主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素.ppt

二、主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素,主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素,（一）青霉素类 （二）头孢菌素类 （三）内酰胺酶抑制剂 （四）大环内酯类 （五）林可胺类,（一）青霉素类,包括天然青霉素和半合成青霉素两种，均含6-氨基青霉烷酸（6-APA）母核，作用机理均是抑制细菌细胞壁的合成，为繁殖期杀菌剂。 优点：杀菌力强，毒性低，价廉物 美； 天然青霉素 缺点：抗菌谱窄、易被胃酸和-内 酰胺酶（青霉素酶）水解， 金葡菌易产生耐药等缺点。 半合成青霉素：耐酸、耐酶、广谱,（一）青霉素类,1、天然青霉素 系从青霉菌的培养液中提取，主要有F、G、X、K和双氢F五种，其中以G最常用（作用最强、性质稳定、产量高）。,青霉素G,青霉素：又名苄青霉素、青霉素G 【理化性质】 是从青霉素培养液中提取的一种有机酸，难溶于 水，可与碱金属盐离子结合成盐。其钾盐、钠盐为 白色结晶粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿性。 在水中极易溶解，遇酸、碱和氧化剂等迅速失效， 水溶液在室温放置易失效，20万IU/ml，青霉素于 30放置24h，效价下降56%，而青霉烯酸含量增加 200倍，临床应用时要新鲜配制，pH6 6.5时相对最 稳定，当pH8时，迅速破坏，随着温度的升 高，破坏迅速，时间越长，破坏越彻底。,青霉素G,【药动学】 1）不耐酸，内服易被胃酸、酶破坏，仅少量被吸收，肌肉或皮下注射，吸收较快，一般1530min达到血药峰浓度，故一般静注、肌注或皮下注射，常用剂量有效血药浓度维持3 8h。但在新生仔猪、鸡大剂量内服可达到有效浓度。 2）吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的浓度较高；骨骼、唾液和乳汁含量较低。青霉素脂溶性低，进入细胞内的量少，主要分布在细胞外液，但在组织炎症时可达到有效浓度，如脑膜炎时，可通过血脑屏障。 3）青霉素在体内的消除半衰期较短，种属间差异小，青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易被破坏，主要以原形从尿中排出，在尿中80的青霉素由肾小管排出，20作用通过肾小球滤过。部分药物如丙磺舒、磺胺药、阿司匹林等可抑制青霉素的肾小管分泌，提高其血药浓度，延长其半衰期；还可由乳中排泄，故需弃奶。,青霉素G,【药理作用 】 属窄谱杀菌性抗生素。 1）对敏感菌有强大杀菌作用，低浓度抑菌，高浓度杀菌。对大多数G+、G-球菌、G+杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏感，常作为首选药。人医对密螺旋体、梅毒螺旋体、钩端螺旋体、奈瑟菌（淋病）有较高活性。 对青霉素敏感的细菌主要有：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、李氏杆菌、产气荚膜杆菌、牛放线杆菌和钩端螺旋体等。 2）对G-杆菌、支原体作用很弱。 3）对结核分枝杆菌、病毒、立克次氏体完全无作用。 4）抗菌作用不受脓血及组织分解产物影响。 5）仅对繁殖期细菌有作用，而对静止期无作用。 6）哺乳动物细胞无细胞壁，故对动物毒性小。,青霉素G,【作用机理】 抗菌作用都在于通过阻碍细菌细胞壁的合成呈现强烈的杀菌作用，而对于已形成细胞壁的细菌无抗菌作用。对生长旺盛的敏感菌特别有效，而对代谢受到抑制的细菌的作用效果差；故不宜与抑菌药联合应用。 和其它青霉素的抗菌作用机理完全相同，是阻碍细菌细胞壁的肽多糖层的交联链形成。 -内酰胺类能与细菌胞质膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，各种 PBPs的功能并不相同，分别起转肽酶、羧肽酶及内肽酶等作用， -内酰 胺类抗生素与它们结合后，其活性伤失，造成敏感菌内黏肽的交联受到 阻碍，细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使胞外的水分不断渗入菌体内， 引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解死亡。