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受体药理学,1,精神疾病相关受体,DA 5-HT NE Ach GABA BZ,2,酶代谢,神经冲动,突触示意图,MAO,递质,酪氨酸,酪氨酸,多巴,多巴胺,肾上腺素,代谢产物,3,精神分裂症,假说 多巴胺（DA）假说(经典假说) 急性期突触前DA释放增加， DA阻断剂有效 5HT假说 致幻剂麦角二乙酰胺（ 5HT2激动剂）， 5HT2阻断剂可协同DA2阻断剂治疗效应，尸检和活体证实病人5HT2A结合能力下降， 5HT神经元在神经发育中起重要作用， 5HT、DA、谷氨酸神经通路之间相互作用 谷氨酸假说 谷氨酸兴奋性递质，具有神经毒性作用，在神经发育中起重要作用，氯胺酮是谷氨酸NMDA阻断剂，可引起幻觉妄想、情感淡漠退缩，甘氨酸是NMDA神经传递起调节作用，对治疗无效的病人带来益处,4,多巴胺神经元的解剖定位,定位 DA神经束起源 DA神经束支配 病理生理功能 A16 嗅球 嗅束 嗅觉 A12-14 下丘脑 内侧隆起 通过释放催乳素释放抑制因子 弓状核 结节漏斗束 刺激催乳素的释放 室旁核 通过门循环传导 A 10 室被盖区 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 区 ) 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 A 9 黑质 尾状核 锥体外系症状 通过黑质纹状体 DA束 A 4 化学受体调控区 呕吐中枢 抑制呕吐 A 1 脊髓,5,c,多巴胺通路,下丘脑,6,中脑-边缘系 阳性症状 阴性症状 中脑-皮层 心境症状 认知症状 黑质-纹状体 EPS 结节-漏斗 催乳素,D2 受体拮抗,J Clin Psych 1998(16) (monograph),7,D2受体占有率与临床疗效、催乳素浓度 及EPS症状的关系,30 40 50 60 70 80 90 D2 受体占有率 (%),100 80 60 40 20 0,临床疗效、催乳素浓度及EPS,65 72 78,临床疗效需要 65% 高催乳素血症72% EPS78%的D2受体占有.,Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520,8,解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说, 5-HT2/D2 比率假说 (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假说 (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解离假说 (Kapur and Seeman, 2001),9,抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率,奎硫平 氯氮平 再普乐 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮,100 10 1 0.1,K at D2 (nM),“疏松”,“紧密”,多巴胺 K (1.5 nM),From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134,10,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA 突触后神经元,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,DA,结合力大 “紧密”,结合力中等或 “松散”,结合“紧密” 可导致DA受体上调，引起复发。更多导致TD,结合“松散” 较少引起D2 受体上调，对内源性DA更具反应，因此较少EPS 和催乳素升高,Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March,D2 亲合力差异对长期治疗的影响,11,精神分裂症临床症状的递质基础,症状 DA 5-HT NE 谷氨酸 阳性症状 阴性症状 情感症状 认知症状 ,12,
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