抗菌药物应用新观念及新进展

抗菌药物应用新观念及新进展,宣城地区医院医务科 严峰,目前感染性疾病仍是临床最常见的疾病之一。它严重威胁着人类的健康和生命,感染领域过去几十年中问题和教训,一方面对耐药菌流行出现惊人的增加 美国，院内感染2百万/年，其中耐药50-60% ICU病人中30%发生院内感染 另一方面，不适当的抗菌药物治疗的普遍存在，结果是临床治疗失败增加,抗菌药物的作用机制,干扰细菌胞壁的合成，使细菌不能生长，繁殖 损伤细菌的细胞膜，破坏其屏障作用 影响细胞的蛋白质合成， 使细菌丧失生长繁殖的 物质基础 影响核酸的代谢，阻碍 遗传信息的复制,世界卫生组织的专家 菲利浦杰科斯先生,Jenkins 先生：抗菌药物的耐药性问题被世界卫生组织认为是21世纪最大的健康问题之一。在未来十年中，人类都不太可能再会研制出新的抗菌药物。所以，我们不能再像以前那样，当一种抗菌药物没有效果时，就去依赖另一种新的抗菌药物，我们只能依靠现有的抗菌药物，并尽量谨慎地使用它们，延长它们的有效寿命，用来治疗疾病。 抗生素滥用可能导致抗生素无效，全人类将共同面临这一严重的后果。那么抗生素在中国使用的情况怎么样呢？,国内外抗菌药物使用现状,WHO推荐：抗菌药物使用率为30 美英等发达国家医院：使用率2225 卫生部要求抗菌药物使用率在50以内 近五年我国医院中抗菌药物使用率均保持在6782之间，抗菌药物的费用占全部药费的40左右 在使用抗菌药物人群中，1/3以上根本不需要使用，约50以上并未起到作用,我国抗生素使用现状,医生处方中抗生素所占比例： 城区感冒患者占70% 农村感冒患者占85-92% 抗生素抑菌与杀菌联合使用 城区感冒患者使用2种抗生素占51% 联合使用中不正确占22% 农村感冒患者使用 2种抗生素占42% 联合使用中不正确的占72-84%,抗菌药物使用中的误区,误区1：抗生素=消炎药（细菌/病毒/无菌性炎症） 误区2：抗生素可预防感染 误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素 误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好 误区5：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染,抗菌药物使用中的误区,误区6：感冒就用抗菌药物 误区7：发烧就用抗菌药物 误区8：频繁更换抗菌药物（使用时间不当）,抗菌药物不合理使用细菌耐药性,数据表明： 上世纪五六十年代青霉素一次剂量是2万4万单位，现在需用几十万、几百万单位 葡萄球菌、肠道革兰氏阳性杆菌、结核杆菌、痢疾杆菌之所以长久地肆虐人类，就是耐药性不断增强的结果 环丙沙星20年前开始在临床上应用，当时副作用小、疗效好，现在几乎对60以上的病人失去作用,滥用抗菌药物表现种种：资料,西方发达国家医院抗菌药物的使用率为30%，美国是20%、英国是22%，我国规定为50以下。但是：我国调查资料显示，近五年抗菌药物使用率为67%-82%。,滥用抗菌药物表现种种：资料,WHO的统计结果表明，中国有二分之一的儿童一旦出现咳嗽、流鼻涕的症状，就使用抗生素进行治疗。就整个国家来说，有50%的人生病时使用抗生素。,滥用抗菌药物表现种种：资料,国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗生素滥用,抗菌药物滥用的最主要领域,内科抗菌药物使用 无指征预防使用：病毒性感染，无细菌感染征象的预防用药，化、放疗病人的常规预防，免疫功能受损患者的常规预防 超广谱抗菌药物及不合理联合用药 外科抗菌药物使用（未执行围术期用药） 手术前常规预防用药 手术后使用率几达100%，且长期预防用药为主 围术期使用广谱抗菌药物,滥用抗菌药物后果：,上海统计医院院内感染中,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）的发生率,70年代为5%,80年代为24%, 90年代为60%。 