影响脑内正常神经递质的生成和平衡 3）对神经元细胞膜的直接抑制作用,氨中毒学说（Ammonia intoxication）,尿素,AA,NH3,NH3,NH3,鸟AA,瓜AA,精AA,尿素,NH3 ,干扰能量代谢,改变神经递质,抑制神经细胞膜,脑,体循环,肝,肠,侧支循环,其它组织产NH3,谷氨酸,谷氨酰胺,酮戊二酸,氨基丁酸,柠檬酸,草酰乙酸,琥珀酸,NH3,ATP,ADP,NAD,NADH,NH3,丙酮酸,乙酰辅酶A,乙酰胆碱,胆碱,NADH,NAD,氨对脑组织的毒性作用,NH3,当肝功能障碍和门静脉血绕肝脏分流时，肠道内产生的某些胺类未经肝脏解毒，便由血液进入中枢及外周神经系统的肾上腺素能神经元内，形成假性神经递质（false neurotransmitter），即羟苯乙醇胺和苯乙醇胺，取代了正常的神经递质，使神经突触部位冲动传递发生障碍，从而引起神经系统的功能障碍并导致肝性脑病。,假性神经递质学说（False neurotransmisson）,苯丙AA,酪AA,苯乙胺,酪胺,MAO,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,OH,假性神经递质,正常神经递质,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,多巴胺,去甲肾,酪氨酸,多巴,酪氨酸,酪胺,苯丙氨酸,苯乙胺,肝性脑病患者血浆氨基酸失衡的原因和机制 血浆氨基酸失衡与肝性脑病发病的关系,血浆氨基酸失衡学说（Amino acid imbalance）,芳香族AA,芳香族AA,芳香族AA,代谢,胰岛素胰高血糖素,支链AA,芳香族AA,苯乙醇胺,羟苯乙醇胺,5羟色胺,支链AA,其它来源芳香族AA,肝功能衰竭时，肝脏对来自肠道细菌产生的GABA摄取和灭活降低，使血液中 GABA浓度升高；而且肝功能衰竭时，血脑屏障对 GABA的通透性增加，因此血液中 GABA可以进入脑内，与突触后膜上的GABA受体结合，从而引起细胞外Cl 内流，使神经元呈超极化阻滞状态，最终造成中枢神经系统功能抑制而引发肝性脑病。,GABA学说（Gamma-amino butyric acid and encephalopathy）,谷AA,氨基丁酸,代谢,氨基丁酸,氨基丁酸,氨基丁酸,抑制脑功能,神经毒物协同学说 （Integrative mechanism）,综合学说是对氨中毒学说的补充和发展，这一学说阐明了氨对脑组织氨基酸代谢的影响，也把氨中毒学说与氨基酸失衡、GABA学说及假性神经递质学说联系了起来。,决定和影响肝性脑病发生发展的因素,肝性脑病发生的决定性因素 神经毒质,氨苯乙醇胺、羟苯乙醇胺5-羟色胺 硫醇（抑制神经细胞膜 Na+- k+ - ATP酶，干扰线粒 体的电子传递以及抑制脑内氨的解毒）短链脂肪酸（干扰神经后电位，即影响神经兴奋 后的恢复过程）酚类（抑制多种酶的活性）其它,常见的诱发因素（precipitating factors）,上消化道出血和不适当的蛋白饮食利尿剂 止痛、镇静、麻醉药的使用不当 肾功能衰竭 感染 便秘其它,肝衰竭患者监护要点（1）,(1)卧床休息，减少体力消耗，减轻肝脏负担；(2)加强病情监护；(3)高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食；进食不足者，每日静脉补给足够的液体和维生素，保证每日6272千焦耳(1500千卡)以上总热量；,肝衰竭患者监护要点（2）,(4)积极纠正低蛋白血症，补充白蛋白或新鲜血浆，并酌情补充凝血因子；(5)注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，特别要注意纠正低钠、低氯、低钾血症和碱中毒；(6)注意消毒隔离，加强口腔护理，预防医院内感染发生。,各种致肝损伤因素使肝细胞（包括肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体往往出现黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等一系列临床综合症。,肝功能不全（hepatic insufficiency）,肝功能衰竭（hepatic failure）,一般是指肝功能不全的晚期阶段。肝功能衰竭的临床主要表现为肝昏迷与肾功能衰竭。,Only available therapy so far:Liver transplantation,供体短缺等待时间高额费用并发症免疫抑制治疗移植的必要性?,但是,肝脏移植为目前唯一的最终解决方案肝移植,终末期肝病主要治疗措施,中华肝病学会主任委员 贾继东教授撰文指出： 终末期肝病主要治疗措施，人工肝治疗、干细胞移植治疗、肝脏移植术 肝病快讯，2011.3,人工肝的分型,非生物型人工肝 血液透析、血液（浆）灌流、血液滤过、 MARS 中间型人工肝 血浆置换生物型人工肝混合型人工肝,人工肝治疗的适应证,各种病因引起的急慢性肝功能衰竭，内科常规治疗无效者；肝移植围手术期治疗；临床医师认为适合人工肝支持系统治疗的其他疾病,人工肝的相对禁忌症,1.疾病晚期，出现难以逆转的呼吸衰竭、 重度脑水肿伴有脑疝等濒危症状者禁用。2.有严重全身循环功能衰竭者禁用。 3.伴有弥散性血管内凝血状态者禁用。,人工肝的相对禁忌症,4.有较重的活动性出血者应慎用。 5.对治疗过程中所用药品如血浆、肝素、鱼精蛋白等高过敏者，应慎用。 6.临床医师认为不能耐受治疗的其他情况患者。,关于HE的发病机制目前有多种假说。但是不管那一种都和肝衰竭时导致的某种水溶性或蛋白结合毒素有关。MARS可以有效清除前述有关HE的毒素。