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临床科研设计方案概述,张秀军 博士 教授,按设计类型分类,描述性研究 现况研究 观察性研究 病例对照研究 分析性研究 队列研究 随机对照试验 实验性研究 交叉试验 前后对照试验,叙述性研究,观察性研究和实验性研究的区别,观察性研究 研究因素不受研究者的控制，客观存在。 实验性研究 研究因素受研究者的控制，研究者对研究对象主动施加某种干预，在人为控制的条件下进行研究。,口服避孕药与中国妇女出血性脑卒中的调查研究,据国家卫生部公布的部分县死因统计结果显示 ,脑血管病居女性死因的第2位，死亡率为100.5/万 ,占死亡总数的18.84%，成为当前严重威胁人类健康和生命的常见病。 自口服避孕药(OCs)上市以来，出现许多 OCs 增加脑卒中发病危险性的报道。 研究方法：病例对照研究,研究 人群,病例对照研究设计模式,出血性脑卒中组 非出血性脑卒中组,a 服用OCs b 未服用 c 服用OCs d 未服用,实验性研究设计模式,研究人群,降压药 有效 实验组 高血压 随机 无效 患者 有效 对照组 无效,临床试验设计模式,统计分析,结论,临床研究设计方案分级及其特点,描述性研究与分析性研究区别,根据是否设立对照，将观察性研究分为描述性研究与分析性研究。 描述性研究不设立对照组，分析性研究事先必须设立对照组。,横断面研究,设计原理 研究分类 应用范围 优缺点,设计原理,特定时间内，在某人群应用普查或抽样调查，收集疾病和某些因素的分布资料，以分析疾病与因素间的关系，为病因学研究提供线索。 又称时点调查、横断面调查、患病率调查。,研究分类,普查 抽样调查,含义 特定时间内对一定范围内人群的每一成员进行调查。如人口普查、食道癌和血吸虫病普查等。 普查有时间要求，调查时间不宜太长，可以是某时点、12天或12周，规模很大的普查也应在 3个月内完成，降低研究对象本身的消长变化对普查质量的影响。,普 查,目的 疾病的“三早”预防。对已婚育龄妇女进行阴道涂片检查，早期发现宫颈癌等。 全面了解人群中某种疾病或流行因素的分布、人群健康水平，或制订某一生理、生化指标的参考值。如调查某人群高血压患病率、儿童发育状况等。,原则 明确普查主要目的是早期发现病例，及时治疗。 所普查疾病的患病率较高。 具备灵敏度和特异度均较高、且现场操作技术较简单的检测方法。 足够的人力、物力和财力。,优点 确定调查对象的方法简单易行； 能发现全部病例，实施早期治疗； 普及医学保健知识； 较全面描述疾病分布特征，为病因学研究提供线索。,缺点 不适用患病率很低而无简单易行诊断手段的疾病； 普查对象多，工作量大，而调查期限短，调查质量难以保证，易漏查，影响调查结果； 消耗人力、物力大，成本效益比往往较高。,含义 从总体人群中抽取一部分有代表性的观察单位组成样本，对样本进行调查，用样本结果推论总体。 抽样调查的关键：样本具有代表性。 为保证样本对总体的代表性：遵循随机抽样，样本含量适宜。 常用的抽样方法有以下几种：,抽样调查,单纯随机抽样(simple random sampling) 单纯随机抽样的抽样单位是观察对象，总体人群中每个个体都有均等的被抽中的概率。 最简单抽样方法。 先对总体人群编号，再用随机数字表等方法随机抽取部分观察对象组成样本。,某市有150 000名持证驾驶员，采用单纯随机抽样，抽取750名组成样本，调查交通违章。 抽样概率= 样本含量/总体含量=750/150 000=1/200，即该市每名驾驶员被抽中概率均为1/200。 缺点：需要对全部调查对象进行编码。当调查总体巨大，编码的工作量大，易出错。 单纯随机抽样适用于较小总体的抽样调查。,系统抽样(systematic sampling) 将总体人群编号，按抽样概率，分成n个部分(750)，从第1部分(1200)随机抽取第k号观察单位，然后按相同间隔(每隔200)机械地从每部分各抽取1个观察单位组成样本。 系统抽样较单纯随机抽样的操作方法更简便，节省抽样时间和费用。 注意：要求总体人群在某些特征上按相等抽样间隔无循环性或周期性。