吴军-第二单元：GMP与设施设计

15/9/21 1 第二单元：GMP与设施设计 2 符合性 有效性 品 督管理理念的 15/9/21 2 !“#管理的实质 减少因过程损失造成的污染； 优化资源配置降低产品实现的成本； 提高生产效率 持续改进减少过程控制的费用 !“#产品技术管理体系 产品工艺 设备清洁$ 环境控制 质量标准$ 质量检测 厂房设施 公用工程 工艺设备 内部$ 供应链 生产计划$ 与控制 %&$ 资源 人员$ 教育 质量$ 保证 持续$ 改进 管理 职责 培训管理 资格 管理 改进 输入 客户投诉 质量信息 年度回顾 CAPA 管理评审 物料 与产品控制 QA体系 运行 变更控制 偏差处理 文件 系统 组织 方针 组织 架构 预防维护 校验管理 设备验证 设备操作 与清洁 供应商 管理 设施运行 与监控 设施设计 与验证 入库接收 与放行 仓储 管理 工艺转移 工艺规程 生产过程控制 批生产记录 工艺验证 设备清洗规程 设备清洁验证 环境表面消毒 环境监测 人员更衣与卫生 行为 质量标准与方法建立 实验室控制 检验人员 取样管理 检验规程与操作 检测结果控制 批量与 批号管理 批生产 与批记录管理 15/9/21 3 5 设 施 、 设 备 资 源 工 作 流 程 、 管 理 机 制 现 场 控 制 人 员 管 理 实施中 证据 程序、记录、 台帐、日志 变更控制 偏差处理 实施前期 依据 分析与评价 （技术法规、风险） 验证 管理策略 实施后期 评价 回顾（产品、系统） CAPA 管理评审 GMP 控制手段 GMP 实施流程 GMP法规符合性 污染、交差污染、混淆与人为差错 GMP 实施目的 GMP修订的指导思想 在98版的基础上进行完善与提升； 结合目前制药工业发展的技术水平； 突出制药生产过程的关键要素和环节； 纠正药品生产质量管理的形式化的理解。 “ 一软一硬”原则： 硬件要求：原则（软） 软件要求：具体（硬） 6 15/9/21 4 目前中国制药生产质量管理工作遇到的问题？ ! 厂房设计缺乏系统考虑 ! 建筑没有系统的分区与 使用； ! 建筑物内物流搬运缺乏 系统考虑； ! 库房与生产区域分离设 置； ! 库房公用系统分散设 置； ! 生产区辅助区域的设置 缺乏与工艺生产的配套； ! 单一生产线布置成为目 前工厂设计的主流与趋 势。 ! ! 厂房、设施不能有效维护 ! 建筑物的损坏、破裂、脱 落不能及时修复。 设备不按规定清洁、保养， 损坏不进行维修。 ! 设备锈腐、防温层脱落不 进行处理，管道、阀门泄 露不及时修复。 ! 高效过滤器、回风口损坏、 堵塞不及时更换。 7 15/9/21 5 问题的根源 短视、功利性思维站主流，缺乏系统、战略性的硬件建 设策略 制药工程设计缺乏制药工艺、建筑、公用工程与生产运 行的集成能力 工艺设备设备缺乏对药品生产工艺要求的理解 工艺设备、公用系统验证手段匮乏 9 什么是设施？ 来源于拉丁语“facilis”，其意是“容易”。 设施是运作（作业）能力的物理表达。 指所占用的土地、各种建筑物、各种生产和辅 助设备、各类公用设施等。 15/9/21 6 第一节 原则 厂区选址 厂区环境 厂房设施维护 厂房设施的环境控制 厂房的防虫、防鼠控制要求 厂房限制限制进入控制 厂房设施竣工图施工资料管理 第二节 生产区! 第三节 仓储区 第四节 质量控制区! 生产设施设备 共用设计原则$ 生产区空间设计 要求$ 洁净生产区%() 设计原则$ 洁净生产区内部 装修要求$ 称量室设计$ 除尘设计$ 厂房照明设计。 仓储区的设计原 则$ 仓储区储存条件$ 包装材料、高活 性物料存放区设 置$ 接收区设计原则$ 隔离区设置措施$ 取样间设计原则$ 质量控制实验 室设置原则$ 实验室设计原 则$ 仪器室设置原 则$ 特殊样品或物 料检测实验室$ 动物房设置$ 第五节 辅助区! 