,青霉素G,【耐药性】 细菌一般不易产生耐药性，如溶血性链球菌对青霉素的敏感性至今很少改变，但耐药金色葡萄球菌除外（耐药金色葡萄球菌能产生大量-内酰胺酶，使青霉素的-内酰胺环水解为青霉噻唑酸，失去抗菌活性）。医院内对青霉素耐药的金葡菌已占7080%，一般认为，当MBC为MIC的32倍以上时，即称此细菌对青霉素有耐药性。 对耐药金葡菌，可用半合成青霉素，如氯唑西林、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺酮类药物治疗。,青霉素G,【应用 】 主要用于青霉素敏感菌所引起的各种感染。 G+球菌：如链球菌、葡萄球菌、乳房炎（每个乳室10万IU灌注）、子宫内膜炎、化脓性腹膜炎、猪淋巴脓肿、关节腔内注入治疗关节炎和创伤感染 G+杆菌：炭疽、猪丹毒、放线菌、肾盂肾炎、膀胱炎、恶性水肿等，钩端螺旋体病，梅毒螺旋体病等 还内服用于治疗禽巴氏杆菌病及鸡球虫病并发的肠道梭菌感染。 治疗破伤风+抗破伤风血清 一般2次/d，严重4 6h给药一次，根据病情，给药方式很灵活，如肌注、静注、乳房灌注、封闭。,青霉素G,【不良反应】 青霉素的毒性小。 1)局部刺激，主要与金属盐离子有关，K较Na刺激性强； 2）过敏反应，临床主要症状表现为流汗、兴奋、不安、肌肉震颤、呼吸困难、心率加快、站立不稳，有时见荨麻疹，表现眼睑、头面部水肿，阴门、直肠肿胀和无菌性蜂窝织炎等，严重时休克抢救不及时可导致迅速死亡。因此 在用药后应注意观察，若出现过敏反应，应立即对症治疗，严重静注肾上腺素必要时加用糖皮质激素和抗组胺药，增强或稳定疗效。 青霉素可降解为青霉噻唑酸和青霉烯酸，青霉噻唑酸可进一步聚合成青霉噻唑酸聚合物 再与多肽或蛋白结合 青霉噻唑酸蛋白 属于速发型过敏原 引发过敏反应； 3）避免大剂量推注，以免引起高血K症不良反应； 4）对少数有凝血功能缺陷的患畜，大剂量应用青霉素可扰乱血凝机制，而导致出血倾向。,青霉素G,【药物相互作用 】 1）、丙磺舒、阿司匹林、保泰松、磺胺药对青霉素排泄有阻滞作用，合用可升高青霉素类血药浓度。 2）、氯霉素类、红霉素类、四环素类等抑菌剂可对青霉素的杀菌活性有干扰，不宜合用。 3）、重金属离子尤其Cu、Zn、Hg、醇、酸、氧化剂、还原剂及呈酸性的葡萄糖或注射液都可破坏青霉素的活性，禁忌配伍。 4）、青霉素与某些药物，如两性霉素、盐酸林可霉素、盐酸土霉素、盐酸四环素、B族以及Vc不宜混和，因可产生浑浊、絮状物或沉淀,青霉素G,【注意】 1）、宜新鲜配制，必须保存时，应置冰箱中，且宜当天用完。 2)、虽然毒性低，但少数仍可发生过敏反应，严重出现过敏性休克。 3)、休药期 弃奶期3d 1mg青霉素钠=1667IU 1mg青霉素钾=1559IU,长效青霉素,为了克服青霉素G钠（钾）盐在动物体内的有效血药浓度维持时间短，每天注射34次的缺点，制成了一些难溶于水的青霉素胺盐，肌注缓慢吸收，维持时间较长，称青霉素长效制剂。如：普鲁卡因青霉素、苄星青霉素（长效西林）。 普鲁卡因青霉素用于轻度感染或慢性感染，或作维持剂量用；不能用于危重感染。 苄星青霉素（长效西林）用于需长期用药的疾病如牛肾盂肾炎、肺炎、子宫炎、复杂骨折及预防运输时呼吸道感染等。奶的废弃期3d。,（一）青霉素类,2、半合成青霉素 由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃酸口服无效及不耐酶易被水解等缺点，因此，是以青霉素的母核6APA为基本结构，经过化学修饰改变天然青霉素G的侧链合成的具有耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一系列不同品种的半合成青霉素； 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然青霉素G。 临常用的有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林等耐酶，对耐青霉素的金色葡萄球菌有效；氨苄西林、卡巴西林、阿莫西林不仅对G菌有效，对G-菌也有杀灭作用。