,分层抽样（stratified sampling） 先将总体人群按某种特征分为若干个层，再从每层进行随机抽样而组成样本。 按具体操作又可分为： 按比例分层抽样：各层均按相同的抽样比例进行抽样。如每层各抽出5%的观察单位。 最优分配分层抽样：为使抽样误差最小，各层按照一定的要求采用不同的抽样比例进行抽样。,整群抽样（cluster sampling） 直接从K个“群”组成的总体人群中随机抽取k个“群”，再对抽中的k个群内的全部观察单位进行调查。 如调查某市学生脊柱弯曲情况。采用单纯随机抽样使调查成本倍增，且组织工作麻烦。整群抽样以学校为单位，大大减少成本，易组织实施。 最大的缺点是抽样误差较大。,多阶段抽样（multistage sampling） 将总体按照不同水平或层次分阶段进行抽样。 大规模抽样调查中，调查总体复杂，影响因素多，抽样工作量大，常采取多阶段抽样，大大简化抽样过程，充分利用各种抽样方法的优势，既经济又方便。,如开展某省中小学生意外伤害调查。 第一阶段：确定初级抽样单位。在全省范围内按地理区划，分层抽取3个地市。 第二阶段：确定次级抽样单位。在被抽中的地市按系统抽样抽取5所学校。 第三阶段：确定观察单位。在被抽中的各所学校，再按整群抽样抽取3个班的所有学生或按年龄组进行分层抽样。,每种抽样方法各具优缺点，但所遵循的原则是一致的，即： 抽样要随机化。 样本例数必须足够大。 调查对象的分布必须均衡。 实际调查中要根据客观情况选用最合适、成本效果最好、最能满足调查需要的抽样方法。,应用范围,描述群体中疾病的患病率与感染率、事件的发生率 初步了解与疾病或事件发生的有关因素 初步评价筛检与诊断试验、治疗措施的效果和疾病预后的影响因素，以及预防措施在人群中的作用 研究人群中医疗卫生服务的需求及其质量的评价,优缺点,易实施，可操作性强 不能得出确切的因果关系 若为大规模调查，质量控制受影响,叙述性研究,个例报告 系列病例分析 专家评述 杂志评论 专家经验和编者的话等,应用范围,疾病病因的初步探讨 分析疾病诊断的手段 分析疾病防治措施的效果 分析疾病预后的相关因素等,病例对照研究与队列研究区别,根据研究方向的不同，将分析性研究分为病例对照研究与队列研究。 病例对照研究为回顾性研究方向，果 因。 队列研究为前瞻性研究方向，因 果。,病例对照研究,设计原理 研究实施 应用范围 优缺点,研究 人群,设计原理,病例组 对照组,a 暴露 b 非暴露 c 暴露 d 非暴露,图1 病例对照研究研究模式示意图,研 究 实 例 年轻女性阴道腺癌-母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系 研究背景 研究步骤 研究结果,研究背景,美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现：19661969年收治7例阴道腺癌患者。 通常阴道癌占女性生殖系统癌2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌。 过去患者年龄均大于25岁，而这7例均为1522岁年轻女性。,Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行调查，经统计学处理后的主要结果见表1。,研究步骤,表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较,研究结果,研究结果,比较的因素中，只有3个因素的差别有显著性 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001) 母亲以前流产史(P0.01) 此次怀孕阴道出血史(P0.05) 因有后2个因素存在才使用己烯雌酚治疗 结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加 。,研究实施,研究对象选择 样本含量估计 资料整理分析,研究对象的选择,病例的选择 制定入选标准 病例有明确定义，即制定入选标准。 