休息室设置 原则$ 更衣室设置 原则$ 维修间设置 原则$ 厂房与设施章节编写的指导原则 原则性规定 产品保护需要 洁净空气屏障 洁净生产操作与洁净 保护 生产操作需要 区域划分 足够空间 平衡生产 批次划分与控制 生产与质量管理需要 生产辅助的支持 与流程控制的联系 有序的物料周转的需要 其它 关键操作工序的要求 人机保护的需求 15/9/21 7 与*+版相比主要的变化 , 增加厂房与设施的总的设计原则 - 最大限度污染、交叉污染、混淆和差错的发生 , 根据不同区域需求规定基本要求 - 生产厂房的共用厂房、设施、设备的评估 - 明确药品与非药用产品的生产厂房共用限制要求 , 关键的洁净设施的设计原则的变化 - 洁净等级的变化，采用“#$!%&标准 - 强调具体的洁净区域温湿度的数值的要求 - 不同洁净等级之间的压差为%()*! - 非无菌药品药品暴露操作区净化级别参照“+”级设置。! - 增加扑尘控制的系统要求。 14 称量操作质量风险分析与控制手段？ 在称量操作有什么风险？ 污染 贮存 暴露操作 交叉污染 房间 容器、器具 人为差错 标示转移 称量 降低风险的手段？ 设施 布局 房间空间大小 HVAC设计 流程管理 物料的领用与方法 物料称量控制 双重复核 独立复核 集中转运 现场控制 物料编码 托板卡 PBR 人员控制 指定人员 15/9/21 8 15 称量操作相关GMP要求 第四章 厂房与设施 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量 室内进行。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、 混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施， 防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 16 称量操作相关GMP要求 第六章 物料与产品 第一百一十五条 应当由指定人员按照操作规程进行配料， 核对物料后，精确称量或计量，并作好标识。 第一百一十六条 配制的每一物料及其重量或体积当应由他 人独立进行复核，并有复核记录。 第一百一十七条 用于同一批药品生产的所有配料应当集中 存放，并作好标识。 15/9/21 9 待称量存放 已称量存放 称量1 称量2 器具存放 15/9/21 10 15/9/21 11 15/9/21 12 总结 突出对产品的保护要求 突出了药品生产工艺实现的需要 突出了生产操作与管理的需要 突出硬件与软件相结合的需要 15/9/21 13 产品质量风险与GMP硬件、软件管理 产品质量 风险 控制对象 硬件控制措施 软件控制措施（示例） 污染 暴露的产品与工 艺表面的保护 洁净室设计（封闭、易清洁与 消毒） HVAC控制（温度、湿度、适 宜的洁净空气水平、压差梯度、 气流组织（无菌工艺保护区） CIP、SIP HVAC系统验证 环境控制与环境监测 清洁程序 清洁验证 人员更衣与卫生操作行为 产品保护手段 交叉污染 暴露的产品与工 艺表面的保护 区域分离、 区域（房间、设备、容器封 闭）、 设备与器具清洗与保存 清洁程序 清洁验证 使用前检查 生产过程控制 生产作业组织（阶段性） 混淆 物料与产品的控 制 生产工艺流向 区域分离 足够空间 质量追溯与标示系统 定置管理、目视管理 生产过程控制 生产计划 差错 物料与产品控制 足够空间 适宜工作环境 质量追溯与标示系统 定置管理、目视管理 生产过程控制 生产计划 正确理解GMP条款要求 法规（结果）原则与技术（方法）原则分离 GMP是法规，不是技术指南、标准 “实施结果”为导向的“举证制” 关注有效性实施，杜绝条条框框式理解 系统化、模块化理解，注重硬件与软 件（程序与技术文件）相结合 证据分析与判断 产品危害与患者利益为评比原则 26 15/9/21 14 正确理解GMP条款要求 用科学、实践与有效的角度理解GMP条款要求 “ 从科学性角度理解 “ 污染、交叉污染、混淆与人为差错的发生的途径去 理解 “ 从危害发生的机理去理解 “ 从药品危害的严重角度去理解 “ 从实践性角度理解 “ 从工艺、设备与实施的控制手段去理解 “ 从技术管理基础管理系统去理解 “ 从现场管理实践方法去理解 “ 从有效性角度理解 “ 满足物料与产品工艺需要理解 “ 满足生产运行与生产工艺需要理解 “ 满足物料搬运、存放的需要理解 “ 满足人员舒适性、方便性的需要理解 2010版GMP厂房与设施热点问题探讨 热点问题1：厂房内的人流、物流分开？