,苯唑西林（Oxacillin）,又名苯唑青霉素，新青霉素，为半合成的耐酸、耐酶青霉素，对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌有效，但对青霉素敏感菌株的杀菌作用不如青霉素。主要用于对青霉素耐药的金色葡萄球菌感染，如败血症、肺炎、乳腺炎、烧伤创面感染等。,氯唑西林(Cloxacillin) Na盐,又名邻氯青霉素 为半合成，有较强的吸湿性。耐酸耐酶，作用类似苯唑西林，优点是内服或肌注均比苯唑西林吸收好，血药浓度高。对青霉素耐药的菌株有效，在苯环上增加的氯离子使体外抗葡球菌活性大大增强，尤其是对耐药金葡菌有很强的杀菌作用，故称为“抗葡萄球菌青霉素”。 适应症：骨、皮肤、软组织葡菌感染，亦可用于牛乳腺炎。 注意： 1、与黏菌素甲磺酸钠、硫酸卡那溶液混合即失效。 2、适用于内服和乳腺内投药。 3、乳腺灌注给药休药期 牛10d、奶废弃期2d,氨苄西林（Ampicillin）,又名氨苄青霉素、氨比西林。 【药动学】 耐酸、不耐酶，内服或肌注均易吸收。单胃动物吸收的生物利用度为3055，反刍动物吸收差，绵羊内服吸收的生物利用度为2.1%，肌注吸收接近完全（80%）。 吸收后分布到各组织，其中以胆汁、肾、子宫等浓度高；其血清蛋白结合率比青霉素低。 主要由尿和胆汁排泄。 【药理作用】 对大多数革兰氏阳性菌的效力不如青霉素；对革兰氏阴性菌如大肠杆 菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌和巴氏杆菌等均有较强作用，与氯 霉素、四环素相似或略强，但不如卡那霉素、庆大霉素和多黏菌素。对 耐药的金色葡萄球菌、绿脓杆菌无效。 【临床应用】 用于敏感菌所致的肺部、尿道感染和革兰氏阴性菌引起的某些感染等， 如：驹、犊肺炎，牛巴氏杆菌病、肺炎、乳腺炎，猪传染性胸膜炎，鸡 白痢、伤寒等。严重感染时，可与氨基糖苷类抗生素合用以增强疗效。 不良反应同青霉素。,阿莫西林（Amoxicillin）,又名羟氨苄青霉素。 【药动学】 耐酸，不耐酶。对酸耐受性较氨苄强，但对青霉素酶不稳定。所以内服 易吸收，服用同量药物阿莫西林的血药浓度较氨苄血药浓度高1.53倍。 本品可进入脑脊液，脑膜炎时的浓度为血药浓度的1060。此外， 丙磺舒可延缓本品经肾脏排泄。 【作用与应用】 其作用、应用、抗菌谱与氨苄相似，但杀菌作用快而强，阿穿透细胞壁的能力强，能抑制细胞壁的合成，使细菌迅速成为球形体而破裂溶解，故对多种细菌的杀菌作用较氨苄迅速而强，对肠球菌和沙门氏菌作用较氨苄强2倍。细菌对本品和氨苄有完全的交叉耐药性。 临床对呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织及肝胆系统等感染较好，如与强的松等合用治疗猪的乳腺炎子宫内膜炎无乳综合症效果极佳。 阿莫西林对产-内酰胺酶细菌的抗菌活性可被克拉维酸增加 【注意】 1）牛内服休药期20d，注射休药期25d，奶4d。 2）胃肠道的吸收不受食物影响，为避免呕吐、恶心等胃肠症状，宜在饲后服用。,（二）头孢菌素类,又名先锋霉素类，为一组以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为母核的半合成的广谱-内酰胺类抗生素。 兽医临床应用不广，仅有头孢噻吩、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢噻呋、头孢匹林等少数品种。根据发现的先后，分为一、二、三和四类头孢菌素。自60年代末以来，研制开发新的头孢菌素类药物一直是抗菌药物研究领域的热点。,7-氨基头孢烷酸(7-ACA),（二）头孢菌素类,1、【药动学】 可内服的头孢菌素类均可从胃肠道吸收，能 广泛地分布于大多数的体液和组织中，包括 肾脏、肺、关节、骨、软组织和胆囊。第三 代头孢菌素具有较好的穿透血脑屏障能力。 主要经肾小球滤过和肾小管分泌排泄，丙磺 舒可与头孢菌素产生竞争性颉抗作用，延缓 头孢菌素的排出。肾功能障碍时，半衰期显 著延长。,2、【药理作用】,头孢菌素抗菌谱与广谱青霉素相似，对G+、G-和螺旋体有效,杀菌机制与青霉素相同，特点表现为：对-内酰胺酶稳定性较青霉素高，抗菌谱比青类广，抗菌作用比青强，过敏反应比青类少等。 