应注意：尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准，以便于与他人研究结果进行比较。,病例类型的选择,病例类型:新发病例 现患病例 死亡病例 首选新发病例。,选择病例的方式,选择医院就诊病人 病例来自1所或几所医院就诊病例或其中随机样本。 优点：易实施、省经费、受试对象合作，最常用选择病例方法。 缺点：易产生选择性偏倚。 医院来源病例不能代表社区中患该病全体人群，代表性较差，易产生入院率偏倚。,优点：代表性好，能代表患该病全体人群； 缺点：可行性差。实际工作中难以调查到全部 对象，调查对象依从性差。 队列内进行的病例对照研究 病例对象选自观察队列中发生所研究疾病者。,以一般(社区)人群为基础选择 选择目标人群一定时间内全部病例或其中随机样本。,选择方式-匹配,根据研究目的 探索-采用不匹配或频数匹配。检验-采用个体匹配，提高检验效率。 根据能获得病例数量 研究罕见病，采用个体匹配，用最小样本获得较高统计学效率。,对照的选择,对照的选择,恰当与否是病例对照研究成败的关键。 经过相同诊断被确认为不患所研究疾病。 与病例组具有可比性。 不能患有与所研究疾病有共同病因的疾病。,吸烟同时是这两种病可能病因，实际上将吸烟进行匹配，低估吸烟对肺癌作用。,如研究吸烟与肺癌关系，能否以慢性支气管炎 病人作为对照？,样本含量,调查样本含量要够大。样本过小得不到有显著意义的结果；样本过大浪费人力、物力。不同匹配型式的样本大小不同，除利用公式计算外，可通过表格查出样本量，便捷。,数据整理分析,描述性统计 描述一般特征 描述病例或对照组的性别、年龄、疾病类型等的分布情况。 均衡性检验 对病例和对照组的性别、年龄、疾病类型等特征进行均衡性检验，以考核、判断病例组和对照组的可比性，若差异有显著性，在分析时应考虑其对研究结果的影响。,分析暴露与疾病的关联，确定关联强度。 （1）将资料整理成表格形式； （2）病例和对照组暴露比例差异的显著性检验；即回答E和D是否有联系？ （3）估计暴露因素疾病之间的联系强度； （4）结果解释。可能存在哪些偏倚？得出什么结论？,统计性推断,不匹配资料分析 最基本形式。 将暴露因素与疾病的资料整理成四格表形式,表1 病例对照研究资料整理表 暴露 病例 对照 合计 有 a c M1 无 b d M2 合计 N1 N2 N,2检验,检验病例组与对照组暴露率的差异有无显著性。,计算暴露与疾病的关联强度(OR)的大小,计算公式 比值：某事物发生可能性与不发生可能性之比。 病例组的暴露比值为：(aN1)(bN1)ab 对照组的暴露比值为：(cN2)(dN2)cd 比值比(OR) (ab) (cd) ad/bc OR值的意义 OR取值范围为0。OR1：无关联；OR1：正关联；OR1：负关联。,OR值的可信区间,OR值：反映暴露与疾病关联程度的点估计值，即一次研究(样本人群)获得的OR值。 OR 95%CI：按95%概率估计总体OR值范围。计算方法：自然对数转换法(Woolf 法) 和根据2值求可信限 (Miettinen法)等。,1：1配对资料的分析,将暴露因素与疾病的资料整理成四格表形式。 表2 配对资料结果分析,病例 对照 合计 暴露 非暴露 暴露 a c M1 非暴露 b d M2 合计 N1 N2 N,配对2检验 检验病例组与对照组暴露率的差异有无统计学显著性意义。 暴露与疾病的关联强度(OR) OR=c/b 配对资料的结果只与不一样的对子数有关。 OR值的95%可信区间,应用范围,病因研究 筛检试验效果评价的研究 治疗效果的分析,优缺点,所需样本量小，出结果快 开展一果多因研究 不能直接计算发病率和危险度评估 偏倚较难控制,队列研究,设计原理 应用范围 研究分类 优缺点,暴露：研究变量。 指研究对象曾经接触某种因素或具备某种特征。,人体固有/后天获得 接触理化因素，如高温、寒冷，使用食品、药物；具有职业、体重、血型、心理素质等生理、心理和生活方式、行为习惯(如嗜酒、抽烟)等。 有害的/有益的,基本概念,队列 泛指共同接触某因素(如吸烟或从事医院放射科工作等)或者具有某种共同特征(如居住在北京地区或血清胆固醇和血脂水平较高等)的一组人群。 