药物化学人卫版 第三章 外周神经系统药物

思考题,1、抗抑郁药分为哪几类？各举一例。 2、合成镇痛药的分类？各举一例。 3、熟悉吗氯贝胺、氟西汀、去甲氟西汀、丙咪嗪、地昔帕明、吗啡、左啡诺、喷他佐辛、哌替啶、美沙酮、左旋多巴的结构与用途 4、掌握吗氯贝胺、盐酸氟西汀、盐酸哌替啶的结构与化学名。,第三章 外周神经系统药物 peripheral nervous system drugs,孙居锋,局部麻醉药,组胺H1受体拮抗剂,肾上腺素受体激动剂,抗胆碱药,拟胆碱药,3,神经系统,中枢神经,外周神经,中枢神经抑制药：镇静催眠药等,中枢兴奋药：咖啡因等,传入神经：局部麻醉药,传出神经：本章主要内容,概 述,4,传出神经系统递质,去甲肾上腺素(NE),乙酰胆碱(ACh),递质(transmitter) 当神经冲动到达神经末梢时，在突触部位从末梢释放出的化学传递物。递质传递神经的冲动和信号，与受体结合产生效应。,5,传出神经,第一节 拟胆碱药 cholinergic drugs,拟胆碱药简介,一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物 按其作用环节和机制的不同，可分为： 胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂,乙酰胆碱的生物合成途径,7,一、胆碱受体激动剂,M受体 位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上存在的胆碱受体，对毒蕈碱(Muscarine)较为敏感。 N受体 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体，对烟碱(Nicotine)比较敏感。 临床使用的是M受体激动剂 胆碱酯类 乙酰胆碱的合成类似物 生物碱类 植物来源的生物碱及合成类似,毒蕈碱 muscarine,烟碱 nicotine,8,胆碱酯类M受体激动剂,9,为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。 ACh为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,乙酰胆碱结构改造,10,选择性作用于M受体，口服有效，且S构型异构体的活性大大高于R构型异构体。 对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。 不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长。 临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。,氯贝胆碱,11,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂,胆碱能神经兴奋时释放进入神经突触间隙的未结合于受体上的游离乙酰胆碱，会被乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)迅速催化水解，终结神经冲动的传递。 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 不与胆碱受体直接相互作用，属于间接拟胆碱药。 在临床上主要用于治疗重症肌无力和青光眼。 新近开发上市的乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物，则主要用于抗老年性痴呆。,13,可逆性AChE抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明,14,溴新斯的明的发现,溴新斯的明结构特点,化学结构由三部分组成 季铵碱阳离子 芳环 氨基甲酸酯 阴离子部分可以是Br-或CH3SO3-,16,溴新斯的明,溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,溴新斯的明,可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床供口服； 甲硫酸新斯的明供注射用； 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。 大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用阿托品对抗。,溴新斯的明合成路线,第二节 抗胆碱药 anticholinergic drugs,20,M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,一、M受体拮抗剂,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 呈现抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。 