在MRSA中： 90100的对青霉素耐药 对氨基苷类和喹诺酮类耐药达到90以上 对四环素耐药率达90100%； 对氯霉素耐药率达5080%； 对头孢噻吩耐药率为2444%。 医院感染的问题越趋严重，而更严重的是医院感染造成的严重后果。,细菌耐药的现状,40年代 纯化获得青霉素,60年代研制成 第一代头孢菌素,-内酰胺类抗生素 广泛应用于临床,60年代分离出 第一例-内酰胺酶,发现越来越多的针对 各种抗生素的耐药菌,对抗耐药的新药 不断研制开发,细菌优胜劣汰，耐药菌队伍不断壮大,几十年来抗生素的 进一步开发,一、重视和加强多重耐药菌的医院感染管理 二、建立和完善对多重耐药菌的监测 三、预防和控制多重耐药菌的传播 （一）加强医务人员的手卫生。 （二）严格实施隔离措施。 （三）切实遵守无菌技术操作规程。 （四）加强医院环境卫生管理。 四、加强抗菌药物的合理应用 五、加强对医务人员的教育和培训 六、加强对医疗机构的监管,超级细菌来袭,2010年8月11日，英国卡迪夫大学医学院蒂莫西沃什发表的一篇关于“NDM-1”的研究报告见诸英国权威医学期刊柳叶刀传染病后，犹如一颗重磅炸弹，打破了医学界多日以来的平静。它也成为继SARS、甲流之后，全球媒体关注的又一起公共卫生事件。,超级细菌（NDM-1）的前世今生,NDM-1超级病菌其实是一种新的“耐药基因”，应其强大的耐药性，为世人所恐慌。目前，替加环素、黏菌素和万古霉素这三种抗生素仍对NDM-1有效。 中广网北京2010年9月8日消息 据中国之声新闻晚高峰报道，日本帝京大学医院公布了新的统计结果，感染者从最初的46人增至53人，其中4人已经死亡。院方承认“死亡可能系感染细菌所致”。,NDM-1超级病菌-确认人群,“超级病菌”是指含有NDM-1酶的细菌。这种NDM-1酶最初是在2009年被英国卡迪夫大学的蒂莫西沃尔什确认。他在一名瑞典病人身上的大肠杆菌和肺炎杆菌中找到了NDM-1。而这名患者曾经在印度住院治疗。目前，南亚和英国已经出现数起感染病例。研究人员正在确定这些患者感染的NDM-1病菌的普遍性。 在对疑似患者进行检查以后，研究人员在印度钦奈市确认了44名患者，在印度哈里亚纳邦确认了26名患者。与此同时，研究人员还在孟加拉国、巴基斯坦和英国发现这种超级病菌的踪迹。其中，英国患者人数达到37人。部分英国患者最近曾经前往印度或者巴基斯坦接受整形手术。,NDM-1超级病菌-抗药性,研究人员称，这种超级病菌跨越不同的细菌种类，除了替加环素和黏菌素以外，这种病菌对其它抗生素都具有抗药性。NDM-1病菌甚至对碳青霉烯类抗生素也具有耐药性，碳青霉烯类抗生素通常被认为是紧急治疗抗药性病症的最后方法。 其抗药性来源于这类细菌内部存在的一种酶，叫做“新德里金属内酰胺酶”，或者简称为NDM-1酶。可使含有-内酰胺环结构的抗生素失效，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等其他非典型-内酰胺类抗生素。这些抗生素是人类对抗致病细菌最常用的广谱抗生素，一旦失效会对人类生命安全造成严重威胁。,NDM-1超级病菌-疫情已向全球蔓延,超级细菌NDM-1有蔓延全球的趋势，美国3个州和加拿大也出现感染个案；医学界表示，细菌正在蔓延，但未知蔓延速度有多快，呼吁各国设立监控系统，检测入院人士，合力追踪病菌蔓延情况，并呼吁民众注意个人卫生，不要滥用抗生素。据2010年9月中旬的报道，美国在境内3个州发现3名感染病例。据悉，这3名患者都曾到过印度，其中2人在当地接受医疗服务，余下1人则本身患病，需依赖导尿管。同时，加拿大也出现2宗感染“超级细菌”的个案，医生采用混合抗生素治疗方法。至2010年9月，英国有超过70人感染这种NDM-1“超级细菌”，印度和巴基斯坦的感染人数则超过170人。,超级细菌出现/MDRO泛滥 我们需要改变什么,接触传播的隔离 手卫生：洗手液、抗菌洗手液、手消毒液 医院环境消毒：手接触的物表 隔离衣、口罩与手套 隔离 多重耐药菌主动筛查与去污染 明智地使用抗菌药物 减少附加损害,超级细菌演变流程,预防感染 Prevent infection 有效地诊断和治疗感染 Diagnose and treat infection effectively 合理应用抗菌药物 Use antimicrobials wisely 阻断传播 Prevent transmission,临床工作者掌握解决方法!,预防细菌耐药的关键策略,抗感染治疗选择是 临床上最困难的用药决策,要不要进行抗感染治疗？