简单地说，队列即具有共同暴露特征的人群。,设计原理,研究 人群,图2 队列研究研究模式示意图,应用范围,检验病因假设 验证暴露因素对疾病结局的影响，可分析一因多果。 描述疾病的自然史，补充临床观察的不足 美国Framingham心脏病研究，发现早年具有某些危险因素(如高血压、高血脂、一过性脑缺血发作)的人群，将来发生脑卒中的危险性较高。 评价疾病预后，分析诊疗方式对疾病预后的影响。,研究分类,前瞻性队列研究(prospective cohort study) 含义 又称同期(concurrent)队列研究。即研究开始时尚未得到研究对象的暴露和结局(outcome)资料 ，只有通过研究者在实施过程中得到。 特点 研究开始时，研究对象未出现预期结局。,回顾性队列研究(retrospective),含义 又称非同期(non-concurrent)、历史性(historical)队列研究。即研究对象的暴露和结局资料在过去已收集到(或从现有记录中可查到)。研究人员工作主要是将相关的资料联系起来。 特点 研究开始时，研究对象已出现结局。,包括以下三部分： 计算不同研究队列的疾病发生率和率差别的显著性 检验； 计算暴露因素与疾病发生的关联强度，即发生某疾 病的危险度分析；,资料分析,固定队列率的计算累积发病率(cumulative incidence，CI) 动态人群率的计算 发病密度(incidence density，ID),率的计算,率差别的显著性检验,比较暴露与非暴露组疾病（或某事件）发生率差异的统计学意义 可使用u检验 可使用X2检验方法。,相对危险度(relative risk，RR) ，也称危险比(risk ratio)或率比(rate ratio)。 RR=暴露组的发病(死亡)率/非暴露组的发病(死亡)率 RR表示暴露组与非暴露组某事件(如疾病)发生率的比值，反映暴露于某因素发生某疾病的危险性是不暴露于该因素的多少倍。 RR的95%可信限,关联强度的计算,RR和AR,RR和特异危险度都是估计危险度的指标，密切相关。 RR：对于个体而言，暴露是不暴露情况下发生疾病的倍数，具有病因学意义； AR：对于群体而言，暴露比不暴露情况下增加的超额死亡，具有疾病预防和公共卫生学意义。,优点,可设立前瞻性的同期对照 能直接计算发病率和RR 论证强度较高，可靠性较强。,缺点,随访时间往往较长 样本量较大 失访不易控制,设计原理,干预 有效 实验组 研究 随机 无效 人群 有效 对照组 无效,统计分析,结论,随机对照试验,设计原理 应用范围 优缺点,设计原理,目标 人群,应用范围,临床治疗或预防性研究 在特定条件下，用于病因学研究 高浓度氧气疗法早产婴儿眼晶体后结缔组织增生失明 非临床试验的系统工程,优点,组间可比性好，防止选择偏倚 研究对象诊断确切，同质性好 盲法衡量和分析结果，结果更真实、可靠 高质量单个RCT，可成为系统评价的可靠资源,缺点,费时，人力与财力支付较大 有严格的纳入、排除标准，影响代表性和外推有效性 安慰剂不恰当应用、对照组措施选择不当，或让受试对象暴露于某种有害致病危险因素，违背医德原则,交叉试验,设计模式 优点 应用条件,措施 阳性 阳性 实验组 对照组 研究随机 阴性 间隔期 阴性 对象 阳性 措施 阳性 对照组 实验组 阴性 阴性,设计模式,优点,消除个体差异 样本含量减少50%,应用条件,第一阶段的治疗作用一定不能对第二阶段的治疗效果产生任何影响。 当某药的疗效较高时，在第一阶段治疗组的成员已被治愈，就不可能再回到第一阶段治疗前状态，从而无法进入第二阶段试验。 以死亡作为观察终点指标的疗效评定研究，也不适于选择交叉试验。,自身前后对照试验,设计模式 优点 应用条件,阳性 阳性 研究 措施1 间隔期 措施2 对象 阴性 阴性,设计模式,优点,消除个体差异 样本含量减少50%,应用条件,适用于治疗性研究，不适合病因研究。 适用于慢性病的对症处理疗法的研究，不适用于急性病或治本的疗法研究。 未设立对照，不能避免某些因素对结果影响。,临床研究设计方案分级及其特点,