临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类： 天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,21,颠茄生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,22,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷(莨菪烷) Tropane 有两个手性碳原子 C1和C5，但由于内消旋而无旋光性。 托品(莨菪醇)有3个手性碳原子C1、C3 和C5，由于内消旋也无旋光性。,23,硫酸阿托品 Atropine Sulphate,具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对M1和M2受体缺乏选择性。 解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克。 眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳。 还用于有机磷酸酯类中毒的解救。 毒副作用：中枢兴奋性。,24,阿托品的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化， 故Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍。 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大。 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,25,茄科生物碱类中枢作用,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,氧桥的存在使中枢抑制作用增强，而羟基使分子极性增强，中枢作用减弱。,26,季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小； 外周抗M胆碱作用较强，神经节阻断作用弱。 特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,27,合成M受体拮抗剂,溴丙胺太林,二、N受体拮抗剂,28,传出神经,根据受体亚型分类N1/N2,神经节N1阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。 神经肌肉接头N2阻断剂 与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,29,神经肌肉N2阻断剂,去极化型(depolarizing) 肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。 不可给予抗胆碱酯酶药逆转,30,氯琥珀胆碱,神经肌肉N2阻断剂,非去极化型(nondepolarizing) 肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。 可给予抗胆碱酯酶药逆转,31,非去极化N2受体拮抗剂,四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺酸阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,32,第三节 肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,33,肾上腺素能受体简介,肾上腺素能神经在调节血压，心率，心力，胃肠运动和支气管平滑肌张力等起很重要作用。 肾上腺素能受体：能与去甲肾上腺素或肾上腺素结合的受体的总称。 肾上腺素能效应都以，受体为中介。 受体 1 (1A，1B，1D) 2 ( 2A，2B，2C) 受体 1， 2， 3 肾上腺素受体的所有已知亚型都属于G蛋白偶联受体超家族。,34,35,直接作用药 可直接与肾上腺素受体结合，兴奋受体而产生作用的药物；即肾上腺素受体激动剂。 间接作用药 不与肾上腺素受体结合，但能促进肾上腺素能神经末梢释放递质，增加受体周围去甲肾上腺素浓度而发挥作用。 混合作用药 兼有直接和间接作用的药物。,36,-苯乙胺衍生物,拟肾上腺素药物,代表性拟肾上腺素药物,R1 R2 R3 R4 R5 -OH -OH -OH -H -CH3 肾上腺素 -OH -OH -OH -H -H 去甲肾上腺素 -OH -OH -OH -H -CH(CH3)2 异丙肾上腺素 -OH -OH - H -H -H 多巴胺 -OH -CH2OH -OH -H -C(CH3)3 沙丁胺醇 -H -H -OH -CH3 -CH3 麻黄碱,37,肾上腺素 epinephrine,(R)-42-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚,肾上腺素 epinephrine,分子中存在邻苯二酚结构。