第一代头孢菌素对G+菌（包括耐药葡萄球菌）的作用强于第二、三、四代，对G-菌的作用则较差，对绿脓杆菌无效。 第二代头孢进一步提高了对-内酰胺酶的稳定性和加强对阴性杆菌的作用，对G+的作用与第一代相似或略有减弱，部分药物对厌氧菌有效，但对绿脓杆菌无效 第三代头孢菌素对G-菌作用比第二代更强，尤其对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧菌有很好的作用；抗菌谱广，但对G+菌的作用比第一、二代弱；对-内酰胺酶有很高的耐受性、对细菌外膜穿透力强、血清和组织药物浓度高，有效浓度维持时间长的药物。 第四代头孢菌素除具有第三代对G-菌有较强的抗菌作用外，抗菌谱更广，对-内酰胺酶高度稳定，血浆半衰期较长，无肾毒性。,3、【应用】,头孢类价格较高，特别是第三、四代，在兽医临床很少作为首选药物，多用于宠物、种畜禽及贵重动物等特殊情况，主要用于耐药金葡菌及某些G-杆菌，如大肠、沙门、伤寒、痢疾和巴氏等引起的消化道、呼吸道和泌尿生殖道的感染，牛乳腺炎和预防术后败血症。例如头孢噻呋特别适合牛的支气管肺炎，尤其是溶血性巴氏杆菌或出血败血性巴氏杆菌引起的支气管肺炎，以及猪的放线杆菌性胸膜炎。 第一、二代产品由于抗菌谱原因，使用逐渐减少，特别是第二代，但对G+菌引起的疾病，使用第一代产品比用第三代效果更好。 第三代头孢穿透力强，分布广，机体各部位均可达到有效浓度，所以对以G-杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和G+菌混合感染且病情危重者，可将第三代头孢作为首选，对一般性感染可用其他抗生素。其中头孢噻呋是专门用于动物的第三代头孢菌素。,第一代头孢菌素：主要作用于产青霉素酶金葡菌和其他敏感的G+菌；对大肠杆菌、奇异变形杆菌、肺炎杆菌、沙门氏菌、痢疾杆菌有一定抗菌活性，其他G-菌耐药；脑脊液浓度低，有一定的肾毒性。主要用于耐青霉素G金葡菌感染 主要有噻吩、氨苄、唑啉、拉啶,第二代头孢菌素：对G+菌作用与第一代相仿或稍逊，对多数G-菌作用明显增强，部分对厌氧菌高效，但对某些肠杆菌科细菌作用差，对绿脓杆菌无效；对G-菌产生的-内酰胺酶稳定，肾毒性较第一代有所降低。常用以治疗大肠杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致的肺炎、胆道感染和其他组织器官感染。主要有呋辛、孟多、克洛,第三代头孢菌素：对G+菌的抗菌活性不及第一、二代，对G-菌包括肠杆菌属和绿脓杆菌及厌氧菌如脆弱拟杆菌均有较强的作用，对流感杆菌、淋球菌亦有良好的抗菌活性；血浆半衰期长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；对多种-内酰胺酶有较高的稳定性；基本无肾毒性。主要用于多种G+、G-菌所致的尿路感染及危及生命的败血症、脑膜炎（包括新生儿脑膜炎和肠杆菌科细菌所致成人脑膜炎）、骨髓炎、肺炎等，头孢他定是目前临床用于抗绿脓杆菌最强的抗生素。主要有头孢噻肟、唑肟、他啶、曲松、噻呋、哌酮等,第四代头孢菌素除具有第三代对革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用外，抗菌谱更广，对 - 内酰胺酶高度稳定，血浆半衰期较长，无肾毒性。主要有头孢吡腭和匹罗.,头孢噻呋（Ceftiofur）(第三代),【药效】 具有广谱杀菌作用，对G+、G-包括产-内酰胺酶 菌株均有效。敏感菌有巴氏杆菌、放线杆菌、嗜血 杆菌、沙门氏菌、链球菌、葡萄球菌。抗菌作用比 氨苄西林强，对链球菌活性也比喹诺酮类抗菌药 强。 【药动学】 本品肌内、皮下注射吸收迅速，血中和组织中药物 浓度高，药效血药浓度维持时间长，在牛、猪的半 衰期分别是7.12和14.5h。牛、猪肌注后，15min内迅 速吸收，tmax：1.4h和0.625h。,【应用】 常用于敏感菌所致的牛、马、猪、犬及一日龄雏鸡 的感染。 牛：主要用于溶血性巴氏杆菌、多巴等引起的呼吸道病，如运输热、肺炎 猪：APP、多巴、猪霍乱沙门氏菌与猪链球菌引起的呼吸道病 犬：用于大肠杆菌与奇异变形菌等引起的泌尿道感染。 