畜禽生理学神经免疫调节ppt课件

神经-内分泌-免疫网络调节 （三大系统的共性）,该网络在机体全部生命活动中有极其重要的调节作用整合作用 维持机体内环境稳定，抵抗外来有害因素；储存和记忆信息 神经系统和免疫系统均有记忆功能；周期性活动 季节性、昼夜节律；反馈调节机制年龄影响,PART 10,神经免疫内分泌学neuroimmu-endocrinology,神经免疫内分泌学,神经、免疫和内分泌三系统间的统一性,细胞免疫和体液免疫是借助于血液循环、淋巴循环或组织液而进行和实现的生理过程，神经内分泌调控也最终由循环血液或组织液完成，故在此交汇路途上难免发生交叉性作用。神经、内分泌、免疫系统三者之间存在交叉作用，相互影响,神经（N）、免疫（I）和内分泌（E）系统的关系,N、I、E间作用方式,神经免疫内分泌学（neuroimmu-endocrinology）,神经细胞上有大部分激素的受体免疫细胞上有多种激素和神经递质的受体内分泌细胞受神经和免疫系统的调节,神经系统内分泌系统免疫系统,下丘脑,腺垂体,靶 腺,中枢神经系统,GHRH TRH,GH TSH,代谢 T3T4,神经内分泌调节系统 机体功能,组织损伤及免疫反应,组织损伤血管活性物质和趋化因子毛细血管通透性增加巨噬细胞、抗体至感染处消灭细菌,免疫系统,淋巴器官： 中枢： 胸 腺（thymus） 腔上囊（Bursa，即法氏囊 泄殖腔上） 骨 髓（干细胞） 外周：淋巴结、脾免疫细胞：,淋巴结切片示淋巴小结的生发中心,胸腺的内分泌功能，又是最大的免疫器官,胸腺素原（prothymosin ）和胸腺素（thymosin）的作用：免疫相关功能 作为免疫调节因子，调节机体的体液和细胞免疫功能； 增加免疫活性细胞中的cAMP水平，促进移动抑制因子的合成和分泌，增加抗体生成等；肾上腺皮质功能减退病人常伴胸腺增生，而胸腺肿瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing综合征；内分泌调节功能作为基因表达的调节因子，促进细胞增殖；胸腺瘤是一种激素依赖性肿瘤。正常胸腺可表达生长抑素（SS）和SS受体（SSR），但存在明显的多态性，肿瘤细胞表达过量SSR-3受体，而胸腺局部生长抑制生成障碍导致肿瘤的形成,分泌：胸腺素、胸腺生长素、胸腺体液因子、胸腺刺激素、精氨酸加压素（AVP）、催产素、神经垂体激素等多种激素。,1、淋巴细胞：四种 T（thymus dependent lymphocyte）： 细胞免疫：直接杀伤靶细胞；释放淋巴因子， B（bursa/Bone marraw dependent lymphocyte）鸟类腔上囊；哺乳类肠道淋巴组织 体液免疫：经抗原刺激增殖为浆细胞产生抗体 k（ killer cell，抗体依赖淋巴细胞）： 表面有IgG抗体的受体。抗原-IgG+K细胞杀死抗原，参与抗 肿瘤、器官移植、自身免疫损害、抗病毒等。 NK（natural killer cell，自然杀伤细胞） 非特异地直接杀伤靶细胞，不需抗原致敏、抗体参与、无MHC限制。 靶细胞：肿瘤细胞、病毒感染细胞、较大的病原体（如真菌和寄生虫）、 同种异体移植的器官、组织等。,淋巴细胞（HE/电镜） T细胞小B细胞大 NK细胞,MHC（major histocompatibility complex）主要组织相容性复合物,MHC基因：分I、II、III类。I和II类的产物具有抗原递呈功能，使T细胞激活和分化；III类基因产物为血清补体成分。 MHC-类分子的分布：所有有核细胞表面（含血小板、网织红细胞）。淋巴细胞上类分子的密度最大，密度最低的为肌肉和神经组织。血清、初乳及尿液中有可溶性的类分子。,MHC-类分子,分布部位：仅于专职抗原递呈的细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞）、活化的T细胞、胸腺上皮细胞等表面。 类分子与I分子类的不同：糖蛋白，两条肽链均跨膜。类分子可结合较长的肽段（约1317个氨基酸残基）。