遇空气或其他弱氧化剂、日光、热及微量金属离子均能使其氧化生失活。加入抗氧剂如焦亚硫酸钠可防止氧化。储藏时应避光且避免与空气接触。 对受体和受体均具有激动作用 碳上的醇羟基通过形成氢键与受体相互结合，其立体结构对活性有显著影响。 R左旋体构型是S右旋体构型的12倍。,39,肾上腺素的临床应用,肾上腺素易被消化液分解，不宜口服，常成盐酸盐或酒石酸注射使用。 肾上腺素可以兴奋和受体，用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。 制止鼻黏膜和牙龈出血。,40,去甲肾上腺素 Norepinephrine,作用于受体，对受体作用很弱； 强烈的收缩血管作用，临床上用于升高血压，静注治疗各种休克； 兴奋心脏和抑制平滑肌作用较弱。,41,麻黄碱 Ephedrine,从麻黄中分离提取得到； 对受体和受体都有激动作用； 极性降低，亲脂性增加，易透过血脑屏障进入CNS，具有较强的中枢兴奋作用； 口服有效，治疗支气管哮喘、过敏性反应、鼻塞及低血压等。,苯环上无酚羟基，碳上带有一个甲基，空间位阻增大，不易被代谢，稳定性增加，活性低于肾上腺素，但作用时间比肾上腺素大大延长。,42,沙丁胺醇 Salbutamol,43,选择性2受体激动剂,1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇,对心脏1受体激动作用弱。 口服有效，作用时间较长。 临床上用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。,肾上腺素受体激动剂的构效关系,44,作用,1、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒扁豆碱、硫酸阿托品、去甲肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇。 2、为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ 3、简述M受体激动剂的构效关系？ 4、比较茄科生物碱类中枢作用的强弱？ 5、简述肾上腺素受体激动剂的构效关系？ 6、掌握溴新斯的明、肾上腺素的结构与化学名。 7、溴新斯的明的合成。,思考题,第四节 组胺H1受体拮抗剂 Histamine H1-receptor antagonists,46,常见神经递质,组胺简介,组胺是体内重要的神经递质，参与很多复杂的生理过程，通常与肝素蛋白质形成粒状复合物存在于肥大细胞中。 当受到外界刺激时，肥大细胞向细胞间液中释放组胺、肝素、蛋白水解酶、5-HT等。 组胺与相应的受体作用而产生的生理反应引起变态反应或过敏性反应。,48,H1受体存在于支气管、胃肠道平滑肌及其他多种组织。影响肠道、子宫、支气管等平滑肌收缩，毛细管壁舒张，血管壁渗透压增加，产生水肿和痒感。 H2受体存在于胃及十二指肠细胞膜。促使胃酸增加，溃疡形成。 H3受体存在于脑神经细胞及肥大细胞上，作用机制尚未完全确定。,49,组胺受体,抗组胺药可阻断组胺释放，也可阻断组胺与受体结合。 H1受体拮抗剂 用于治疗变态反应性疾病如过敏性哮喘，鼻炎和荨麻疹以及晕动症如晕车、船等。 H2受体拮抗剂 用于胃溃疡的治疗，与质子泵抑制剂一起构成抗消化性溃疡药，在消化系统药物中介绍。,50,组胺受体拮抗剂,经典的H1受体拮抗剂(第一代)：脂溶性很高，通过血脑屏障进入中枢，产生中枢抑制的副作用。 另外对H1受体的针对性不强，出现了抗其他神经递质的副作用。,非镇静的H1受体拮抗剂(第二代)：中枢抑制作用很小或没有。,51,H1受体拮抗剂的分类,经典的H1受体拮抗剂的分类,52,1933年发现，可使肠鼠避免因吸入过量的组胺而引起的支气管痉挛。究其原因是由于对组胺受体具有拮抗作用所致。,乙二胺类H1受体拮抗剂,具有如下基本结构，式中Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基；Ar常为苯基或2-吡啶基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。 抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,53,美吡拉敏 mepyramine,曲吡那敏 tripelennamine,乙二胺类H1受体拮抗剂,氨基醚类H1受体拮抗剂,用Ar(Ar)CHO-代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N-部分就成为氨基醚类。 第一代氨基醚类H1受体拮抗剂有明显的中枢镇静作用和抗胆碱作用，常见嗜睡、头晕、口干等不良反应，但胃肠道反应的发生率较低。部分药物在常用量时就可治疗失眠。 对于两个芳基不同的氨基醚类手性药物，其S构型体的活性通常高于R构型体。,55,苯海拉明 茶苯海明,氯马斯汀 司他斯汀,非镇静性抗组胺药，属于第二代抗组胺药物,56,氨基醚类H1受体拮抗剂,丙胺类H1受体拮抗剂,乙二胺类中的ArCH2(Ar)N-被Ar(Ar)CH-置换，或将氨基醚类中的-O-去掉，就成为丙胺类抗组胺药。 