一日龄雏鸡：防治与雏鸡早期死亡有关的大肠杆菌病。 注射用头孢噻呋钠按规定剂量、疗程、用药途径，无宰前休药期，也无牛奶的废弃期。盐酸头孢噻呋混悬液的休药期为牛2d。,3、不良反应,主要是皮疹，与青偶有交叉过敏反应，肌注给药对局部有刺激作用。,（三） -内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂是一类能与G+、G-菌所产生的-内酰胺酶结合而抑制-内酰胺酶活性的-内酰胺药物。目前临床上常用的克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦属于不可逆抑制剂，此类抑制剂作用强，对葡萄球菌和多种G-菌的-内酰胺酶均有作用。 (一)克拉维酸抗菌谱广、毒性低，但抗菌活性低，常与多种-内酰胺类抗生素合用以增强抗菌作用，主要用于产-内酰胺酶金葡菌、表皮葡萄球菌及肠球菌所致的感染。 (二)舒巴坦对金葡菌与G-杆菌产生的-内酰胺酶有很强的不可逆抑制作用，抗菌作用略强于克拉维酸，与-内酰胺类抗生素合用，有明显的抗菌协同作用。 (三)三唑巴坦为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，对金葡菌产生的青霉素酶和G-杆菌产生的-内酰胺酶均具较强抑制作用，抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦。,1、克拉维酸（棒酸）,又名棒酸，系由棒状链霉菌产生的抗生素。 【药动学】 内服吸收好，也可肌肉注射给药。可通过血脑屏障，尤其有 炎症时可促进本品扩散，在体内主要以原形从肾排出，部分 通过粪及呼吸道排出。 【作用】 抗菌机理同-内酰胺类，但抗菌活性微弱，临床一般不单独 用于抗菌，但可与-内酰胺 酶结合而抑制酶的作用，因而常 与-内酰胺类抗生素合用以克服细菌耐药性，如阿莫西林、 氨苄西林以1：2或1：4比例合用。如与氨苄西林合用时，可 使之对产酶金葡菌的MIC由大于1000g/ml减少至0.1g/ml 。 实践证明，对两药合用敏感的细菌有：葡萄球菌、链球菌、 化脓棒状杆菌、大肠杆菌、变性杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌 及丹毒杆菌等。,1、克拉维酸（棒酸）,【应用】 主要用于产酶和不产酶金葡菌、葡球菌、链球菌、大肠杆菌、巴氏杆菌等引起的犬、猫皮肤和软组织感染，亦用于敏感菌所致的呼吸道和泌尿道感染。 犊牛休药期4d、牛注射休药期14d、牛奶废弃期1d 阿莫西林+棒酸：2 4：1。,2、舒巴坦（青霉烷砜）,与棒酸均为不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂。 本品与氨苄合用治疗由民杆菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤组织、骨和关节等部位感染。,（四）大环内酯类,大环内酯类是一族由1416个碳骨架的大内酯环及配糖体组成的抗生素。代表品种-红霉素，52年发现，陆续有吉他霉素（16元）、螺旋霉素（16）、竹桃霉素（14）、麦迪霉素（16）和交沙霉素（16）及它们的衍生物问世，其中包括动物专用品种泰乐菌素、替米考星等。新品种：罗红霉素（Roxithromycin）、阿齐霉素（Azithromycin）、克拉霉素（Clarithromycin）。,（四）大环内酯类,【抗菌谱】 抗菌谱和抗菌活性基本相似，主要对需氧G+菌、G-球菌、厌氧球菌及军团菌属、支原体属、衣原体属有良好作用，仅作用于分裂活跃的细菌，属生长期及抑菌剂。 【作用机理】 主要作用于细菌50s核糖体亚基，通过阻断转 肽作用和/或mRNA位移，而抑制肽链的合成 和延长，进而抑制细菌蛋白合成。,（四）大环内酯类,【药动学】 内服可吸收，体内分布广泛，胆汁浓度高，不易透过血脑屏 障。主要从胆汁排出，粪中浓度较高。 