,MHC分子的功能,1、参与加工与递呈抗原：内源性抗原(如肿瘤蛋白病毒合成的蛋白)吞噬细胞肽段+MHC-抗原肽-MHC-分子复合物 CD8+Tc 杀伤含有抗原的细胞。外源性抗原吞噬细胞肽段+MHC-II 抗原肽-MHC-分子复合物 CD4+Th 激活B细胞吞噬细胞 。 （二）参与T细胞的限制性识别：T细胞需识别抗原肽和MHC分子，即MHC限制性：CD8+Tc细胞可识别抗原肽-MHC-类分子（MHC-类限制性）；CD4+Th细胞识别抗原肽-MHC-类分子（MHC-类限制性）,（三）参与T细胞在胸腺的发育。（四）诱导同种移植排斥反应，只有表达相同MHC分子的器官才能移植。（五）参与免疫应答的遗传控制,CD4,吞噬含有此类抗原的其它细胞,CD8,MHC II,MHC I,巨,=二硫键，Fab(fragment antigen-binding), Fc(fragment crystallized),IgG,IgD,IgA重链CH1-CH2间Fab的V与C之间存在另一个,轻链的C链有两种，重链的C链有五种，构成五种IgG, IgA, IgD, IgE, IgM.,V+C,V+C,V,C,V,CL,CH1,CH2,CH3,各类免疫球蛋白的特性和功能,2、单核细胞（monocyte）：吞噬细菌，白细胞之一3、巨噬细胞吞噬功能最强。肺肺巨噬细胞，CNS小神经胶质细胞，骨破骨细胞，肝巨噬细胞（Kupffer cell，枯否氏细胞）4、 粒 细 胞噬酸、碱、中性粒细胞,扫描电镜，单核巨噬细胞吞噬E. coli,血涂片瑞氏染色：1-红细胞，2、3-噬中性粒细胞，4-噬酸性粒细胞，5-噬碱性粒细胞,噬中性粒细胞a-d逐渐衰老，核分叶渐多,5、肥大细胞嗜碱性细胞在结缔组织和粘膜上皮内时，称肥大细胞，着 色：可被碱性染粒甲苯胺蓝。细胞因子：其中含有肝素、组织胺、5-羟色胺，免疫反应：肥大细胞上有IgE抗体Fc片段的受体，与IgE结合引起速发型过敏反应（炎症）：粘膜、消化道、呼吸道、皮肤等，如青霉素过敏、花生过敏等。,兔胸腺被膜结缔组织中的肥大细胞， RF：网状纤维细 CF：胶原纤维粗（8500 x）,一、神经内分泌系统对免疫系统的调节作用,脑（下丘脑、隔区、海马、杏仁核、大脑皮质）损伤，抑制免疫功能：脾细胞数量减少，淋巴细胞增殖及NK细胞的活性下降。左侧大脑皮层破坏，抑制大鼠T细胞增殖；右侧大脑皮层破坏时，T细胞增殖增强。精神因素（焦虑、紧张的心理应激）使T细胞活性下降，对病毒、真菌感染的抵抗能力和对肿瘤细胞的检测能力下降，间接引起B细胞抗体的生成能力降低，导致继发性感染。,实验证据,神经系统下丘脑分泌释放促激素和抑制释放激素 CRF垂体分泌促激素 ACTH内分泌腺分泌激素 免疫细胞的功能 Glucocorticoid,淋巴细胞上的激素受体： TRH、 SRIF、糖皮质激素、GH、PRL、TSH、 GtH、 E2、睾酮、Ach。激活的淋巴细胞的受体：Ad 受体、insulin受体。激素对免疫系统的影响： 1、神经递质：促进：P 物质。NE经1、1 和2 受体增强免疫 应答，Ach经M受体增强免疫。抑制：NE作用于2 受体抑制免疫应答。2、激素：促进：T3、胰岛素、PRL、GH、ADH、OXT、E2抑制：糖皮质激素、雄激素、PG,GH、IGF1、PRL 促进免疫细胞膜上有GHRH、GH、PRL和IGF-1等激素的受体，免疫活性细胞的增殖、代谢、免疫功能及其调节均依赖于GH、PRL和IGF-1。这些激素刺激免疫活性细胞的分化和代谢，调节细胞免疫和体液免疫功能，调节B细胞免疫球蛋白的分泌及胸腺上皮细胞的胸腺因子的（thymulin）分泌，同时，还调节NK细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞的各种免疫功能。人淋巴细胞含有GH受体，又具有GH合成分泌功能。GH、IGF-1和PRL主要在免疫细胞局部起旁分泌和自分泌调节作用。（因为GH缺乏性矮小症和GHR缺陷（Laron综合征）患者并无明显的免疫缺损）,examples,下丘脑激素TRH、CRH、GnRH、GHRH：借其靶腺激素起作用,T3T4：是维持免疫系统功能所必需的。