与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,57,氯苯那敏(扑尔敏),抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿。临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤黏膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。,58,三环类H1受体拮抗剂,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类H1受体拮抗剂。 N变成sp2杂化的碳原子，S为生物电子等排体-CH=CH-置换，即成为赛庚啶 将赛庚啶进一步修饰，产生氯雷他定,赛庚啶,59,异丙嗪,美喹他嗪,盐酸赛庚啶,.HCl,三环类非镇静H1受体拮抗剂 哌嗪类非镇静 H1受体拮抗剂 哌啶类非镇静H1受体拮抗剂,非镇静性H1受体拮抗剂,氯雷他定 Loratadine,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。,62,1.三环类非镇静性H1受体拮抗剂,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定(地氯雷他定)，仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。,63,氯雷他定 Loratadine,2.哌嗪类非镇静 H1受体拮抗剂,用Ar(Ar)CHN-代替乙二胺类的ArCH2(Ar)N-，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类抗组胺药。 此类药物除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点，有的有平喘效果；有的具有抗晕动作用；还有的具有钙离子通道阻断作用。,64,西替利嗪 Cetirizine,由于Cetirizine易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。 服药后，Cetirizine很快和很好地被吸收，作用时间长。绝大部分未起变化而经肾消除。未见心脏毒副作用。,65,哌嗪类 非镇静H1受体拮抗剂,美克洛嗪 桂利嗪 氟桂利嗪,66,3.哌啶类非镇静H1受体拮抗剂,限制药物进入中枢和提高药物对H1受体的选择性，是设计和寻找新型抗组胺药的指导思想。 前述的氯马斯汀(氨基醚类)、阿伐斯汀 (丙胺类) 、氯雷他定 (三环类)和西替利嗪(哌嗪类)都属于非镇静性H1受体拮抗剂。 阿伐斯汀和西替利嗪就是通过引入亲水性基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。 氯马斯汀和氯雷他定则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。 其他的非镇静性抗组胺药大多属于哌啶类选择性外周H1受体拮抗剂。,67,咪唑斯汀,不具中枢镇静作用，优于其他第二代H1受体拮抗剂 具有双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其他炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经P450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,68,组胺H1受体拮抗剂的结构特点,69,第五节 局部麻醉药 Local Anesthetics,70,全身麻醉药和局部麻醉药,麻醉药分为全身麻醉药和局部麻醉药。 全身麻醉药作用于中枢神经系统，包括吸入性麻醉药和静脉注射麻醉药，使其受到可逆性抑制，从而使意识、感觉特别是痛觉消失和骨骼肌松弛。 局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，可逆性地阻断感觉神经冲动的传导，在意识清醒的条件下引起局部组织暂时痛觉消失，以便顺利地进行外科手术。,71,局部麻醉药,以普鲁卡因为代表的苯甲酸酯类和以利多卡因为代表的酰胺类为主。 还包括氨基醚类、氨基酮类、氨基甲酸酯类、脒类等多种结构类型。 局麻药发展提供了从天然活性产物入手进行药物化学研究的经典例证。,72,自古以来，秘鲁人通过咀嚼古柯树叶(圣草)来缓解疲劳和止痛。 1860年从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为可卡因(Cocaine)。 随后可卡因被作为添加剂在多种酒和饮料(Coca-Cola)中使用。 1884年作为局麻药应用。 可卡因有兴奋中枢的副作用，易成瘾，已成为国际上主要的毒品之一。,73,从古柯叶到可卡因,可卡因水解得到爱康宁、甲醇和苯甲酸，三者均不具备局部麻醉作用。 