,MARS 治疗对肝性脑病的作用,HE发病机制的假说,重点是稳定改善病情，使病人度过危险期使肝脏细胞功能有机会再生恢复或是过渡到肝移植。,人工肝脏支持治疗的目的,Williams R, Wendon J, Kings College LondonHepatology 1994, 20: S5-S10,MARS是,一个针对治疗肝功能衰竭的人工肝系统该支持系统的缩略名称 Molecular Adsorbent Recirculating System一种全新的治疗手段危重病人的一线生机,支持的目标,“只有既清除了水溶性（氨、乳酸盐、肌酐和尿素等）.又清除了脂溶性（胆酸、芳香氨基酸、胆红素、短及中链脂肪酸等）毒性物质才能得到合理有效的临床治疗”,(1) R.Williams, Blood Purification2002;20(2) Vicent Arroyo, Liver TransplantationVol 6, No 3 (May), 2000(3) Mitzner SR, J Am Soc Nephrol 2001;12,水溶性毒素,非水溶性毒素,(游离),(蛋白结合),人体组织,弥散,毒素清除,滤过(非选择性),血浆置换(非选择性),透析,白蛋白透析,管理水溶性物质,管理蛋白结合类物质,MARS 治疗,配体结合位点依赖分布,肝细胞对蛋白结合代谢产物的生物转化,血浆白蛋白,细胞内转运蛋白,生物转化,毒素,胆酸等,MARS 透析膜,MARS-Flux中空纤维状截面,“正是由于这种新型膜和连续在线仿生解毒程序，使得清除比如胆红素、胆酸以及其它各种分布容积大的蛋白结合毒素变得高效合理”Journal of Hepatology 31, 1999 Transplantation Proceedings 31, 1999 Artificial Organs, Vol 23, No 4, 1999 ASAIO J. 1999 Jan-Feb;45(1) ASAIO J. 1997 Sept.-Oct. 43,MARS 治疗流程图,MARS可以有效清除的代谢物质,MARS,(1) Sorkine. Crit Care Med 2001;29(2) Awad. Surgery 2001;130 (3) Novelli. Transpl Proc 2001;33(4) Mitzner. J Am Soc Nephr 2001;12(5) Stange. Liver Transpl 2000;6(6) Sorkine. Transpl Proc 2001;33(7) Schmidt. Liver transpl 2001;7,MARS 主要适应证,?,?,肝功能障碍,肝细胞功能衰竭,慢性肝病代偿,急性肝衰竭,慢性肝病急性失代偿,慢性胆汁淤积综合征,肝移植后肝衰竭,肝胆手术后肝衰竭,MARS 治疗 适应证,MARS 治疗的优势,模拟肝细胞的生物解毒过程，符合生理有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素，调节水、电解质、酸碱平衡高度生物相容性、高选择性，有效防止病人血液有形成份和蛋白质以及有益物质的丢失，可以避免继发性并发症（激活补体、吸附生长因子或凝血因子等）保护病人的安全膜屏障，和无医源性感染风险,白蛋白透析液在一个闭合循环回路中，通过联合再生系统在线再生，循环使用，治疗经济设备与常规透析设备整合适配，使用的灵活性增加，节约人工无细胞操作(生物反应器制备、冻存、复苏检测等)，生物安全性好，维护保障简易,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,生存率?血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,53%,42%,5%,死亡,成功过渡到肝移植,存活,国际 MARS 治疗登记,AoCLF病例(n=95)的预后,经治AoCLF病例的病情分类,国际 MARS 治疗登记,(终末期肝病模型(Model for end-stage liver disease，MELD),生存率 !血流动力学 ?肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,MARS 治疗对血流动力学的影响,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,单次MARS治疗中MAP 的变化,500,使SVRI从757 (580-948)上升为884 (595-1086) dyn s/cm3/m2;p0,05,Schmidt et al.Liver Transpl 2001,MARS 治疗对血流动力学的影响,MARS 治疗后,HDF 治疗后,0,20,40,60,80,100,120,MAP,MAP (mm Hg),p 0,05,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86,MARS 治疗对血液动力学的影响,MARS 治疗对血流动力学的影响,MAP 变化 (mmHg),-40,-30,-20,-10,0,10,20,30,85.514,(基础值),1,7,14,21,28,观察天数,77.611,MARS治疗中MAP的变化,Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289,MARS 治疗对血流动力学的影响,Pre12 hr24 hrMAP (mmHg) 71 79 84(55-78) (67-84) (69-91)Cardiac Output9.7 7.8 7.6(L/min) (7.2-11.4) (6.1-9.4) (6.0-8.9)SVR914 11781098dyn.sec/cm5 (774-918) (1010-1211) (989-1189)Liver Blood Flow354 456443(ml/min) (213-567)(319-672) 289 (256-611)Renal Blood Flow102179202(ml/min)(78-178)(145-321)(156-388),Jalan et al.Pilot trial on decompensated ALD-patients,MARS治疗以及12hr 后血液动力学的变化,MARS 治疗对血流动力学的影响,对NO的直接作用(Nitrosothiol)通过影响炎性细胞因子从而减少NO的产生 ?,MARS 治疗对血流动力学的影响,生存率 !