（是感染性疾病吗） 用那一类抗感染药物？（是细菌、真菌或其他病原体感染） 用哪一种抗菌药物？（是什么细菌引起的感染） 细菌对所选药物敏感吗？（近期当地耐药性监测结果如何） 用药剂量足够吗？每天一次还是分次给药？（药物PK/PD） 静脉用药还是口服治疗？（药物的生物利用度） 药物能达到感染部位如肺脓肿内部吗？（药物的组织浓度） 药物作用够强大吗？（杀菌或抑菌，要联合用药吗） 病人的身体状况能承受这种药物吗？（肝肾功能等副作用） 没有更便宜但效果仍良好的药物？（药物经济学分析） 用1周就停药感染会复发吗？（用药疗程问题） 会引起二重感染吗？（对正常菌群的影响） 会出现耐药菌吗？（防细菌耐药突变浓度） ,优化抗菌治疗的概念,2005年Owens RC等主编和出版抗生素优化：临床实践的概念和策略，同年4月新英格兰医学杂志发表书评，予以推荐，标志着抗菌药物优化治疗理论和实践的阶段性成果并得到公认。 定义：“达到最佳疗效而选择性耐药压力最小的抗菌药物治疗”,优化抗菌治疗优点,与“合理应用抗菌药物”的比较 不仅疗效好，而且要求能够防止耐药和更好的药物经济学效果。 与“抗菌药物监管”的比较 将控制抗菌药物应用及将药物用得更好统一起来，更全面，更平衡。,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,ADR,PHARMACOKINETICS,抗生素,抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌，药物-人体-致病菌是确定抗菌药物给药方案的三要素，药代动力学(PK)与药效动力学（PD）是决定三要素相互关系的重要依据。 过去对PK与PD多是分割看待，近年来国外关于PK/PD研究工作已得到许多学者的关注，抗菌药物PKPD理论成为临床优化给药方案的重要依据。,优化抗菌治疗策略,抗生素控制（监管）两大环节,限制不合理用药 优化抗生素治疗,优化抗生素治疗策略目标,提高疗效 减少和预防耐药 节药医疗费,已经提出或正在推广的策略,Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略） 抗生素干预策略（循环或轮换用药） 转换治疗策略： 同类药物降级治疗策略 不同药物序贯治疗 短程治疗（尚待研究） 减量治疗（尚待研究）,临床用药观念,优化抗菌治疗策略,治疗反应分组 临床有效组：转为口服、出院 缺乏临床反应：需在治疗3d才能判断 临床恶化组：最早可发生在2448h内 处理原则 2组和3组病人需重新评估起初的治疗和进一步完善诊断 原则上72h不更换抗生素，除非有明确的临床恶化证据和细菌学的依据,转换治疗疗效评估,转换治疗,静脉口服 降级治疗血清浓度降低 内酰胺类，如头孢呋辛酯片(空腹 36%，餐后52%) 序贯治疗血清浓度不变 氟喹诺酮类，如左氧氟沙星片 99%、莫西沙星片 91% 优点：节约费用 保证疗效 减少医院感染 早日回归家庭和社会,口服吸收达60%-90%药物,多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨芐、头孢拉定、阿莫西林、甲硝唑、左氧氟沙星、氟康唑,循环治疗,2003年法国报道，Pellegrin大学医院自1996年起7年内在呼吸机相关性肺炎(VAP)治疗中实施循环用药： 早发性VAP(7d)：按阿莫西林克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松、头孢吡罗的顺序每个月轮换； 晚发性VAP(7d)：按头孢吡肟、哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、替卡西林克拉维酸、头孢他啶的顺序每个月轮换； 结果表明VAP发生率从23降至16.3(P=0.002)，晚发性VAP患者G-杆菌对抗生素特别是对哌拉西林/他唑巴坦和头孢吡肟的敏感性改善。,抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）,抗生素替换有助于遏制一定环境内已经存在的G-杆菌的某种严重耐药问题，并可能提高初始经验性治疗的成功率 准确掌握对原来用药的耐药机制是替换取得成功的关键。用于替换的抗生素应不受原耐药机制的影响: 产ESBL菌的流行：酶抑制剂复合物替换第3代头孢菌素 产AmpC酶细菌的流行：第4代头孢菌素替换3代头孢菌素,抗生素替换应注意的问题（多数学者观点）,抗生素替换过程中应尽量避免产生挤压耐药气球的效应即新耐药细菌的出现取代原耐药细菌的消失 理论上，多样化用药可更好地避免致病菌长期面临一种或某几种特定抗生素的耐药选择压力。越来越多的学者倾向于以多样化用药来代替某几种抗生素的循环。 临床工作中如何真正确保用药多样化？,抗菌药物策略性干预,在ICU内有计划的实施可能有助于减少耐药和某些耐药菌的选择与流行，如头孢他啶高度耐药菌株流行时换用头孢吡肟有助于头孢他啶耐药的控制；派拉西林/三唑巴坦尚可减少MRSA和耐万古霉素肠球菌（VRE）的流行。 变循环用药为主动干预，目标更明确（依据药敏结果，针对性替换抗菌药物）,根据耐药率处理(卫生部文件),30%:预警至医院和临床 40%:慎重经验用药 50%:按药敏用药 75%:停用,何时复用按药敏监测结果,抗菌药物干预,已有不少研究证明，干预策略可以降低产ESBLs的肺炎克雷伯菌等肠杆菌科对头孢他啶的耐药率，恢复其敏感性。 由于作为产ESBLs危险因素的头孢菌素的限制使用，减少了多重耐药菌的出现，除头孢他啶外的其他药物如阿米卡星、环丙沙星、也包括哌拉西林/他唑巴坦本身的敏感性亦提高。 部分研究还表明，应用哌拉西林/他唑巴坦干预还伴随有耐万古霉素肠球菌(VRE)和MRSA的分离率降低。,降阶梯策略,2001年在欧洲危重病会议和ICC上“猛击策略” 改为“降阶梯策略” “降阶梯”策略：危重病人的经验性治疗必须覆盖所有可能的病原体，采用抗假单胞菌-内酰胺类联合氨基糖苷类或喹诺酮类，4872h后一旦获得可靠病原学诊断即改为选择性目标治疗，所谓“降阶梯”治疗，它有助于降低重症肺炎的病死率和防止广谱联合治疗，不适当长时间使用导致耐药与其他不良后果。,“降阶梯”的目的,“抗生素降阶梯概念的提出，是为了平衡高危患者初始抗生素充分治疗的需要，以及减少抗生素不恰当使用产生耐药的需要。”,短程治疗,减少抗菌药物暴露时间可以减少耐药率 结核和抗疟短程治疗的成功激发起人们对抗菌治疗短程疗法的探索，目前已在呼吸道感染、泌尿道感染、肠道感染、伤寒、复杂性腹腔感染、心内膜炎和导管相关性血流感染进行了广泛的研究，大多获得正面结果。,大剂量-MPC理论,MPC理论中的几个关键概念 MPC： 指抑制第一步或下一步耐药突变株生长所需的最低抗菌药物浓度，当药物浓度高于MPC时，病原菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能继续繁殖，因此MPC代表一个严格限制耐药突变株选择的抗菌药物浓度阈值。,特殊感染疗程,心内膜炎：4-6周 伤寒：退热后7-10天; 溶血链球菌扁桃体炎：青霉素不少于10天 流脑与嗜血杆菌脑膜炎：1周。B组鏈球菌与G-杆菌脑膜炎：2-3周 肺炎：肺炎链球菌退热后3-5天; G-杆菌、葡球菌：3-4周 军团菌、衣原体、支原体：2-3周,特殊感染疗程,单纯膀胱炎：3-5天 急性肾盂肾炎：2周;反复发作上尿路感染可延长至4一6周 急性前列腺炎：急性10天,慢性感染1-3个月,短程治疗,适用范围： 短程治疗适用于无多耐药危险因素、免疫健全宿主、胞外菌的早期急性感染，宜选用组织穿透力强的杀菌剂，并适当提高剂量。,优化抗菌治疗,优化抗菌治疗较通常所说的合理运用抗菌药物提出了新的更高的要求和目标。 目前提出的优化抗菌治疗的若干策略有的已经成熟和得到公认，如转换治疗和降阶梯治疗，有的尚有争议或者需要更多的研究和实践，但无论如何，它为临床抗感染治疗提供了新思路。,Thank You !,