人淋巴细胞有T3受体。 1）适量的T3可促进T细胞从胸腺流向外周血， 2）利于T细胞和B细胞的分化。 3）减弱小鼠产生抗体的能力， 4）促进受辐射后豚鼠的胸腺再生，但大剂量则起相反作用，导致胸腺退化。,前列腺素PG 抑制作用,许多免疫细胞的活性受PGs调节，巨噬细胞和单核细胞可分泌PGs，PGs是调节免疫活动的负反馈抑制因子。消炎痛以PG为主，抑制免疫细胞的活性。,如：系统性红班狼疮（结缔组织病，青年女性多发）、类风湿（以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病）、艾滋病（获得性免疫缺陷综合症）作用：显著抑制炎症反应，抑制中性粒细胞向炎症部位趋附，抑制其和单核细胞的吞噬功能及各种酶的释放，具有抗增殖及免疫抑制作用，对淋巴细胞有直接细胞毒作用，减少抗体生成，使NK细胞的数量以及IL-1和IL-2水平皆降低，抑制抗原抗体反应。,Aids V模型,糖皮质激素：常用的免疫抑制剂，是目前治疗重症自身免疫疾病和抗器官移植排异反应的首选药物。,系统性红斑狼疮,是一种有多系统损害症状的弥漫性结缔组织病。发病后患者会出现脱发、浮肿、贫血、关节疼痛的症状，同时全身出现红斑、皮疹。多发于女性，尤其是年轻的女孩,类风湿关节炎主要侵犯滑膜关节，含多数活动关节如手、足小关节，腕、肘、肩、髋、膝、踝以及颞颌关节等。最主要为肿胀和疼痛，以肿胀为主，晚期表现出不同程度的僵硬，并为对称性。,北大的栗占国等人工合成了抗原变构肽，可竞争性抑制类风湿性关节炎的抗原多肽与特异性T细胞相互识别的过程，并阻止下游的自身免疫应答，进而抑制和减轻类风湿性关节炎的免疫及炎症损伤其副作用远小于糖皮质激素,源于微生物或其它物的抗原多肽，抗原呈递细胞表面的MHC分子以及T细胞受体相互接触和识别形成一种三分子复合物介导了类风湿性关节炎的发生和发展。该复合物激活T细胞，导致多种免疫细胞的异常，产生各种不同的细胞因子和抗体，再像多米诺骨牌一样引起一系列免疫反应，导致血管和关节滑膜炎症。,CD4,吞噬含有此类抗原的其它细胞,CD8,MHC II,MHC I,巨,胸腺激素：胸腺是免疫器官又是内分泌器官，胸腺分泌胸腺体液因子、促胸腺生成素等激素作用：控制T细胞成熟分化，参与细胞免疫。,内原性阿片肽：促进提高外周血中T细胞数量；促进抗体生成，促进IFN-、IL-2的产生；增强NK细胞的杀伤力；增强巨噬细胞的吞噬能力。P物质：脑肠肽，促进巨噬细胞的趋化性、游走性和吞噬能力；增加抗体的分泌；提高T淋巴细胞的数量。,二、免疫系统对神经内分泌系统的调节,1、免疫细胞中的激素：胸腺分泌胸腺素 胸腺素已试用于胸腺发育不全综合征、运动失调性毛细血管扩张症、慢性皮肤粘膜真菌病等免疫缺陷病。对全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病有一定疗效。对麻风和重症感染的效果最为满意。T、B细胞：ACTH、GH、IGF1,胸腺可分泌胸腺素、胸腺生长素、胸腺体液因子、胸腺刺激素、精氨酸加压素（AVP）、催产素、神经垂体激素等多种激素37。这些物质既是免疫调节因子，又是内分泌激素。例如，胸腺素原（prothymosin ）和胸腺素（thymosin）至少有四个方面的作用：作为基因表达的调节因子，促进细胞增殖；作为免疫调节因子，调节机体的体液和细胞免疫功能；增加免疫活性细胞中的cAMP的水平，促进移动抑制因子的合成和分泌，增加抗体生成等；又如，肾上腺皮质功能减退病人常伴胸腺增生，而胸腺肿瘤（腺瘤或腺癌）者常伴有Cushing综合征；胸腺瘤是一种激素依赖性肿瘤。正常胸腺可表达生长抑素（SS）和SS受体（SSR），但存在明显的多态性，胸腺瘤细胞可摄取111 In-DTPA-D-Phel-octreotide，肿瘤细胞表达过量SSR-3受体，而胸腺局部的生长抑制生成障碍可导致肿瘤形成,2、免疫细胞中的细胞因子对内分泌的调节,GHRH GnRHIL-1 CRF interleukin TSH PRL,IL-6：促进ACTH分泌，干扰素可影响阿片样肽类物质的作用，TNF可激活下丘脑-腺垂体-肾上腺轴功能，同时抑制醛固酮分泌，肾上腺皮质的免疫因子是调节非ACTH依赖性糖皮质激素分泌的中介物质。