（No：40） 热点问题2：厂房应当有适当的照明、温度和通风（No ：42） 热点问题3：生产设施、设备公用评价？（No：46） 热点问题4：高活性化学药品？ 热点问题5：关于非无菌制剂工厂的净化基本设置？ 热点问题6：专用的称量室？ 热点问题7：专门的防止粉尘扩散的措施？ 热点问题8：关于中间控制区域的设置？（No：56） 热点问题9：“有序存放”的目的？ 15/9/21 15 2010版GMP厂房与设施热点问题探讨 热点问题10：包装材料的“安全的安全区域”？ 热点问题11：接收与发运区域保护物料和产品的实现？ 热点问题12：独立的物料取样区？ 第五部分：现有企业设施改造的对策 15/9/21 16 改造的类型 修缮性改造 年久失修 设备老化 日常维护 扩产性改造 设备更换 生产能力增加、生产区域面积扩大 新产品、新工艺设备引入 法规性改造 新的法规要求 新的检查要求 目前GMP的改造现状 过度改造 不管什么情况，推倒重来 只关注HVAC的级别的“D”级的粒子等级、 换气次数的符合 形式改造 生产工艺设备的工艺控制、清洗有效性忠实 不够， 只关心净化级别不关心生产工艺功能满足 消毒方式的滥用，如甲醛、臭氧 15/9/21 17 2010版口服制剂新的要求 区域要求 清洗区的要求 取样间的要求 称量室的要求 净化系统 10Pa压差 暴露生产区域“D”级设置 交叉污染控制 多品种同时生产的交叉污染控制 消毒方式 表面消毒剂的使用 问题1:清洗区的要求 现状： 清洗区域面积不足 清洗手段与装置不足 清洗与存放区域没有分开 清洗后容器、移动设备、部件没有干燥保存的手段 对策： 清洗与存放区域分开 清洗后干燥方式，可以通过硬件或软件方式。 可通过烘箱烘干； 或者使用清洗完毕用洁净压缩空气吹干后，还必须用75酒 精擦拭内外表面一遍； 通过程序规定，在生产使用前清洗，在用75酒精擦拭内外 表面一遍后，投入使用。 15/9/21 18 问题2:取样间的要求 现状： 大量采用取样车方式取样 取样器具与人员无法进行洁净卫生操作实施 取样操作缺乏足够的空间 对策： 产品生产量较大的企业，建立独立的取样室进行物料与内包装材 料区域 产品生产量较小的企业，建立使用洁净生产区域称量室阶段性取 样操作。 问题3:称量室的要求 现状： 区域面积过小， 物料待称存放与已称物料同在一个房间且与称量室没有相连 称量室采用移动或排风罩除尘 对策： 完善称量程序，通过标示与定置管理方法防止混淆与差错发生 定置管理方法 清场方法与检查要求 称量标示与复核要求 称量方法与标示转移要求 拆除排风罩或移动除尘机。 改变称量操作台位置， 如有可能，可增加层流保护装置。 15/9/21 19 问题4:暴露生产区域“D”级设置 现状： 错误理解“D”级设置的概念，如采用D级进行控制、采用无菌 生产的更衣方式等等 相关的国家技术标准错误规定，如不同级别规定不同的换气次数 对策： 对于暴露物料与内包装材料区域的终端过滤器的型号进行复核 对于对产品污染机率高或人员接触较为频繁的操作可采用增设层 流罩的方式进行区域保护 定期进行区域的环境消毒与环境检测 问题5:多品种同时生产的交叉污染控制 现状： 采用大走廊布置方式，走廊成为最多的交叉污染途径 生产现场管理脏、乱与差，缺乏及时清洁生产习惯 生产容器、设备与工具的清洗手段简单，且缺乏有效的验证 对策： 增加暴露生产工序（称量、过筛、造粒）的人员与容器、设备使 用后的控制 封闭与人员控制 及时清理、清洁与保护 缓冲间的设置 阶段性生产方式 必要时定期对生产区域的环境进行残留监测，并定期其交叉污染 风险的危害。 15/9/21 20 忽视技术基础建设，重视文件版本更新； 忽视GMP条款本身的内涵的理解和认识，重视 条款的文字理解； 忽视药品生产系统的完善与提升，重视条款符 合性要求； 忽视GMP实现的最终控制目标，重视条款形式 化的符合。 走的太远，不要忘记要去的地方！ GMP的实施不能： 40 谢谢!