【耐药性】 细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在 不完全交叉耐药性： 对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感； 对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感； 对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药； 【耐药机制】 改变靶位结构：23S核糖体RNA腺嘌呤甲基化是最常见的耐药机制； 细菌胞膜对药物的通透性降低：药物渗入菌体内减少； 主动流出增加：细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外； 细菌产生灭活酶：如酯酶、磷酸化酶、糖苷酶等使红霉素失活。,（四）大环内酯类,【临床应用】 1. 主要用于轻、中度的耐药金葡菌感染以及替代青霉素用于革兰阳性菌感染、放线菌病及梅毒等的治疗或用于对青霉素过敏的患者； 2. 首选用于治疗军团菌病、弯曲杆菌所致感染、支原体肺炎、沙眼衣原体致婴儿肺炎和结肠炎、白喉带菌者的。 【不良反应】 1. 刺激反应：本品刺激性大，口服可引起消化道反应，如恶心、呕吐、上腹部不适及腹泻等；静脉给药可引起血栓性静脉炎； 2. 肝损害：红霉素酯化物引起肝损害，出现转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等，及时停药可恢复； 3. 伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,红 霉 素（Erythromycin）,1、【理化性质】 是从红链霉菌的培养液中提取出来的。为白色或类白色的结晶或粉末，无臭，味苦。微有引湿性，在甲醇、乙醇或丙酮中易溶 ，在水中极微溶解。在中性或弱碱性溶液中较为稳定，而在酸性条件下不稳定。pH值低于4时迅速破坏。其乳糖酸盐专供注射用，为红霉素的乳糖醛酸盐，易溶于水。另外还有琥珀酸乙酯（琥乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素，又名无味红霉素）及硫氰酸盐供药用，其中硫氰酸盐属动物专用药，易溶于水。,红 霉 素（Erythromycin）,红 霉 素（Erythromycin）,2、【药动学】 内服易被胃酸破坏，人医常采用耐酸制剂如红霉素肠溶片或琥珀乙酯（琥乙红霉素）。内服吸收良好，12h达血药峰浓度，维持有效浓度时间为8h。 肌注后吸收迅速，分布广泛，肝、胆中含量最高，可透过胎盘屏障及进入关节腔，脑膜炎时脑脊液中可达较高浓度。 大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排泄，部分经肠吸收，仅约5由肾脏排出。 肌注后吸收迅速，但注射部位会发生疼痛和肿胀。,红 霉 素（Erythromycin）,3、【药理作用】 低浓度抑菌，高浓度杀菌，抗菌谱与青霉素相似，甚至略广，对G+菌如:l链球菌、猪丹毒杆菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌、棒状杆菌有较强的抗菌作用；对某些G-菌如：巴氏杆菌、布鲁氏菌有较弱的作用，但对大肠杆菌、克雷白杆菌、沙门氏菌等无作用。对某些支原体、螺旋体、立克次氏体等均有抑制作用；对青霉素耐药的金色葡萄球菌亦敏感。与链霉素、氯霉素合用克获得协同作用。 与大环内酯类的作用机理相同，能与敏感菌50s核糖体亚基，通过阻断转肽作用和/或mRNA位移，而抑制肽链的合成和延长，进而抑制细菌蛋白合成。 细菌对红霉素易产生耐药性，故用药时间不宜超过一周，此种耐药不持久，停药数月可恢复其敏感性。本品与其他抗生素之间无较长耐药性，但大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性。,红 霉 素（Erythromycin）,4、【应用】 主要用于耐青霉素的金葡菌所致的轻、中度感染和对青霉素过敏的病例，及其他敏感菌所致的感染，如肺炎、子宫炎、乳腺炎、败血症和猪丹毒等，对鸡支原体（慢呼）和传鼻以及猪的支原体肺炎有较好的疗效。 红霉素虽有强大的抗G+菌的作用，但其疗效不如青霉素，因此若病原菌对青霉素敏感，宜首选青霉素。 硫氰酸红霉素：动物专用药物，休药期，鸡3d，产蛋期禁用。,红 霉 素（Erythromycin）,5、【不良反应】 毒性低，但刺激性强。肌注可发生局部炎症，宜采 用深部注射，同时应避免漏出血管外。