二甲双胍的研究进展.ppt

二甲双胍的临床应用进展,1、二甲双胍的研发史 2、二甲双胍的药学特性 3、二甲双胍的临床应用进展,主要内容：,二甲双胍的发现及历史,1、中世纪，山羊豆，又称法国紫丁香，富含胍类成分，可减少尿糖； 2、1920-1950年，先后开发出先后开发了苯乙双胍、丁双胍及二甲双胍； 3、1957年，二甲双胍首次应用于临床； 4、1970s，苯乙双胍在大多数国家退出市场,二甲双胍因其很少发生乳酸酸 中毒而仍在临床使用； 5、1995年，二甲双胍在美国批准上市； 6、2005年，国际糖尿病联盟（IDF）进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药 物治疗的基石； 7、2006年，美国糖尿病学会（ADA）和欧洲糖尿病研究协会（EASD）共同发 布新共识，指出二甲双胍是贯穿2型糖尿病治疗全程的一线用药； 8、总之，二甲双胍是糖尿病治疗中的经典用药之一，也是被多国指南推荐 的糖尿病治疗的一线用药，在糖尿病的治疗中应用十分普遍。 1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期.,1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社， 2014：950-952,二甲双胍的药学特性（一）,二甲双胍的药学特性（二）,接上表,1中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团 重庆出版社，2014：950-952,降糖外益处,肥胖：减重 高胰岛素血症：缓解 保护心血管,降糖：T2DM,1、改善脂肪合成与代谢（TC、TG、LDL-C） 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱 3、提高PCOS患者雌二醇水平，改善多毛，诱导排卵 4、可能降低T2DM患者肿瘤的发生风险,最基础的药物作用,已明确的药物作用,二甲双胍的临床应用进展,二甲双胍在降糖方面的作用机理,1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.,二甲双胍在保护心血管方面的作用机理,包括英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS） 、中国 SPREAD研究等在内的研究都表明，二甲双胍可带来心血管获益。二甲双胍是目前唯一被2013美国临床内分泌医师学会（AACE）指南推荐有心血管获益证据的降糖药物。其主要作用机理如下; 1、二甲双胍目前已被证实可以降低血糖、改善非酒精性脂肪肝（NAFLD）和胰岛素抵抗（IR）（尤其是肝脏和肌肉），减轻体重、改善血脂（主要以TG、TC和LDL-C为主），这些都是心血管疾病的危险因素。 2、二甲双胍可直接改善血管内皮细胞，增加血流量。 1纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会. 2母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8.,二甲双胍在改善脂质代谢及改善NAFLD患者的血清酶谱方面的应用,1、改善脂质代谢。二甲双胍在治疗T2DM的同时，可改善患者脂质代谢，降低血浆TG、TC及LDL-C，对HDL-C改变不明显。 2、改善非酒精性脂肪肝患者的血清酶谱。NAFLD是一种与IR和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤。改变生活方式以及减轻体重、改善IR仍是NAFLD的首选治疗。当患者存在明显的肝损害 (如血清转氨酶大于3倍正常值上限)、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况, 可安全使用ACEI、胰岛素增敏剂(二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮 )以及他汀类等药物, 以降低血压和防治糖脂代谢紊乱及动脉硬化。 1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8. 2非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠 病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16. 3蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报 2011年11月22日.,二甲双胍在PCOS的应用（一）,多囊卵巢综合症（PCOS）：育龄妇女常见的内分泌代谢疾病。临床常表现为月经异常、不孕、高雄激素征、卵巢多囊样表现等 ,同时可伴有肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常等代谢异常，是T2DM、心脑血管病和子宫内膜癌发病的高危因素。PCOS患者罹患T2DM几率较正常人群升高510倍。 1多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准. 2杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志. 2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, February 2014, Vol. 30, No.2.,二甲双胍在PCOS的应用（二）,IR是PCOS的重要特征之一, 高胰岛素血症一方面通过增加卵巢雄激素的产生, 导致高雄激素血症; 另一方面是导致PCOS代谢异常改变的中心环节。目前人们对二甲双胍在PCOS治疗中的认识已经大为扩展,在原有改善IR和减重作用的基础上，该药对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。对于合并糖耐量异常（IGT）或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOS患者,建议加用二甲双胍。 1多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.7 2辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷第4期 April 2015，Vol.35, No.4.,二甲双胍在PCOS的应用（三）,1、Insulin resistance and compensatory hyperinsulinaemia are common features of the PCOS phenotype, the therapeutic challenge has been expanded to insulin sensitising agents. 2、Metformin is the most widely used insulin sensitiser drug to treat women with insulin resistance and PCOS. 3、The plausible mechanisms of metformins action include the amelioration of insulin sensitivity in the liver and direct effects on ovarian steroidogenesis 4、Metformin appears to ameliorate atherogenic markers,including inflammatory molecules and AGEs.Ameliorating AGEg may be exerted directly on the pathways of AGE synthesis and clearance. 1The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology 2014.,二甲双胍在抗肿瘤方面的应用,糖尿病可能是多种肿瘤如乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌子宫内膜癌等的危险因素。近年来许多流行病学及临床研究表明，二甲双胍能显著降低肿瘤发病风险及病死率。多项研究显示，二甲双胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）通路，而AMPK通路的激活除了影响代谢外，还可能抑制肿瘤的发生与发展。目前认为其主要作用机制有以下几点： 1、胰岛素有促进有丝分裂作用，因此下调胰岛素水平可以间接抑制肿瘤细 胞生长，二甲双胍可降低胰岛素水平； 2、二甲双胍直接作用于肿瘤细胞，激活AMPK通路，可抑制肿瘤细胞增生； 3、二甲双胍明显阻滞了肿瘤干细胞细胞周期进展，抑制肿瘤细胞生长，并 可以明显诱导细胞凋亡，同时其还能抑制肿瘤干细胞标志物表达。 1母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8. 2郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.,1赵欢欢.二甲双胍50年进程J.国际内科学杂志,2008年10月第35卷第10期. 2中国医师药师临床用药指南（第2版）M.卫计委合理用药专家委员会.重庆出版集团重庆出版社， 2014：950-952. 3母义明,纪立农等.二甲双胍临床应用专家共识J.中国糖尿病杂志,2014年8月第22卷第8期.Chin J Diabetes,August 2014,Vol.22,No.8. 4纪立农.2014年二甲双胍临床应用专家共识解读M.中华医学会内分泌学分会. 5非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)J.医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.胃肠 病学和肝病学杂志,2010年6月第19卷第6期 Chin J Gastroenterol Hepatol,Jun 2010, Vol.19 No.16. 6蔡晓波,陆伦根.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解析J.中国医学论坛报 2011年11月22日. 7多囊卵巢综合征诊断（2011版）.中华人民共和国卫生行业标准. 8杨昱,刘超.2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南解读J.中华内分泌代谢杂志. 2014年2月第30卷第2期 Chin J Endocrinol Metab, February 2014, Vol. 30, No.2. 9多囊卵巢综合征的诊断和治疗专家共识J.中华医学会妇产科学分会内分泌学组.中华妇产科杂志 2008年7月第43卷第7期 Chin J Obstet Gynecol，July 2008，Vol.43，No.7 10辅助生殖促排卵药物治疗专家共识J.中华医学会生殖医学分会.生殖与避孕.2015年4月第35卷 第4期 April 2015，Vol.35, No.4. 11The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology 2014. 12郭延勋,马士崟.二甲双胍的抗肿瘤作用J.国际肿瘤学杂志 2015年4月第42卷第4期 J Int Oncol，April 2015，Vol.42，No.4.,参考文献,谢谢大家！,