在骨组织中， TNF与IL-6一起作为成骨细胞和破骨细胞活动的偶联因子，调节骨重建过程和骨的代谢转换率。,细胞因子对痛觉的调节,IFN-（interferon） 具有中枢镇痛作用，可被纳洛酮所阻断或反转。IL-2具有中枢和外周镇痛作用，被纳洛酮所阻断或反转。机理： IFN- ， IL-2 内源性阿片肽的释放 镇痛,细胞因子对神经系统的调节,IL-1，IL-2，IL-6，IL-3，TNF （tumor necrosis factor） ，IFN-，IFN-，IFN-：对神经元的都具有营养作用，修复作用。IL-2：促进海马区Ach神经元活动并释放递质；大脑前额叶，脑干，下丘脑NE神经元活动增强。,可传播的抗感染介质,Cytokines：IL-10、TGF-b、TNF-binding proteinHormones：糖皮质激素、Ad、NE、a-MSHLocal effectors：Spermine精胺、PGE2、Fetuin胎球蛋白、 Heat-shock proteins、Acute phase proteins,树突细胞-巨噬细胞系统的内分泌调节作用,许多内分泌腺组织中存在较多树突细胞和巨噬细胞，树突细胞-巨噬细胞不仅是免疫耐受、免疫清除的重要执行细胞，而且对邻近的激素分泌细胞功能和生长也有重要调节作用。血液中的单核细胞可分化成熟的巨噬细胞或树突细胞。目前对位于垂体和性腺内的树突细胞-巨噬细胞的内分泌调节作用研究得较多。,垂体树突细胞-巨噬细胞,垂体无淋巴引流系统，但存在很多树突细胞，并围绕内分泌细胞形成细胞网络结构，这些细胞可生成IL-6和S-100蛋白。由于其形如星状且多树突，亦称卵泡星形细胞，其胞浆突入内分泌细胞间，这种细胞约占细胞总量的5%10%，产生的IL-6可调节PRL、LH、GH和ACTH分泌，S-100蛋白可促进激素分泌细胞的分化、生长和局部的血流量。垂体树突细胞和巨噬细胞对LH和FSH细胞的功能调节最为明显。,卵巢、睾丸的树突细胞-巨噬细胞,分布：血管床、初级和次级卵泡周围。FSH促进卵泡成熟，树突细胞和巨噬细胞相应增多，排卵时更明显。睾丸的Leydig细胞与树突细胞紧密相连，巨噬细胞贴附于曲细精管壁上，这两种细胞占间质细胞总数的20%左右。作用：（1）清除外来异物和细胞碎片； （2）参与调节性激素的分泌； （3）巨噬细胞产生TNF、IL-1、IL-6和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），增加局部PG浓度，排卵时还参与卵泡膜的崩解及排卵后修复（通过FGF和VEGF的作用）。,（4） 树突细胞和巨噬细胞与Leydig细胞（间质细胞）有隙间连接，巨噬细胞抑制睾酮分泌；树突细胞产生的细胞因子和免疫因子可抑制也可兴奋偶联的内分泌细胞功能。特发性卵巢功能衰竭综合征与单核细胞、巨噬细胞和树突细胞的分布异常和功能障碍相关 （5）巨噬细胞含有两种雌激素受体，雌激素和雄激素又可促进这些免疫细胞的成熟，睾丸巨噬细胞还含有FSH受体。FSH可促进单核细胞分化为树突细胞 。（6）转基因方法治疗内分泌功能减退时，常因载体（如腺病毒）的作用而出现内分泌腺（如垂体）的免疫反应与应激反应。,三、胃肠道系统与免疫细胞之间的作用,消化道有丰富的淋巴组织、内在神经丛和内分泌细胞构成复杂的神经-内分泌-免疫网络：内在神经元-肽类物质（P物质、降钙素基因相关肽）肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-HT、IL、NO抗原肥大细胞组胺内在神经元兴奋,四、神经系统-内分泌系统-免疫系统之间的调节途径：,中枢神经系统,内分泌系统,免疫系统,精神因素外环境因素,病毒、细菌、肿瘤,内环境的代谢物质、离子,