血流动力学 !肾功能 ?黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,MARS治疗HRS增加尿量,MARS治疗对肾功能的影响,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86,MARS治疗对肾功能的影响,MARS 治疗后,HDF 治疗后,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86,MARS治疗对肾功能的影响,清除了水溶性肾毒物质清除了蛋白结合肾毒物质改善了肾血灌注(通过改善血流动力学?),MARS治疗对肾功能的影响,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤积 ?肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,Before,After,100,200,300,400,500,600,700,800,900,胆红素水平从537 (324-877) 下降为 351 (228-512) umol/l; p0,05,胆红素 (mol/l),清除蛋白结合毒素,Schmidt et al.Liver Transpl 2001: 7(8): 709-12,常规内科治疗 MARS+常规内科治疗,胆红素/ mg/dl,0,10,20,30,40,50,60,1,7,14,21,28,(基础值) 住院天数,MARStherapy,p0,05*,p0,05*,p0,05*,n.s.,MARS治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用,MARS治疗时血清胆红素的变化,Stange et al.J Hepatology 2001; 34 S1: 45 A1289,清除累计在体内的毒素由于减少肝细胞毒性毒素水平改善肝细胞功能,MARS治疗对黄疸 / 胆汁淤滞的作用,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 ?颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,Stange et al.Artif organs 1999,HE,MARS 治疗对肝性脑病的作用,MARS治疗时HE的变化,氨中毒假说 +多种神经毒素协同假说假性神经递质 / 氨基酸不平衡假说色氨酸/复合胺假说-氨基丁酸/苯二氮卓复合受体假说兴奋性神经递质假说锰与锥体外系阿片系统,HE发病机制的假说,MARS 治疗对肝性脑病的作用,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 !颅内压 ?肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,MARS治疗对HE / ICP(颅内压)的影响,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,MARS治疗时ICP的变化,Sorkine et al.Crit Care Med 2001,血氨水平的明显降低减少了谷氨酸的水平，从而缓解了星状胶质细胞的肿胀和脑水肿。,MARS治疗对ICP的影响,MARS治疗时ICP的变化,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 !颅内压 !肝功能 ?,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,0,10,20,30,40,50,60,70,PTA (%),p 0,01,合成功能的改善,MARS 治疗后,HDF 治疗后,Mitzner et al. Liver Transpl 2000 6(3); 277-86,生存率 !血流动力学 !肾功能 !黄疸 / 胆汁淤滞 !肝性脑病 !颅内压 !肝功能 !,MARS 治疗临床作用,MARS是否对以下各项有作用:,正常胃底弯窿部,图No.4 ：有部分病人可以清晰见到脾脏压迹，呈外压性隆起，突出于胃腔内，初学者易误诊为肿物。,No.4,图No.1：呈蚯蚓状或息肉样，紫蓝色不显著，若被误为息肉而取活组织，常会引起大出血。,胃底部静脉曲张,No.1,图No.2：在胃镜检查中，胃体部静脉曲张很少见到。图中曲张的静脉迂曲密布，呈紫蓝色。,胃体部静脉曲张,No.2,图No.3：曲张的静脉呈结节息肉样隆起，酷似胃底肿物。,胃底部静脉曲张活动出血,No.3,通食管气囊,通胃气囊,图：三腔管压迫止血法,* 思 考 题 *,1肝性脑病的基本概念？2肝性脑病的诱因有哪些？3.根据氨中毒学说，应该对肝性脑病患者做哪些方面的宣教？4治疗肝性脑病时应输注何种氨基酸液？,谢谢大家！,