犬猫内服可 引起呕吐、腹痛、腹泻等症状，应慎用。 6、【相互作用】 1）红霉素对氯霉素和林可霉素类的效应有拮抗作用，不宜同用。 2）-内酰胺类药物与本品（作为抑菌剂时）联用，可干扰前者的杀菌效能，故在治疗需发挥快速杀菌作用的疾病时，不宜同用。 3）忌与酸性物质配伍。,泰乐菌素（tylosin）,是从弗氏链霉菌的培养液中提取的。为动物专用抗生素。临 床常用其酒石酸盐和磷酸盐。 【药动学】 内服可吸收，但血中有效药物浓度维持时间比注射给药短。 肌注后，吸收迅速，组织中药物浓度比内服大23倍，有效 浓度维持时间也较长，主要由肾脏和胆汁排泄。 【药理作用 】 对G+菌、支原体、螺旋体等均有良好的抑制作用，其中，对支原体特别有效，是大环内酯类中抗支原体作用最强的药物之一。对G+菌作用较红霉素弱。对大多数G菌作用较差。与其他大环内酯类有交叉耐药现象。 牛、猪、鸡有促生长作用。,泰乐菌素（tylosin）,【应用】 主要用于防治鸡、火鸡、猪和其他动物支原体病；猪的密螺旋体性痢疾、弧菌性痢疾、山羊传染性胸膜肺炎、犬的结肠炎。亦用于浸泡种蛋以防鸡支原体的垂直传播。生长促进剂欧盟于2000年已禁用。磷酸盐还可用于防治猪的萎缩性鼻炎、弧菌性下痢。 混饮，每1L水，禽500mg（效价），连用35天。蛋鸡产蛋期禁用，休药期鸡1d;猪200500mg（治疗弧菌性痢疾）,泰乐菌素（tylosin）,【注意】 1、遇Fe、Cu、Al和Se等形成络合物而减效。 2、细菌对其他大环内酯类耐药后，对本品常不敏感（交叉耐药），即对红霉素治疗无效的鸡慢呼，应用本品效果亦差。 3、不能与聚醚类抗生素合用，否则导致后者的毒性增加。 4、产蛋母鸡和泌乳奶牛禁用，马属动物注射本品易致死，禁用。 5、休药期：牛注射2d 产奶牛禁用 猪14d 酒石酸饮水给药在鸡1d 产蛋期禁用；磷酸饮水 鸡5d,替米考星（Tilmicosin）,是泰乐菌素的一种水解产物半合成的畜禽专用抗生素，80年代由美国Elanco动物保健品公司创制，已批准用于牛、奶牛、山羊、绵羊、猪、鸡等动物感染性疾病，特别是畜禽呼吸道疾病。药用其盐酸盐。,替米考星（Tilmicosin）,【药动学】 1）内服和皮下注射吸收快，但不完全，奶牛及奶山羊皮下注射的生物利用度分别为22和8.9%。 2）表观分布容积大，肺组织中的药物浓度高（肺泡巨噬细胞对替米考星有很强的积聚能力）。 3）组织穿透力强，能迅速而较完全从血液进入乳房，乳中药物浓度高，维持时间长，乳中半衰期长达1 2d，乳/血的Cmax比值为30：1 10：1。,替米考星（Tilmicosin）,【药理作用】 具有广谱作用，抗菌作用与泰乐菌素相似，主要抗G+菌，对部分G-菌和支原体也有效，其对APP、巴氏杆菌及畜禽支原体活性比泰乐菌素强。 【应用】 主要用于家畜肺炎（由APP、巴氏、支原体等感染引起）、禽支原体病、泌乳动物乳腺炎。,替米考星（Tilmicosin）,【注意】 1）与肾上腺素联用可促进猪死亡 2）本品禁止静注，牛一次静注5mg/kg可致死，对猪、灵长类和马也易致死。 3）肌内注射与皮下注射均可出现局部反应（如水肿等），亦不能与眼接触，皮下注射部位应选在牛肩后肋骨上的区域内。 4）本品毒作用靶器官是心脏，可引起负性心力作用，表现为可引起心动过速和收缩力减弱。 5）本品注射用药慎用于除牛以外的动物，牛皮下注射每个注射点不超过15ml。 6）休药期 牛皮下28d 猪内服14d 产奶期奶牛 肉牛犊牛禁用,吉他霉素（Kitasamycin）,又名北里霉素、柱晶红霉素。 【作用与应用】 与红霉素相似，对大多数G+菌的抗菌作用较红霉素略差，对支原体作用接近泰乐菌素，对部分G-菌、立克次氏体、螺旋体等亦有效。对耐药金葡菌作用优于红、氯和四有效。 主用于G+菌（包括耐药金葡菌）感染、支原体、猪弧菌性痢疾等，此外用作猪、鸡饲料添加剂，促进生长和提高饲料转化。 本品与红霉素交叉耐药，对长期应用红霉素的鸡场宜少用。 产蛋期禁用，肉鸡休药期7d，猪7d。,螺旋霉素（Spiramycin）,主用于防治葡萄球菌、支原体感染，效力较红霉素差且与红、泰乐间有部分交叉耐药性。欧盟从2000年开始禁止本品做足生长剂。,阿齐霉素（Azithromycin）,又名阿奇红霉素 是近年来发展的大环内酯类第二代半合成衍生物。