去掉N上甲基仍然具有局部麻醉作用。,74,1. 可卡因的水解,2. 爱康宁成酯,爱康宁与其它羧酸成酯，得到的化合物局部麻醉作用降低或消失。 说明苯甲酸酯在局部麻醉作用中占有重要地位。,3. 爱康宁的结构简化,去掉甲氧羰基得到托哌可卡因，仍具有活性,将爱康宁的四氢吡咯环打开,保留苯甲酸酯结构的-优卡因和-优卡因均具有活性。,说明甲氧羰基、莨菪烷双环结构并不是必需的,从此人们认识到：可卡因中的苯甲酸酯是保持活性最重要的基团。 从此开展对苯甲酸酯的研究。 1890年证实苯佐卡因具有局部麻醉作用。 合成中间体硝基卡因无活性，显示苯环上吸电子基降低活性。,4. 从苯甲酸酯到苯佐卡因,继续探索发现氨基羟基苯甲酸酯具有较强的局部麻醉作用。 发现奥索卡因，但其溶解度小，不能注射使用，制成盐酸盐又酸性太强，也不能应用。 最终结合可卡因的醇胺结构，于1904年发现普鲁卡因。,5. 从苯佐卡因到普鲁卡因,苯甲酸酯类,临床广泛应用，具有良好的局部麻醉作用，毒性低，无成瘾性；用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻等。 易水解，作用时间较短。且水解产物对氨基苯甲酸可引起过敏反应。,79,普鲁卡因,苯环上以其他基团取代，因空间位阻和电性效应使酯基水解减慢，作用增强，如氯普鲁卡因。,氨基以烷氨基取代，局麻作用和毒性均增加，如丁卡因。,侧链碳链改变，使麻醉作用时间延长，稳定性增加。,以NH代替O得到普鲁卡因胺，几乎无局麻作用；以S代替酯键中的O，则脂溶性增大，显效快，如硫卡因。,80,普鲁卡因的结构优化,研究芦竹碱时，合成了异构体异芦竹碱，发现其可使舌头产生麻痹感。 进一步发现开环前体也有局麻作用，合成57个类似物。 最终于1943年发现利多卡因。,酰胺类,81,酰胺键代替酯键，并且胺基和羰基位置互换，构成了酰胺类局部麻醉药的基本结构。 利多卡因比普鲁卡因强29倍，维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早搏。,酰胺类,82,酰胺键比酯键稳定；且酰胺键两个邻位上均有甲基取代，有空间位阻，从而不易水解，体内酶解的速度比较慢，因此比普鲁卡因作用强、维持时间长且毒性大。,利多卡因,83,达克罗宁，刺激性较大，仅作表面麻醉药。,以电子等排体CH2代替O，得到氨基酮类。,氨基酮类,84,局部麻醉药的构效关系,亲脂性部分 可为芳烃、芳杂环，以苯环作用较强。 苯环上邻对位给电子取代基如氨基、烷氧基有利于增加活性；而吸电基会使活性下降。,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,85,中间部分-决定药物稳定性 作用时间：-CH2CO-CONH-COS-COO- 作用强度： -COS-COO- -CH2CO- -CONH- 通常以n = 2-3碳原子为最好 在苯环和羰基之间插入-CH2-，-O-，破坏了共轭体系，活性下降；插入-CH=CH-，则保持活性。,86,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,亲水性部分 可为仲胺和叔胺，或脂环胺如吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。 不可以是伯胺，不稳定而且毒性大。,87,亲脂性部分,中间部分,亲水部分,1、熟悉下列药物的结构和用途：氯贝胆碱、毒扁豆碱、溴新斯的明、硫酸阿托品、肾上腺素、去甲肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、美吡拉敏、苯海拉明、氯苯那敏、氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀、普鲁卡因、利多卡因。 2、M受体拮抗剂的定义？ 3、非镇静H1受体拮抗剂分为哪几类？各举一例。 4、为什么利多卡因比普鲁卡因作用强、维持时间长且毒性大？ 5、为什么乙酰胆碱不能直接作为药用？ 6、经典H1受体拮抗剂分为哪几类？各举一例,思考题,根据药物名称画出结构并写出用途（掌握） 乙酰胆碱、氯贝胆碱、肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、麻黄碱、沙丁胺醇、普鲁卡因、利多卡因 根据结构写出药物名称和用途（熟悉） 溴新斯的明、阿托品、氯苯那敏、可卡因、氯普鲁卡因、丁卡因 完成反应式 溴新斯的明、普鲁卡因、利多卡因 构效关系 胆碱酯类M受体激动剂、苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂、局麻药,第三章需掌握和熟悉的药物一览,乙酰胆碱是一种内源性的M受体和N受体激动剂，但并没有作为药物使用。请画出乙酰胆碱的结构(3分)并分析原因(6分)；若需改善上述缺陷并增强对M受体的选择性，请给出结构修饰的建议(8分)并设计一种新的药物(3分) 。 请画出普鲁卡因和利多卡因的结构(6分)并说明临床用途(2分)；比较两者作用时间的长短(2分)并从结构入手分析原因(10分)。,