其在红霉素内酯环中加入了一个甲基化的N原子，具有口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高（约为同期血药浓度的10 100倍）及t1/2长（人68h）等优点，每日可仅给药1次，对G-菌具有更高的抗菌活性，对肺炎支原体的作用则为大环内酯类中最强者，且具有较明显的PAE。 对弓形体（Toxplasma）也有良好的杀灭作用。 用于敏感菌所致呼吸道、皮肤和软组织感染。,乙酰螺旋霉素,抗菌谱和抗菌活性与红霉素相似，临床主要用于防治G+菌所致的呼吸道和软组织感染，亦可用于军团菌病、弓形体病的治疗。,麦迪霉素与麦白霉素,它们的抗菌谱与红霉素相仿，但抗菌作用略差，主要作为红霉素的替代品，用于敏感菌引起的呼吸道、皮肤和软组织、胆道等部位的感染。米欧卡霉素为二乙酰麦迪霉素，口服吸收好，血药浓度高，作用时间长，味不苦，适于儿童应用。,罗红霉素,罗红霉素对G+和厌氧菌的作用与红霉素相近，对肺炎支原体、衣原体有较强的作用，临床适用于上、下呼吸道感染及皮肤软组织感染治疗，也可用作非淋球菌性尿道炎的治疗。,克拉霉素,克拉霉素对G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用是大环内酯类中最强者，对沙眼衣原体、肺炎支原体和流感杆菌、厌氧菌的作用亦强于红霉素。主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染及皮肤软组织感染的治疗。,第二代大环内酯类 特点,1 对胃酸稳定，生物利用度高血药浓度高，半衰期延长； 2 抗菌活性增强； 3 有良好的抗生素后效应和免疫调节功能； 4 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染； 5 不良反应较少,（五）林可胺类,林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性较低，故临床常用。,林可霉素（Lincomycin）,又名洁霉素，常用其盐酸盐。 【药动学】 内服吸收不完全，肌注吸收良好，0.52h可达血药峰浓度。广泛分布于 各种体液和组织中，包括骨骼肌，药物能透过胎盘，肝、肾中药物浓度 最高，有也能分布于乳汁中，其浓度与血浆浓度相等或偏高，但脑脊液 即使在炎症时也达不到有效浓度。内服给药50的林可霉素在肝脏中代 谢，代谢物仍活性。原药及代谢物经胆汁、尿及乳汁排出，在粪中可继 续排出数日，以致敏感微生物受到抑制。 【药理作用】 抗菌谱比红霉素略窄，其最大特点是对厌氧菌有良好的抗菌活性，如消 化链球菌、破伤风梭菌、产气荚膜芽胞杆菌以及大多数放线菌均对本类 抗生素敏感。对G+菌如葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌等有较强作 用，对支原体亦有作用，对G-菌、病毒和真菌无效。,林可霉素（Lincomycin）,其与红霉素和氯霉素作用机理相同（作用于细菌核糖体50s亚基），但后二者对核糖体的亲和力大于前者，所以此类药物不宜与红霉素或氯霉素合用，以免出现拮抗作用。 细菌对林可与克林霉素有完全的交叉耐药性，与红霉素部分交叉耐药。 【应用】 用于敏感的G+菌以及猪、鸡支原体病，其与大观霉素合用，对鸡支原体病或大肠杆菌的疗效超过单一药物。,林可霉素（Lincomycin）,【相互作用】 1）与庆大霉素等联合对葡萄球菌、链球菌等G+菌呈协同作用。 2）林可霉素与氯霉素或红霉素合用有拮抗作用。 3）休药期 猪肌注2d 内服5d 鸡0d，泌乳期奶牛、产蛋期鸡禁用，兔对本品敏感,克林霉素（clindymycin）,又名氯林可霉素，氯洁霉素。其盐酸盐供内服用，磷酸酯盐供注射用。 抗菌谱同林可相似，1）但抗菌活性比林可霉素强4 8倍；2）内服吸收明显优于林可；3）进食对吸收影响不大（林可吸收迅速，吸收量可降低）。应用同林可。,思考题,1、 如何从青霉素的抗菌作用机制理解青霉素的三个作用特点？ 2、 细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制？ 3、 如何防治青霉素的过敏性休克？ 4、 与天然青霉素比较，半合成青霉素有那些优、缺点？ 5、 叙述各代头孢菌素类发展的基本规律,